二型糖尿病はインシュリンが効きにくくなるインシュリン抵抗性と呼ばれる時期に、それに対抗するためインシュリンを過剰に分泌するため膵臓のβ細胞が頑張りすぎて、最終的に力つきて死んでしまう結果と考えられている。これに対し、インシュリンと一緒にβ細胞から分泌されるアミリンという小さなタンパク質が、アミロイド線維を形成し、これが細胞死の原因になるという考えもある。事実、2型糖尿病では経過とともにアミロイドの蓄積が見られ、これを抑制することでβ細胞を保護する研究も進んでいる。一方、β細胞が自己免疫で傷害される一型糖尿病ではアミロイド形成は起こらない。
今日紹介する上海交通大学からの論文は、2型糖尿病で膵臓の腫瘍を併発した患者さんの外科的に切除した膵臓からアミロイド線維を抽出し、その構造を解読し、アミロイド線維もβ細胞変性に十分関わる可能性があることを示した研究で、1月2日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes（膵臓の2型糖尿病患者さん由来のhIAPP線維の構造）」だ。
タイトルのhIAPPとはアミリンのことで、ここではアミリンとする。これまでアミリンが膵島でアミロイド線維として沈着しており、抗体も開発されていたが、実際のアミロイド線維を抽出することは出来ていなかった。この難関を克服したのがこの研究だが、抽出方法の詳細は全て割愛する。
こうして得られたアミロイド線維の構造をクライオ電顕で解読し、
- 一つのアミリンがΩ型の平べったい構造をとり、2個のアミリンが相補的に2量体を形成している。
- この結果極めて安定的な平面ユニットが縦に重なって線維が形成される。
- これまで試験管内でアミリンからアミロイド線維を形成することが可能だったが、実際の組織から抽出したアミロイド繊維と比べると、21番目から37番目のアミノ酸で、線維形成の分子同士の重合のインターフェースは構造が一致するが、他の部分は大分異なっている。ただ、7-18番目の構造は、組織由来の線維を加えて線維化させることで、構造が似る。すなわち、組織内に存在するまだわかっていないリガンドの助けを得ることで、今回示された構造が形成されることになる。
- また、組織内のアミロイド線維は正常アミリンを線維型に変化させる播種効果があることが構造からもわかるが、アルツハイマー病でのβアミロイドと構造を比べると、構造的にはよく似ているので、ひょっとしたらこれまで言われてきたように、膵臓のアミロイドがアルツハイマーアミロイドを誘導する可能性があるかも知れない。
以上が結果で、実際の線維をクライオ電顕で解析できるまでに組織内から抽出したことが最も重要な研究だ。構造を見て、2型糖尿病もアミロイド病である可能性をかなり受け入れる気になった。
