６月８日、このホームページでパーキンソン病患者さんに移植された胎児中脳のドーパミン産生細胞が１０年以上にわたって脳内で生着・機能していることを報告した論文を紹介した。今日紹介する６月１２日号Natureに掲載されたニュースの焦点は、同じ治療が全ヨーロッパレベルで再開されようとしていることをレポートしている。タイトルは「Fetal-cell revival for Parkinson’s（胎児細胞がパーキンソン病の治療にリバイバルする）」だ。胎児中脳移植が初めて1987年スウェーデンルンド大学で行われて以降、同じ治療が様々な施設で試みられた。ただ施設間で結果が一定せず、またアメリカから否定的な治験結果が報告されたため、2003年この治療に関わる施設が集まって、治療を一時的に中止し、既に移植を受けた患者さんの経過を先ず見ることを決定した。その後２００６年、英国のBakerとスウェーデンのBjoerklundがヨーロッパでこの治療を行った経験を持つ７施設に呼びかけ、これまでの結果を持ち寄り精査し、次に行うべき臨床試験のありかたについて議論を行った。この精査から、まだ初期段階の患者さん、１０万個以上のドーパミン産生細胞を投与できた患者さんで細胞移植の高い効果が見られることが確認された。この結果に基づき、７施設共通のプロトコルが決定され、EUの援助で同じプロトコルに基づく治験が、英国、スウェーデン、フランス、ドイツの７施設が協力し、１５０人の患者さんをリクルートして再開されることになった。この決定を受けて先月我が国も参加したパーキンソン病グローバルフォース会議が行われ、胎児脳以外の細胞を用いた臨床試験も含め治験の実施方法について調整している。再開への機は熟した。７月にはついにケンブリッジ大学で新しいプロトコルに基づく最初の細胞移植が行われることになった。今回対象に選ばれる患者さんは発症後４年、年齢が５５歳前後で、不随意運動が無い方に限られている。この結果に応じて対象を拡大した治験が更に行われるだろう。この記事の最後に、モラトリアムが始まった２００３年と比べたときのこの分野の進歩について言及し、京大CiRAの高橋チームの臨床試験についても新しい可能性として期待を寄せている。本来なら高橋プロジェクトでも、ヨーロッパで再開される細胞治療研究と同じ対象や検査方法を用いて臨床試験を行うことが望ましい。しかし、我が国で発症後４年と言う初期の患者さんを本当にリクルートできるのか？もちろん、最初は安全性重視のI/II相研究が行われると思うが、来年には用意が全て整うのであれば、出来る限りプロトコルなどを早期に公開して行くことが重要だろう。スウェーデンで始まったパーキンソン病の細胞治療のこれまでの歴史を振り返ると、焦らず騒がず、必要であれば退却もいとわず、しかし着実に前進するBjoeklundさん達の長期的視野と熱意を感じる。現役時代プログラムディレクターとして１０年近くCiRA高橋プロジェクトを見て来た私は、高橋さんも同じようにサルを使った安全性を保証するための実験を地道に繰り返し、現在のプロトコルを完成させて来たのを知っている。時間がかかってもいい。是非多くの国と協力して、世界の標準治療を開発して欲しい。

肥満と乳がんの発生や予後との関係はこれまでの疫学的研究から指摘されている。しかしダイエットが乳がんの予後に影響があるかどうか、研究は行われて来たが確かな証拠を得ることは出来ていなかった。最近IGF1(インシュリン様増殖因子)に対する受容体(IGF1R)の発現と乳がんの予後に相関があることがわかって来たため、肥満と乳がんを結びつける一つの要因がIGF1システムではないかと疑われた。今日紹介する論文は、この可能性を確かめるために行われたカリフォルニア大学サンディエゴ校のグループによる介入試験で６月１０日号のCancer Epidemiology,Biomarkers & Preventionに掲載された。タイトルは「Risk of breast cancer recurrence associated with carbohydrate intake and tissue expression of IGF1 receptor （IGF1受容体を発現する乳がん患者の炭水化物摂取と再発率とは相関する）」だ。この調査はステージI-IIIの乳がんの患者さんに治療後、低脂肪、低炭水化物食を処方するグループと、それ以外のグループにわけ再発を調べている。このダイエットプログラムでは大体２５g/日程度の炭水化物削減が行われている。さて結果だが、従来の研究と同じでIGF1Rの発現が高いと予後は悪い。次にIGF1Rの発現の低いグループと高いグループに分けて予後を調べてみると、IGF1Rの低いグループではダイエットの効果は全くないが、IGF1Rの高いグループがダイエットをするとダイエットをしないグループに比して再発率が1/5に低下し、IGF1R発現の低いグループと同じ再発率に戻ると言う結果だ。要するに、がんのIGF1R発現を調べて、高い人にはダイエットを勧めれば再発をかなり防げると言う結果だ。今日紹介したのは遺伝子の発現で、遺伝子自体の突然変異ではないため、エクソーム解析ではわからない。しかしこの研究もまた、がんを知って戦うことの重要性を示している。残念ながら我が国ではエクソームや遺伝子発現を網羅的に調べてがんを知って戦うことはほとんど行われていない。しかし技術は既に完成しているので、誰もががんと戦うために相手をしっかり知ることの出来る医療システムのために私も微力を尽くしたいと考えている。この論文を読んだ同じ日、Nature誌６月１２日号に「Cancer-gene data sharing boosted（がん遺伝子データの共有が加速している）」というレポートが出ていた。アメリカ最高裁は最近遺伝子配列自体に特許性を認めないという判決を出した。これにより、これまでMyriad社（BRCA1特許を持つ）などの独占性が排除され、遺伝子検査の利用が加速すると考えられる。この記事では、アメリカでこれまで会社に蓄積されたデータは公共の利用に供すべきであるとする運動が始まっていると報じている。もちろん、Myriadがすぐにこの要求に応じるとは思えないが、記事ではプライバシー保護を名目に公開されなかった個人ゲノムのデータは今後パブリックな利用を進めるため公開される方向に進むと言う予想している。今日紹介したように、がんを知ることは自分のためになる。ただ、その結果が集まると、更に病気の理解が深まり、回り回ってまた個人に帰ってくる。このサイクルをスムースにするためのアイデアを生み出すことが私たちNPOの主要な課題だと自覚している。

オキシトシンは不思議なホルモンだ。ここでも既に媚薬、あるいは自閉症の治療に用いられている例を紹介した。これはオキシトシンが脳に働いて社会性を促進するのに関わると考えられているからだ。ただオキシトシンは脳にだけ働くわけではなく、そもそも子宮収縮を促し分娩を助けているし、乳腺の平滑筋に作用し、乳汁分泌を促進させる。最近の研究をフォローしていないが、脊椎動物でも有額類だけが持つかなり新しく獲得されて来たホルモンだ。しかしオキシトシンの作用はこれにとどまらないようだ。今日紹介する論文は、オキシトシンが筋肉幹細胞の自己再生に関わることを示すカリフォルニア大学バークレー校からの仕事で、Nature Communications６月１０日号に掲載されている。タイトルは、「Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration(オキシトシンは年齢に応じて筋肉の維持と再生に関わるホルモンである)」だ。前にも紹介したように、若いマウスと老化マウスの血管をつなぐと、筋肉を含め老化マウスの体内の様々な幹細胞が活性化される。この研究はこの若返り物質を探索することから始まっている。筋肉は一度出来ると再生しないと思っている人もいるかもしれないが、実はれっきとした幹細胞が存在しており、それが無くなると筋肉はやせ細って行くことがマウスの実験からわかっている。この研究は、先ずオキシトシン受容体が筋肉の幹細胞に強く発現していること、オキシトシンは老化とともに血中濃度が1/3にまで減少すると言う観察にはじまっている。この結果が示唆するオキシトシンが筋肉幹細胞に働いて筋肉組織維持に働いている可能性を研究している。結果は予想通りで、オキシトシンを投与すると筋肉組織の減少を止めることが出来る。このメカニズムを調べるために、筋肉幹細胞の組織内、試験管内での増殖を調べると、オキシトシンは増殖促進に大きな効果があり、このシグナルには細胞内のERKシグナル分子が関わることを明らかにしている。さらに、オキシトシンが欠損したマウスでは、筋肉は正常に発生できても、成長後筋組織が早期に減少し始めると言う結果も示されている。この論文を見る限り、少なくともマウスではオキシトシンは筋肉の若返りホルモンと言えるだろう。社会性を上げ、出産授乳を助け、更には筋肉の老化を防ぐとなると夢のホルモンになる。ただあまりうまい話だと、必ず裏があると思うのは悪いクセだろうか。折しも同じ週アメリカ医師会雑誌のJAMA internal medicineに、高齢でスタチンを服用を始めると、身体機能が低下することが報告されていた（JAMA Intern Med, 2014, 2266）。スタチンも一種夢の薬だった。とは言え、やはり私も含めて高齢者の期待に答える話だ。いくらFDAが認めているとは言え、すぐに投与試験とは行かないだろうが、筋肉障害の同じ様なことが人間でも起こるのか、少なくとも血中濃度や、試験管内での反応を調べるのはやさしい。是非研究の進展を期待する。

「実験動物で得られた研究結果は人間にも役に立つ」は決まり文句だが、本当にそうかなかなか確かめることは難しい。特に脳機能となると、心の奥では「動物と人間は比べようがない」と考えるのが普通だ。この常識から考えると、今日紹介する論文は面白い。人間とマウスの能力を同じ課題を課して試す、この実験系を思いついたことがこの研究の全てだ。ボストンMITとハーバード大学グループの研究で、論文はアメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載されている。タイトルは「Immersive audiomotor game play enhances neural and perceptual salience of weak signals in noise（バーチャル聴覚運動ゲームで遊ぶと雑音の中の弱いシグナルピークに対する神経反応と聴覚を促進する）」だ。さてどのような課題か？マウスの方から見てみよう。４５X６５cmのスペースにネズミを置いて、標的を探させるのが課題だ。標的は見えるわけではなく、聞き分ける標的で、特定のシグナル音が雑音なしに聞こえる場所が標的だ。この標的からはなれるに連れて雑音が増えるように設計している。マウスはあらかじめシグナルだけの場所を目指す様報償反応で訓練しておく。マウスは最初雑音ばかりの場所に置かれるが、ノイズの中のかすかなシグナル音を頼りにノイズを減らそうと動いているうちにシグナルだけしか聞こえない標的に到達する。当然訓練を繰り返すと到達時間は短くなる。では同じ課題を人間に課すにはどうすればいいのか？「テレビゲームでネズミになり切ってもらう」が答えだ。被験者はテレビの前に座ってコントローラーで画面上のネズミの動きを操作する。実際のネズミの聞く音と同じ音が画面上のアバターの位置に応じてヘッドフォーンから聞こえるように設計されている。これで、かすかなシグナル音を頼りにノイズの少ない場所を探すと言う、ネズミと全く同じ課題を人間も共有できる。面白い。後は訓練で何が変わるかだが、幸い人間はネズミと大分違うようだ。人間は訓練すると標的のある方向を早く見つけるようになってくる。一方ネズミは訓練することで動き回るスピードを早くなる。言って見れば動体聴覚を上げる様訓練される。まあ、人間の方が確かに賢そうだ。いずれにせよネズミもヒトもノイズの中でシグナルを拾う能力が訓練で高まることは確かだ。この神経的基盤はネズミであれば脳に電極をさして調べることが出来る。実際、聴覚野ではノイズに対する領域全体の反応を抑えて、シグナルの感受性を高まるよう訓練で神経ネットワークが変化している。おそらくヒトでも同じだろうと納得する。しかしここで満足しないのが立派だ。この訓練を受けた人達が雑音の中で言葉を拾う能力について検査して、このゲームでこの検査の成績が格段に良くなることを示している。大変楽しい論文だった。実を言うと私も難聴に煩わされており、今年の始め補聴器を買った。しかしシグナルとノイズの両方が増幅されるのが問題だ。この論文を読むと、このゲームは私にも役に立ちそうだ。早く販売されることを願う。

様々な分野の論文に目を通しているとこの１年ゲノム解析の終わった動植物は目白押しで、トップジャーナルも競争して論文を掲載しているようだ。ここでも、ワムシ、シロクマ、キウイなどの全ゲノムについて紹介したが、それぞれのゲノムは面白い物語を想像させる。ここで紹介しなかったが、今年始め私が興奮したのは、最も「下等？」なサメ、エレファントシャークのゲノム解析で、なんとCD4T細胞に関わる遺伝子が全て欠損している(Nature,505,174,2014)。ほ乳動物CD4Tについて、３０年近くの研究で明らかになった遺伝子の数々が物の見事に存在しない。この結果を元にT細胞分化を見直すことで、進化と発生を再検討し直すことが出来るはずだ。ドイツの進化学者エルンストヘッケルは「個体発生は系統発生を繰り返す」と言う有名な言葉を残したが、系統発生で起こったことの記録はやはりゲノムを知らないと理解できない。ようやくこの言葉の真価を問える。新しい機能やそれを作る発生の仕組みが積み重なって行く過程を知るためにおあつらえ向きの動物を選んでゲノムを解析すると、これまでの発生についての理解が大幅に深まる。その例が今週Natureオンライン版に掲載されたクシクラゲのゲノムだ。クラゲと言っても、普通の刺胞動物に分類されるクラゲとはずいぶん違うが、ゲノムがわかるとクシクラゲ、海綿、ヒラムシ、クラゲと全体の系統関係がはっきりする。この研究からクシクラゲが独自の進化を遂げた種であることがよくわかる。例えば系統樹ではクラゲとの間に位置する海綿には存在しない運動機能が存在する。運動と言う同じ機能のためにそれぞれの種で独立に平行して開発された遺伝子は多くを教えてくれる。事実この機能についてゲノムと照らし合わせてみて行くと紹介しきれない位面白いことがわかる。例えば神経機能についても、イオンチャンネル型のグルタミン受容体が先ず進化して来て、その後シナプス形成に必要な分子が加わって運動機能進化の共通ルールのようだ。しかし、他のクラゲのように神経伝達受容体の多様性はない。このあたりについては是非一度ニコニコ動画で高校生と話をしたい。クシクラゲ以外にも先週はScienceにヒツジのゲノムが報告された。トリコヒアリン遺伝子の数が増えて、反芻のための第一胃特異的に使われているのは面白い。他にも私たちの肝臓にしかない脂肪酸合成酵素が皮膚に発現して毛に油を供給している点など、本当に物知りになる。先週は他にもハダカネズミのゲノムも報告された。ハダカネズミはほとんどがんが発生しない動物であることが確認されている。しかし低酸素環境で生きるために癌抑制遺伝子のp53機能が低下している。この矛盾する課題をどう解決しているか、スリリングな物語が展開しており、ゲノムからだけでも多くのことがわかる。これらゲノム研究の結果を理解するためには、もう一度発生過程を眺め直す必要がある。最初に挙げたヘッケルの言葉は、生命研究が異なるレベルの情報統合を目指す研究であることを予言している。進化と発生、ゲノムとエピゲノムだ。生命科学も異分野との統合を進めないと時代について行けないだろう。トップジャーナルがいいとは言わないが、しかし１年論文を眺めていて様々な動物のゲノム研究での我が国のシェアは極端に低い気がする。是非推進策を再検討して欲しい。

科学研究から科学者間の競争を除くことは健全な発展を阻害する。しかし、競争的側面を出来るだけ薄めて協力し合うことで達成できるプロジェクトも多い。実際物理学では加速器を個人の研究者の希望に合わせて作るわけにはいかないため、何百人もの研究者が一つのプロジェクトに協力し、論文の著者欄にはアルファベット順に名が並ぶと言うことがあるようだ。無論生命科学にもコンソーシアム型研究は多いが、私の現役時代の経験から言うと、個人のシェアを押さえて全体的目的を実現するコンソーシアムは、我が国の研究者の苦手な分野の様だ。同様にアメリカもこの様な全国コンソーシアム型研究は比較的苦手だ。以前カナダ全国の施設が集まるコンソーシアム型プロジェクトのアドバイザーを務めたことがあるが、その時ハーバード大学の委員がなぜコンソーシアム型で行わなければならないのか不思議そうに聞いていたのを覚えている。考えてみれば、ハーバード大学には全てが存在しており人も金も患者さんも全て内部で揃うため、全国ネットワークを作ると言う意味が理解できないのだ。この点から言えば我が国のコンソーシアムは、外見はカナダ型でも心はアメリカ型、と一貫性が無いことが多い。しかし日本の１つの大学の規模では到底ハーバードには太刀打ちできないことを考えると、全国コンソーシアム型も重要だ。今日紹介するコメンタリーは、カナダの希少疾患を発見するFORGE CANADAプロジェクトを紹介したコメンタリーで、The American Journal of Human Genetics６月号に掲載されていた。タイトルは「FORGE Canada consortium’ outcomes of a 2 year national rare disease gene-discovery project（カナダFORGEプロジェクト：希少疾患遺伝子探索プロジェクト２年間の成果）」だ。このプロジェクトは我が国の文科省の拠点プロジェクトに似ており、遺伝的疾患を扱っている３大センターと２１施設、約170人の研究者・医師が集まるプロジェクトで、診断の難しい遺伝疾患を次世代シークエンサーでどの程度診断できるかを調べている。もちろんアメリカでも同じ様な研究が行われているが一施設で行われることが多い。ここでも昨年１０月アメリカベーラー大学の研究を紹介した（http://aasj.jp/news/watch/854）。これまでの研究と比べるとプロジェクトの運営はよく設計されており、例えば同じ症状の患者さんが比べられるケース、家族を調べられるケース、患者さん一人しかいないケースなど様々な状況に応じて診断確率を算定するなど、データとしての応用価値は高い。またエクソーム解析を導入してこれまで診断できなかった患者さんの２５％が確定診断できたとするベーラー大学と比べても素晴らしい結果を残している。２年間に全国から集まった２６４人の患者さんのうちなんと半分以上の146人について原因遺伝子が明らかになったと言う結果だ。しかもその中には６７人のこれまで知られていなかった遺伝子が原因の病気も含まれていた。まず、これまで紹介して来たようにゲノム解析は大きな威力を持っており、出来るだけ早く臨床現場で利用が進むようにしなければならない。しかしこの結果の重要性は病気の治療や予防にとどまらない。この結果から６７もの新しい遺伝子のヒトでの機能を調べる可能性が生まれている。当然iPSを作成して発生段階の研究も可能だ。我が国では疾患iPSの拠点型プロジェクトが進んでいる。しかしこの様なゲノムプロジェクトとの連携はほとんど行われていない。効果のあるコンソーシアムの組み方について、我が国の行政も真剣にカナダから学ぶ必要がある。

ちょうど１週間前、京大CiRAの高橋先生にAASJチャンネルにきていただいて、パーキンソン病の治療について話をしていただいた。症状の出るまでに病気を見つけて発症を止めるのが根治だが、症状が出た時には既に細胞の変性が進んでいるので、現在の所ドーパミンを作る細胞を移植することが根治としては最も有望な方法だと言う話をしてもらった。事実、全世界的に見れば胎児の中脳細胞移植を受けた患者さんは５００人を超えるのではないだろうか。この治療は人工中絶した胎児の中脳を何体分も集めてそのまま移植する治療で、組織抗原不一致による拒絶反応、細胞の純度などの問題を抱えており有効性の判断が難しいが、大きな効果が見られた患者さんもおられることから、現在細胞治療の有効性を示す唯一の治験結果になっている。有効性が見られた場合次に調べるべき点は、移植したドーパミン産生細胞がどの位長期間脳内で生存し機能するかだ。この点に関して２００８年Nature Medicineに３編の論文が報告された。いずれも細胞移植後１４−１６年後に亡くなった患者さんの脳を組織学的に調べた結果で、いずれの研究も長期間にわたってドーパミン産生細胞が移植部位で生存していることが確認されており、期待の持てる結果だ。ただこの時２編の論文はパーキンソン病の一つの原因になっているシヌクレインの蓄積（レビー小体）が移植した細胞にも見られることから、パーキンソン病はプリオン病のように変性中の細胞から移植した元気な細胞へと伝播すると言う衝撃的な結果だった。一方３編目の論文では、線条体にはレビー小体は認められないとする物だった。今日紹介する論文は、この３編目の論文を書いたグループが同じ組織を詳細に調べたハーバード大学の研究で６月号のCell Reports誌に掲載された。タイトルは「Long-term health of dopaminergic neuron transplanted in Parkinson’s disease patients（パーキンソン病患者に移植されたドーパミン産生神経細胞は長期間健全な状態を保つ）」だ。２００８年の研究では、ドーパミン産生神経細胞の生存だけが確認されていたが、今回の研究では、１）線条体へと新しく神経軸索を伸ばし、ドーパミンを分泌するためのドーパミントランスポーターが正確に神経軸索に発現していること、２）ミトコンドリアの活性から見たとき、移植したドーパミン産生細胞は健康な状態を保っていること、３）一方同じ脳内の黒質にある患者さんのドーパミン産生細胞は変性が進んで、異常なミトコンドリア分布を示していること、等が示されている。即ち、患者さんのドーパミン産生ニューロンは移植に関わらず変性が続くが、移植された細胞は宿主細胞の変性に影響されることなく、長期にわたって活性を保つと言う結果だ。シヌクレインの変性が伝播する点についても否定的な結果だ。さらに胎児期の細胞は未熟なためすぐに効果は見られないが、１年位で宿主の線条体との新しい神経結合を開発し、その後発展が続くという報告例なども紹介されている。まだまだ批判的な研究者も多いようだが、この論文を読んで、我が国でも来年早々にも申請される細胞治療には大きな期待が持てると確信した。前回のAASJチャンネル高橋先生の話を更に裏付けるタイムリーな研究が紹介できた。

がんによる症状の中でも患者さんを最も苦しめるのが痛みだ。私が医師として病院で働き始めたのは１９７３年だが、現在では標準として使われているモルヒネの経口投与は行われていなかった。習慣性のある麻薬は避けるべきだと言うタブーがあったのかもしれない。そんな時イギリスのブロンプトン病院では経口モルヒネを大量投与ががん性とう痛に大きな効果を上げていることを聞いた。日本では１９７８年位からこの治療が始まったが、私自身は治療に利用する機会が来るまでに医師を辞めてしまった。それから４０年近く、現在もがん性とう痛の最も効果的治療として世界的に何千万の患者さんに処方し続けられている。この論文を読んで不勉強を思い知ったが、現在ではがん性とう痛に限らず、様々な原因の痛みに対する治療としてモルヒネが使われるようになっているらしい。論文ではアメリカだけで１年に２億回分の処方が行われていることを紹介している。しかしモルヒネは脳内の受容体に働いて痛みを抑えるだけでなく、腸管の受容体にも働き、腸神経を刺激して腸管の動きを変化させ便が前に進まなくすると同時に、腸管腔への水分や電解質の分泌を抑えてしまう。この結果患者さんは強い便秘に悩まされる。モルヒネ投与時、下剤を処方するがなかなか期待通りの効果がないのが現状だった。今日紹介する論文はモルヒネ投与による便秘に対する新薬ナロキセゴールの第３相臨床治験の結果を報告したミシガン大学等からの研究で６月４日にThe New England Journal of Medicineに掲載された。タイトルは「Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain（がん以外の痛みに対する麻薬投与による便秘に対するナロキセゴールの効果）」だ。ナロキセゴールはモルヒネ受容体に対する抑制剤ナロゾンにポリエチレングリコールを結合させた薬剤で、ナロゾンが脳血管障害を越えないようにすることで腸管だけに作用する様にした薬剤だ。この改変によりモルヒネの脳に対する効果はそのままで、腸管に対する効果は抑制できると言う合理的な薬剤だ。研究ではがん以外の痛みに対してモルヒネ投与を受けている患者さんを選び、投与後１２週間、２重盲検無作為化を行う統計学的に確かな方法でこの薬剤の効果を確かめている。結果は期待通りで対象と比べると週３回以上の便通が起こる患者さんが15−20％増えたと言う結果だ。一方、痛みを抑制するモルヒネの効果はそのまま続き、大きな副作用もない。薬剤の原理を考えるともっと効果があっても良い様な気がするが、モルヒネによる便秘に対する論理的な薬剤が初めて開発されたことはうれしいことだ。古代エジプトに芥子の実を鎮痛に使うと言う記録があるらしく、人類の知恵が経験的に開発した痛みを抑える薬が、麻薬として一般に利用されるようになったために医療で気軽に使いにくくなり（もちろん医療でも使い続けられていたが）、その後見直されて今はがん性とう痛に限らず広く特効薬として使われているという歴史を振り返ると、人類の知恵と愚かさの両面をつくづく感じる。調べてみるとFDAの許可は昨年暮れにおりているようだ。日本でも同じ様な薬剤が進んでいる様で、更に古代からの知恵を利用できるようになると期待できる。

６月４日１２０万人の初診患者さんの血圧と心血管病との関係を調べた英国の研究を紹介し、英国のコホート研究の伝統と拡がりについて述べた。その時英国では戦後すぐに始まったコホート研究がざらにあることを述べたが、更に上手のコホート研究があった。なんと私が生まれるずっと前1936年にスコットランドで始まったコホート研究で、The Lothian Birth Cohort(LBC)と名前がついている。今日紹介する論文は、このコホートを利用して認知機能の老化に外国語学習は役に立つかどうかを調べたエジンバラ大学の研究で、Annals of Neurologyオンライン版に掲載された。タイトルは「Does bilingualism influence cognitive aging ?（２カ国語学習は認知機能の老化に影響があるか？）」だ。このコホートに登録され生存が確認されている853人が対象で、全員が11歳になった時知能テストを一度受けている。その後７１歳から７４歳時点でもう一度大学に来て貰って、一般知能、記憶能力、情報処理能力、認知機能、言語能力などを検査するとともに、１１歳以降英語以外の外国語教育を受けたかどうか、現在も外国語を使っているかどうか、何カ国語学習したかなどを聞き取り調査し、外国語を学習しなかった群、１８歳以前に学習した群、１８歳以降に学習した群の３群に分けて、１１歳時の知能テストと７０歳を超えた時点での認知テストとの相関を調べている。もちろんこれまでにも同じ課題についての研究は数多く行われている。ただ、２カ国語を習うこと自体、家庭環境など様々な因子が介入して来て、検出される効果が原因なのか結果なのかの評価は難しかった。しかしこの研究では語学を習う前に先ず知能テストを行っていること、生まれた年、地域が揃っていること、またスコットランドに移民が流入する前からコホートが始まり、言語的にも比較的均質な集団を扱っているなどの点で、これまで行われたどの研究よりも条件が揃っている。全般的な結論としては、１１歳時に測定した知能テストの結果に関わらず、外国語学習は一般的知能、読む能力の老化を防止する高い効果があることが示された。もう少し詳しく見ると、１）記憶や情報処理力にはあまり効果がない、２）IQ（１１歳時）が高い場合は早くから学習した群で効果が高い、逆にIQが低い場合は遅くから学習した方が老化を防げる、３）習う外国語の数は多いほど効果がある、４）学習した後使っていなくても効果はある、などだ。外国語の習熟度が調べられていない点が少し難点ではあるが、どの項目で見ても外国語を習って悪い影響があることはないので、外国語教育は老化防止のためにも奨励すべきだろう。もちろん私の年になると既に手遅れで、この様な結果が生活に役立つことはない。しかし、これからの世代の教育政策には重要なエビデンスの一つになるだろう。この論文を読んで私が一番感心するのは、人間の一生をカバーするコホートが行われ、エビデンスを集めようとしている点だ。この研究のように教育の効果を調べたいときはなおさらだ。残念ながら敗戦で社会システムが大きく変化した我が国では、LBCの様な８０年近く追跡が続くコホート研究はないと思う。しかし戦後の歩みを語る時、系統だった個人の記録がどれほど手に入るのだろう？現在エコチル調査などが行われているのは知っているが、まだ歴史は浅い。これまで教育についてあまり調べて見る機会はなかったが、我が国の教育行政に人の一生を視野に入れた調査がどの程度反映されているのか調べてみたいと思っている。

胸部内科で働いていたとき、私も小細胞性未分化肺がん（SCLC）の患者さんの主治医になったが、全員２年以内に看取ることになった。当時SCLCの５年生存率は５％に到達していなかったと思うが、現在も状況は変わっていないようだ。ゲノム解読が進んで、腺癌、扁平上皮癌、非小細胞性未分化癌などでは治療標的になる分子が発見されたのに、SCLCからは有望な標的分子は見つかっていない。またほとんどのがんで、p53,RB1などの癌抑制遺伝子が欠損しており、悪性度が高いことも納得できる。SCLCの治療を困難にしているのが転移で、発見された時にはほとんどの例で転移が起こっている。事実５月１８日に紹介したCellSearchと言う機械を使って調べると、血液を流れるがん細胞の数は乳がんの５０倍近くに上る。この困難をはねのけるためには更にがんのことをよく知る必要があるが、今日紹介する論文はこの血中に流れるがん細胞を集めてマウス皮下で増殖させられることを示した英国マンチェスター大学と英国がん研究所の研究でNature Medicineのオンライン版に掲載された。タイトルは「Tumorigenicity and genetic profiling of circulating tumor cells in small cell lung cancer（小細胞性肺がん患者の血中を流れるがん細胞の動物での増殖性と遺伝子プロフィール）」だ。研究では先ず６人の化学療法を受ける前の患者さんから10ccの血液を採り、赤血球以外の細胞を集めて免疫機能を完全に失ったマウスに注射している。まだ１００日以上時間がかかるが、期待通り４例の血液から集めたがん細胞はマウス皮下で増大し腫瘤を形成した。５月１８日に紹介した血中のがん細胞数を数えるCellSearchと呼ばれる機器で調べてみると、腫瘤を造った患者さんは458−1625個のがん細胞が7.5ccの血液中に見つかったが、がんが増えてこなかった２例は222個と20個で、血中のがん細胞は少なかった。全例でないとは言え、血液からマウスの中で増殖させられるがん細胞を採取できると、実際のがん細胞を用いた研究の可能性が一気に広がる。実際この研究の経過中に５例の患者さんは亡くなっているが、がん細胞は生きたまま残っていると、残ったがん細胞を使って治療経過と相関させたり、様々なデータが取れるはずだ。マウス皮下のような人為的な環境で増やしていると言う問題はあるが、形成された腫瘤内のがん細胞は病理的にも小細胞性未分化癌の特徴を示し、抗がん剤への反応も患者さんの反応と一致していることが確認され、患者さんの体内にあるがんを代表出来ていることが示されている。当然ゲノムについても調べており、それぞれのがん細胞が個性を持ちながら、SCLCの特徴も維持していることが確認されている。この研究では残念ながら患者さんから正常細胞を得ることが出来ていないため、見つかった変異のどれががん特異的か特定することは出来ていないが、今後正常細胞を供与してもらうことはそれほどハードルの高いことではない。最後にマウスに移植したことによりゲノムが変化していないか調べるため、もう一度血液からがん細胞を集め、マウスの皮下で増殖した細胞と遺伝子を比べている。結果はマウス皮下で増殖することで大きなゲノム変化は起こっておらず、マウス皮下でもオリジナルな性質を保てることがわかった。発想は単純だが、素晴らしい仕事だと思う。３０年にわたって医学はSCLCに敗北を余儀なくされてきた。原因の一つはがんを知るための資料を得ることが難しかったためだ。今回の仕事は単純だが、患者さん由来のがん細胞を使った研究を進めて行く上での大きな一歩になるはずだ。サンプルを得るためのハードルが下がることで、創薬企業にも実際のがん細胞を用いて研究が出来るようになるだろう。この研究を転機として医学が反攻を始めることを期待したい。