我々の細胞活動は様々なリン酸化反応によって調節されている。そして、これらのリン酸化反応は、フォスファターゼ（脱リン酸化酵素）によって調節されることで、活性がオーバーヒートするのを抑えている。わかりやすい例が、免疫チェックポイントシグナル PD-1 で、これは SHIP2 と呼ばれるフォスファターゼを介して、T細胞受容体（TcR）下流のシグナルを抑え、T細胞のオーバーヒートを抑える。従って、PD-1 刺激を抗体で抑えると、SHIP2 の作用が抑えられ、T細胞は活性化状態を続けることが出来る。

T細胞は他にも数種類のフォスファターゼを発現しており、PTPN1/2はTcR シグナルやサイトカインシグナルを調節していることが知られている。従って、この阻害剤を開発できれば PD-1 抑制と合わせてもっと強い免疫活性化が可能になると期待されるが、これまで開発された化合物の極性が強く、体内、細胞内への移行が悪く利用できなかった。さらに、フォスファターゼは様々なシグナルに効果があるため、副作用を制御できないという懸念もあり、薬剤開発は進んでいなかった。

今日紹介する Abbie 社とハーバード大学などの研究機関から発表された論文は、PTPN1/2 両方に効果がある化合物を開発し、ガンの免疫治療への効果を示した研究で、１０月４日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity（PTPN2/1 阻害剤 ABBV-CLS-484 は強い抗ガン免疫を活性化する）」だ。

研究ではこれまで PTPN1/2 の活性基と反応することが知られている thiadiazolidinone をスタートとして、蛋白質の構造にはまり込む化合物 A-650 を設計し、そこからさらに修飾を加えて最終的に経口接種可能で、試験管内ではナノモルレベルの阻害活性のある AC484 を開発した。

後はこの分子の効果を試験管内、あるいはモデル動物系で確かめているが、全てがガンを抑える方向に回ったと言えるほど驚くべき結果になっており、すわ夢の抗ガン剤が見つかったのかとすら思える結果だ。

まず、ガン細胞自体のインターフェロン受容体下流に働き、インターフェロン感受性を上げ、細胞の増殖を抑えるだけでなく、キラー細胞に必要なMHCの発現を上昇させる。

次に免疫細胞側では、T細胞のTcRやサイトカインシグナルを活性化させ、キラー活性が上昇するとともに、PD-1 抑制と同じで抗原刺激による細胞の疲弊を抑えることが出来る。さらに、NK細胞のキラー活性も上昇させる。一方抑制性T細胞は活性化しない。

これらの結果をモデルマウスで確かめると、AC484 を経口投与したマウスでは、腫瘍を移植した部位にT細胞、NK細胞の浸潤が高まり、AC484 単独でも PD-1 阻害を超える効果を認めることが出来る。さらに、両方組みあわせると相乗効果が得られる。勿論、ガンワクチンと組みあわせて、その効果を高めることが出来る。

PTNP阻害は細胞全体のシグナルに関わり、結果として代謝の変化も誘導する。その結果、細胞内のエネルギー代謝も高めることで、TCAサイクルからの代謝物によるエピジェネティックなリプログラムが進行し、T細胞の持続的活性開示にも関わる。

さらに驚くのは、ガン周囲の他の細胞にも働いて、周囲の炎症を高めることが出来る。

以上のメカニズムが集まって、AC484 はガン周囲のあらゆる反応をガン抑制に向かわせる夢の薬剤になり得るという結論になる。

現在既に第１相の治験が始まっているようなので、それを待ちたいが、一番懸念されるのはこれほど多様な作用を持つ PTPN1/2 を止めることで、例えばインシュリンシグナル他、様々なチロシンキナーゼシグナルがオーバーヒートしないかだ。PD-1 阻害のように、特異的シグナル阻害でも免疫オーバーヒートが観察されることを考えると、大変な問題が起こる予感もする。

全て杞憂で夢の薬が完成することを願いたい。

私たちの世代は人類の祖先としてジャワ原人、北京原人などを総称して、直立原人として習った覚えがある。しかし、現在ではこれらは全てホモ・エレクトスとしてまとめられている。ホモエレクトスはアフリカで生まれ、２００万年にわたって地球に拡がるが、この進化過程を理解することが、人類発生を理解する最も重要な課題だ。というのも、エレクトスでは犬歯が退化して、かみつく生活から、食べ物を処理する生活へと移行する。これと平行して、石器も進化し、アウストラピテクス遺跡で見られるオルドワン型石器からアシューリアン型と呼ばれる、少し細工が複雑化した石器へと移行する。さらに、男女の体格差も減少することから、メスを巡る争いが減り、オスの体格が一定化したのではと考えられている。

ではエレクトスはどこで発生したのか？アフリカには、エレクトスとアウストラピテクスの中間と言える様々な化石が出土しており、アフリカで生まれたことははっきりしている。今日紹介するローマ大学からの論文は、最も古いエレクトスと思われる下顎骨をエチオピアの２０００ｍに達する高原から発見し、様々な解析からエレクトスと断定した研究で、１０月１２日 Science にオンライン掲載された。タイトルは「Early Homo erectus lived at high altitudes and produced both Oldowan and Acheulean tools（初期のホモエレクトスは高地に住んでオルドワン型とアシューリアン型道具を使っていた）」だ。

この発掘場所の特徴は２００万年前に起こった地磁気の逆転期（オルドバニ・松山境界）に乗っていることで、年代測定が正確に行えることだ。そこから、様々な石器とともに、子供の歯のついた下顎骨が見つかった。これまで最も古いエレクトスの化石は１８０万年前なので、これがエレクトスであれば最も古い化石になる。残念ながらDNAは利用できない年代なので、もっぱら形態の比較になるが、アウストラピテクスやホモ・ハビリスとは異なり、他のエレクトスに近い。

黒曜石を用いた石器も、オルドワン型とともに、エレクトスを代表するアシューリアン型石器が多く出土し、さらにこれらがまとまって存在することから、エレクトス型石器工房があったと考えられる。

以上が結果で、今回発掘された遺跡は、骨の解析から初期エレクトスの遺跡と考えられ、単純なオルドワン型からアシューリアン型への移行を目の当たりにすることが出来る遺跡であることがわかる。

そして最も古いエレクトスの遺跡が、２０００ｍの高さで見つかったことで、エレクトスの先祖が高地というより厳しい環境に適応する過程で、我々にも見られる人類の基本能力を獲得したことが推察できる。エチオピアは今後の発掘が楽しみな地域になった。

トランスフォーマーなどの大規模言語モデル（LLM）を利用した新しい情報処理モデル形成については、おそらく医学領域が最もアクティブではないだろうか。その意味で、面白いと思ったモデルは今後も紹介していきたい。

今日最初のモデルは１０月１０日 米国アカデミー紀要 にオンライン掲載されたニューヨーク大学からの論文は、統合失調症の言語テストを自然言語モデルを用いて解析する研究で、タイトルは「Trajectories through semantic spaces in schizophrenia and the relationship to ripple bursts（統合失調症での意味空間の軌跡とリップルバーストとの相関）」だ。

この研究では統合失調症患者さんに、例えば「動物の名前を思いつく限り挙げて」と質問したときにリストされてくる動物の名前を、既に事前学習により単語がコンテキストに従ってエンベッディングされている自然言語モデル（トランスフォーマー以前に開発されたモデル）、すなわち単語の意味空間を用いて分析し、挙げられた単語の意味空間内での軌跡を、正常の人の軌跡と比較している。おそらく同じことは小さなコンピュータでも使うことが出来る GPT-1 や GPT-2 でも可能だと思う。要するに、発せられた言葉の意味空間上での位置さえベクトルとして数値化できればいい。

よほどおかしな動物の名前が出てこない限り、見ただけでは差を見つけることは困難だが、自然言語モデルの意味空間を用いると、小さな差を特定することが出来る。具体的には、正常の人は意味空間の位置が近い動物の名前を挙げてから（例えば哺乳動物）鳥類に移る傾向があるが、統合失調症の患者さんは犬の後、魚に飛んでまたマウスといった具合に軌跡の多様性が大きい。

残念ながら診断的価値があるというわけではないが、この傾向を数値化すると、症状や、統合失調症の人に特徴的に見られる海馬の早い振動の波（リップルバースト）と相関が認められることを示している。従って、言語行動を通して患者さんの頭の中を明らかにするのに役立つ面白い研究だ。

もう一編は、ミュンヘンのヘルムホルツ研究所とドレスデン工科大学からの論文で、直腸ガンに限ってバイオプシー標本をピクセル化して、トランスフォーマーを用いたモデルを開発する研究で、９月１１日号の Cancer Cell に掲載されている。タイトルは「Transformer-based biomarker prediction from colorectal cancer histology: A large-scale multicentric study（トランスフォーマーを基盤にする大腸直腸ガン病理組織のバイオマーカー診断：大規模多施設研究）」だ。

これまで主に「たたみ込みニューラルネット（CNN）」を用いた病理組織の機械学習は進められてきた。この研究では pixel 化したバイオプシー標本をさらに小さな四角いパッチにわけ、それぞれのパッチをトランスフォーマーにインプットして診断のためのモデルを作っている。

まず、大腸ガンの診断という意味で新しいトランスフォーマーを用いたモデルは CNN を用いたモデルを凌駕している。さらに面白いのは、ゲノム不安定性についての診断についても、十分臨床に使えるレベルで可能になっている。さらには、まだ確実性で問題はあるが、ガンのドライバーが BRAF か RAS かについても診断することが出来る。

機械学習は処理過程が全くブラックボックスと言われているが、一旦ベクトルかされた結果は確認することが出来る。そのおかげで、統合失調患者さんの単語の軌跡を追跡できるわけだが、同じように病理組織でも、どのパッチにアテンションが向かっているかを調べて提示することが出来るので、診断理由についても検証することが出来る。

以上、LLMの医学利用はますます賑やかになってきた。このことは、将来医師は何をするのかについて、今真剣に考える時が来たことを意味している。大変だ。

今日紹介するチュービンゲン大学からの論文は、ひょっとしたら全く理解できていないかも知れないと思うほど、難しい論文だ。それでもあえて紹介したいと思ったのは、論文の書き方が凝っているように思えたからだ。論文は１０月６日 Cell にオンライン掲載され、新しい像を既に存在する要素から構成し直す人間の脳過程を調べた研究で、タイトルは「Generative replay underlies compositional inference in the hippocampal-prefrontal circuit（海馬と前頭前皮質回路での構成的組成に関する推論には生成的再生が背景にある）」だ。

私の感じた凝った言葉の選び方から解説しよう。タイトルの generative という言葉は生成AI を彷彿とさせるし、実際 embedding という言葉とセットで使われている。また、サマリーの書き出しは「Human reasoning depends on reusing pieces of information by putting them together in new ways.（人間の推論は情報の一部を新しい方法で集めて新たに使い直すことに依存している）」で、ほとんどの人は気にならないと思うが、reasoning という単語は、カントの pure reason（純粋理性）を思い起こさせ、また以下に解説する実験の内容も、カントの提出した課題に通じるところが多い。要するにカントから大規模言語モデルまで、全て脳の問題として研究しているという著者の意志を感じてしまった。

この論文は責任著者が筆頭著者の Schwartenbeck さんだが、気になってラストオーサー Behrens さんの論文もいくつか読んでみたが、同じような手法で同じような課題を扱ってはいるが、この論文のような凝った単語の選び方は全く見られないので、Schwartenbeck さん自身の書き様だろう。結局私の深読みかも知れないが、人間の脳研究がカントから ChatGPT までつながっていることをはっきり認識して研究しているように思えた。

話が長くなったが、研究では画面に示された新しい複雑な構築を、イメージの中で要素となるレゴブロックを組み合わせて再構成する課題、すなわちシルエットとして提示される形を、頭の中で要素ブロックを組みあわせて分析している間に我々の脳の中で起こっている過程を調べている。

まず要素ブロックや、それを組みあわせた様々な形を見たときに起こる脳の興奮を fMRI で調べ、ブロック自体の視覚刺激とは別に、要素の数や、複雑性などを判断する reasoning のプランに関わる脳領域を特定している。すなわち経験を処理するための抽象的枠組みが脳に存在することを確認している。

次にブロック数を減らした単純な課題を行っている過程を、時間解像度の高い脳磁図計を使って調べている。この結果、３種類のブロックの組みあわせ程度のシルエットであれば、それぞれの要素ブロックとシルエットの形や大きさの比較が頭の中で１秒足らずの間に進むことを確認する。

その上で、それぞれの要素ブロックの視覚に対応する脳の表象領域の興奮を指標に、ブロックの組み合わせを考える時に頭の中で起こっているとき、それぞれの要素ブロックが同頭の中に浮かぶかを再現し、土台ブロックの上に、様々なブロックを組みあわせる試行を順番に繰り返し、正しい答えに到達していることを明らかにしている。

結論としては、新しい経験は、視覚経験（要素ブロック）を、空間、複雑性などの reasoning にもとづいて構想し直し、一般化しているという結論になる。

最後にこの結論をもう少しカント的に直して終わる。カントは経験を処理する枠組みとして量、質、関係、特性の４つのカテゴリーを示しているが、この研究はまさにこの経験を処理する枠組としてのカテゴリーが脳のサーキットとして存在し、従来の経験をこの回路上で再生しながら新しい知識へと変えていくという結論になる。著者はこの脳過程が生成AI とつながっていることまで、用いる単語に慎重に選ぶことで示しているのに感心した。今後が楽しみな研究者に思える。

遺伝子改変して拒絶反応を抑えたブタ心臓が初めて人に移植されたのはちょうど１年ほど前だが、結果は拒絶反応を抑えることがまだ完全には出来ていないことを示している。すなわち、ブタと人間とはあまりに違いが大きく、全ての違いを無くすことの難しさを物語っている。

今日紹介するハーバード大学からの論文は、CRISPR による遺伝子編集を用いて、人の臓器にサイズが近いユカタンブタ遺伝子を操作して、カニクイザルに移植後２年機能する腎臓を作成するのに成功した研究で、１０月１２日号 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation（異種移植のためにヒト化したブタドナーのデザインと検証）」だ。

まず、臓器のサイズが人間に近いユカタンブタを選び、これを遺伝子編集や遺伝子導入を合わせて徹底的に改変して拒絶を抑えようとしている。既に人間に応用される遺伝子改変ブタが存在するのに、後発でも優れたブタを作ろうとする意志に脱帽だ。おそらくCRISPR技術がこのチャレンジを後押ししたのだろう。とはいえ、ここまで来るのに大変な月日とお金がかかったと思う。おそらく、ブタの生殖サイクルを考えると１０年はかかりそうな、極めて長期的視野の研究だ。

要するに問題になりそうな違いをリストして、徹底的に除いている。まず αGal として知られる糖鎖抗原で、人間やサルとブタとは全く異なるので、この合成系を完全にノックアウトする必要がある。次に、補体系の活性化ルートを抑えるとともに、ヒトの補体制御系の遺伝子導入を行っている。また、ブタ特有のレトロウイルスがゲノムに５９カ所存在しており、それも完全に除去する必要がある。他にも凝固系など考えられる遺伝子改変はなんと６９種類のブタ側遺伝子のノックアウトとともに、７種類のヒト遺伝子を発現したユカタンブタが完成している。

それぞれの改変ごとに様々なテストをした上で、両方の腎臓を除去したサルに、ブタ腎臓移植を行っている。驚くことに、レトロウイルスを除去するかどうかは特に移植成績には影響がない。ただ、ヒトに感染することは問題があるので、レトロウイルスノックアウトは重要だと結論している。

さて結果だが、good news は１年以上腎臓が機能した個体が１５例中５例存在したことで、現在最も長く機能したのは７５８日に達している。Bad news は、ここまでしても最短で６日で拒絶が起こっていることで、７５８日機能した腎臓でも最後は凝固異常と血栓により拒絶している。ただ、長期性着後拒絶されたケースでも、同種移植とは違って、T細胞の浸潤が少ないことから、おそらく抗体を原因とする拒絶や血栓による拒絶と考えられる。

結果は以上で、ここまでしても種間の差を完全に理解し埋めることが出来ていないと言えるが、一方で同種移植とは異なる免疫抑制法を用いることなどで、まだまだ改善できるポイントも明らかになっている。

移植大国の米国ですらここまで努力を重ねているのを見ると、移植後進国であるにもかかわらず我が国で長期的視野の研究が行えていいないことは、患者さんを助ける研究行政という点では反省点が多い。我が国政府は応用研究に傾いていると言われているが、応用研究ですら助成方向が定まっていないのが現状に思える。実用化したとき、我が国に臓器を輸入できる外貨が残っていることを願うだけだ。

老化した細胞を積極的に除去することで新陳代謝を促すことで、組織レベル、あるいは個体レベルで若返ることをゼノリシスと呼んでいる。すなわち、老化細胞を分解させるという意味だ。最初、ゼノリシスの可能性は老化した細胞を自殺遺伝子で除去するという方法を用いて示されたが、その後、非特異的キナーゼ阻害剤ダサニティブに抗酸化剤ケルセチンを用いる方法が開発され、これは臨床的治験が進んでいる。他にも、東大医科研の中西さん達はグルタミナーゼ阻害剤でもゼノリシスが促進できるという可能性を示している。

今日紹介する韓国・建国大学と蔚山科学技術院研究所からの論文は、老化に伴うミトコンドリアを標的にした面白いアイデアの研究で、１０月１１日号の米国化学協会雑誌に掲載された。タイトルは「Supramolecular Senolytics via Intracellular Oligomerization of Peptides in Response to Elevated Reactive Oxygen Species Levels in Aging Cells（老化した細胞の活性酸素によって細胞内でペプチドをオリゴマー化させる超分子的ゼノリシス）」だ。

要するにアイデアが面白い。ミトコンドリアに濃縮されるペプチド (KLAKLAK) を、重合のための活性基Dithiol と老化細胞が高発現するインテグリンに結合する RGDペプチド配列で挟んだペプチド化合物 Mito-K1及びMito−K2 を合成し、これが細胞内に取り込まれ、ミトコンドリアへ移行すると、そこで上昇している活性酸素により重合して、ミトコンドリア膜を損傷し、細胞死を誘導するというアイデアだ。

研究ではこれらの分子が老化細胞に取り込まれると、ミトコンドリア膜上で重合し、ミトコンドリア膜を破壊、細胞死を誘導できることを示している。一方、正常細胞では分解される。実際には、本当に重合しているのか、細胞死の誘導メカニズムは何か、さらには正常細胞への毒性はないのかなど、徹底的に調べている。

その上で、ゼノリシス治療として使えるかについて、眼球内にアドリアマイシンを注入し網膜色素細胞の老化を誘導するモデル系で、Mito-2が老化を防ぎ、さらには視覚機能低下を防げることを示している。また、RNAを誘導する黄斑変性症でも、Mito-K2は老化細胞を除去出来ることを示している。

最後の極めつけは、２４ヶ月齢マウス眼球に Mito-K2 を注射し、自然老化で起こる視力低下を抑えられることを示した実験で、この方法が正常細胞への影響なしにゼノリシスを可能にする新たな方法として期待できることを示した。

実際には、質量分析、生理学、細胞生物学、そして single cell RNA sequencing まであらゆる方法を駆使して行われた膨大なデータで、説得力がある。RGD配列で細胞内に取り込ませる方法があらゆる細胞で利用できるかはわからないが、この部分を変化させれば、ゼノリシスの切り札になるかも知れない。

特定の波長の光を当てて神経が興奮したり、あるいは興奮を抑えたりする方法は光遺伝学と呼ばれ、動物モデルを用いた神経科学を大きく変化させた。これは、光に反応するイオンチャンネルを神経細胞に導入して興奮を調節する方法だが、刺激は光に限らず、チャンネルの開閉を操作できれば、化合物でも、磁場でも刺激を問わない。基本的にはモデル動物を用いた研究だが、それだけでも十分ノーベル賞を授与されることは間違いないと思っている。しかし、原理から考えると、当然人間にも応用されることは間違いない技術だ。

遺伝子導入を領域や細胞特異的に行えば、脳を操作して、不安を抑えたり、あるいは興奮を与えたり、これまで領域非特異的薬剤で対応していた精神疾患治療に大きな変革をもたらす可能性がある。ただ、これが実現するのは病気の神経科学を我々が理解してからのことで、それだけ脳は複雑だ。

代わりにより単純な神経サーキットを標的とした光遺伝学が開発されている。今日紹介するオックスフォード大学からの論文は禁煙を促すために使われるニコチン受容体作動薬バレニクリン刺激により開くクロライドチャンネルを痛みを伝える感覚神経に導入して、痛み刺激による神経興奮を抑えられないかを調べた研究で、１０月４日 Science Translational Medicine に掲載された。タイトルは「A humanized chemogenetic system inhibits murine pain-related behavior and hyperactivity in human sensory neurons（ヒト化した化学反応性システムはマウスの傷み反応を抑え、ヒトの感覚神経の過興奮を抑える）」だ。

クロライドチャンネルを開けることで、細胞内のクロライドが流出することで膜の伝導性が高まる。これにより電圧依存性のチャンネルの閾値が高まって、神経興奮が抑えることが出来る。ただ、脳神経細胞のクロライドの維持量は高くないので、この方法を他の神経に使うと、神経活動全体を抑えてしまうが、クロライドを多く維持している感覚神経に使える可能性は高い。

この研究ではリガンド作動性クロライドチャンネルGlyR をバレニクリン作動性に変化させた遺伝子が試験管内で感覚神経の興奮を抑えることを確認した上で、遺伝子を導入したアデノ随伴ウイルス（AAV）を直接マウスに注射し、その効果を見ている。

臨床的に近い設定としてまず関節炎の痛みを、関節腔に遺伝子を注入して抑えられるか調べている。炎症を誘発して関節痛を発生させたとき、バレニクリンを極めて少量注射するだけで、非ステロイド系抗炎症剤と匹敵する鎮痛作用を示す。

次に脊髄に直接注入して熱に対する反応を見ると、１０ヶ月後も導入した遺伝子は維持され、バレニクリンにより熱反応を抑えることが出来る。同じように、神経損傷後に起こる神経原性の痛みも抑制することが出来ている。

最後に、電圧依存性ナトリウムチャンネルの変異により痛みが持続する患者さんの iPS由来感覚神経細胞を用いて、このような遺伝的痛み感受性も抑えることが出来ることを明らかにしている。

以上が結果で、痛みという局所の神経反応であれば、光遺伝学をヒトに応用することが出来ることが示された。勿論痛みは主観的な要素も強く、本当に痛みが取れたと感じられるのか、またクロライドがいくら多いと言っても、慢性的バレニクリンしようが可能なのか、応用までに乗り越えるハードルがあるが、光遺伝学の人間への応用がいよいよ始まったと感じる。

特異性のないワクチン、すなわち目的の細菌を抗原として使わないで感染を防ぐことは現実に行われている。コロナ感染の時、免疫トレーニングとして知られるようになったBCG接種によるウイルス感染の抑制はその例だ。しかし、コロナを含むウイルス感染となると、当然抗原を含むワクチンの方が有効で、免疫トレーニングを一般的感染予防として用いることは、効果から考えても現実的ではない。

ところが、抵抗力の落ちた患者さんが病院で多剤耐性菌に感染するような場合は、免疫トレーニングも一つのオプションとして実際に治験が行われている。今日紹介する南カリフォルニア大学からの論文は、黄色ブドウ球菌など医療関連感染に対するワクチンが可能であることを示した研究で、１０月４日号の Science Translational Medicine に掲載された。タイトルは「A protein-free vaccine stimulates innate immunity and protects against nosocomial pathogens（蛋白質を含まないワクチンは自然免疫を刺激して病院内感染を防ぐ）」だ。

ワクチンの研究過程で、病原体とは関係ない蛋白質を抗原として加えても感染が防御できた実験結果を検討する中で、蛋白質を含まないワクチンに加えた物質、すなわち水酸化アルミニウム（古くから抗原を沈殿させるのに使われている）、リン脂質、そしてグルカン粒子だけでも免疫トレーニングによる感染防御が可能性はないかと考えた。

そこでこの３種類の物質を単純に混ぜたワクチンを作成しマウスを免疫し、アシネトバクター、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌を感染させると、アシネトバクター感染に対してはほぼ完全な防御、ブドウ球菌や肺炎桿菌については一定の防御効果を認めている。

次に、さらに強い防御可能なワクチンを模索し、グルカン粒子を真菌由来のマンナンに置き換えることで、ブドウ球菌、肺炎桿菌、緑膿菌、さらにはカンジダに対しても用量依存的に予防効果が認められることがわかった。

この効果は獲得免疫系が存在しないRAGノックアウトマウスでも見られることから、自然免疫を介する効果で、さらに投与後すぐに効果が現れることがわかる。

自然免疫に関わるサイトカインのレベルを調べると、IL1β や IL6 のような炎症性サイトカインが低下する一方、炎症を抑える方の IL10 などのサイトカインが上昇することがわかった。そしてこの変化は、ワクチン接種によるクロマチンの変化を基盤として、１月程度持続することを示している。

ヒトについては試験管内でマクロファージを刺激する実験を行って、炎症性サイトカインの分泌が落ちることを示しているが、IL10 の挙動はマウスの結果と完全に一致しないので、試験管内実験では予測できない。需要は高く、また既にBCGの治験も行われている分野なので、治験として進める可能性は十分ある。

ヘモグロビンは言わずと知れた赤血球が酸素を運ぶために必須の分子で、赤血球特異的な分子であることを疑う人はいない。実際、極地に生息するアイスフィッシュでは、低温のため酸素が拡散によって身体中を巡るので、ヘモグロビンや赤血球は消失してしまった。面白いのはアイスフィッシュの中には、筋肉に存在するミオグロビンまで消失した種が存在するが、このことはヘモグロビンもミオグロビンも同じように酸素を保持する目的に存在することを教えてくれる。

このようなヘモグロビンの発現が他の細胞に見られるという報告はいくつかあるが、結局赤血球のコンタミか遺伝子発現調節のいたずらで、機能とは関係ないとされてきた。しかし今日紹介する中国・空軍軍医学校からの論文はヘモグロビンが赤血球と同じように軟骨でも酸素供給のために働いていることを示した研究で、１０月４日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「An extra-erythrocyte role of haemoglobin body in chondrocyte hypoxia adaption（ヘモグロビン体には軟骨細胞が低酸素に適応するという赤血球外の役割がある）」だ。

研究は骨端に存在する軟骨細胞の組織を調べているとき、細胞内に存在するエオジンに染まる無定型な部分に気づき、これは何だろうと素朴に問うたところから発する。おそらく何万人という人が軟骨の写真を見てきたが、この問いが発せられることがなかったのは驚きで、軟骨のようにマトリックスが多い細胞では様々な分子が溜まるのも不思議はないと思ってしまっていたのだと思う。

レーザーでこの部分を切り出して質量解析を行い、なんとヘモグロビンα、βともにこの中に存在することを発見する。さらに、ヘモグロビンにも相分離を引き起こす配列が存在し、これが軟骨内で相分離したヘモグロビン体を形成していることを突き止める。

ここまでならウケ狙いの論文で終わるのだが、この研究ではまず胎児発生で赤血球と同じように胎児型ヘモグロビンから成人型ヘモグロビンへのスイッチが起こることを確認し、軟骨発生過程を通して必要とされていることを確認する。

次に、軟骨でのヘモグロビン発現調節について調べ、GATA1やRunx1が発現しているだけでなく、Klf1は低酸素によりエピジェネティックなメカニズムを介して発現が上昇し、これによりヘモグロビンの発現量が低酸素依存的に上昇することを発見する。軟骨にとってこの点は重要で、軟骨組織が形成されても血管が入ってこないので、低酸素状態になる。この時ヘモグロビンが酸素を組織内で蓄える役割を持つとすると、機能も存在する可能性がある。

そこで、ヘモグロビン遺伝子を軟骨で除去する実験を行い、これにより軟骨細胞が強い低酸素状態に晒され、最終的に軟骨細胞が壊死に陥ることを明らかにしている。また、試験管内実験系で細胞にヘモグロビンを発現させると、低酸素への抵抗性が高まることも示している。

以上が結果で、ちょっと驚いたと言うより、ヘモグロビンの新しい機能をはっきりと示した力作だと思う。中国からはよく意外性を強調した論文が発表されるが、これは意外でも納得できる力作だ。

現在は監視カメラの数が増えたおかげで、目撃による犯人捜しの役割は減ってきたのではと想像する。というのも、目撃者がしばしば当てにならないことは明確で、実際それまで見たこともない顔を覚えることは簡単ではない。

今日紹介する英国バーミンガム大学を中心とする国際共同研究は、目撃者情報の確度を高める小さなトリックについて調べた研究で、１０月２日米国アカデミー紀要に掲載された。タイトルは「Enabling witnesses to actively explore faces and reinstate study-test pose during a lineup increases discriminability（目撃者が写真を操作して顔の方向を変化させながら積極的に検証することで、個人特定の率を高めることが出来る）」だ。

刑事ドラマで目撃者に犯人を特定してもらうとき、取り調べの様子を他の部屋から見せるというシーンがよくあるが、この場合犯人へと誘導するバイアスがかかる心配がある。代わりに、何枚かの写真の中に犯人の写真を混ぜて提示し、その中から犯人を特定してもらうことが行われているようだ。

我が国の状況は知らないが、写真の提示方法についてはこれまでも様々な研究があるようで、一枚ずつ順番に提示するのではなく、同時に何枚かを提示して特定してもらうほうが正確なことがわかっているらしい。

この研究では、最近検討が始まった新しい方法、すなわち同時に提示された顔写真の画面を目撃者が自由に操作して顔の方向を変えたりしながら以前目撃した犯人を特定する方法を、これまで主に行われている前向き写真の表示による特定と比較した研究だ。

結果は、モニター上で見る方向を変えたり、自由に他の顔と比べることが出来る提示の方法を使った相互作用型が、前を向いた写真の中から選ぶ方法、あるいは画面に順番に顔写真が出てくる方法を凌駕していることが確認された。

結果はこれだけで、例えばアイトラッキングを組みあわせたり、あるいは脳の活動をモニターすると言った手法は全く取り入れられておらず、少しでも多くの情報を十分時間をかけて与えることが正確な目撃情報につながっていると結論している。

脳科学の裏付けがないとはいえ、犯罪捜査の心理学を科学的に前に進める努力が行われているのに感心した。