イヌはチワワからグレートデンまで同じ種でおどろくほど大きさが違っているが、これがほぼ人間によるブリーディングの結果であることにも驚く。全く知らなかったが、イヌのサイズは寿命と逆相関し、小さいイヌほど長生きすることが知られている。

この現象を利用して、老化とDNAメチル化の関わりのメカニズムを探ろうとしたのが、今日紹介するアリゾナ州立大学からの論文で、10月8日号の Science に掲載された。タイトルは「Epigenetic aging and transposon dysregulation reflect size-related lifespan compression in dogs（エピジェネティック老化とトランスポゾンの調節異常がイヌのサイズと相関する寿命圧縮を反映する）」だ。

894匹の半分は純系、半分は雑種のイヌの血液を、それぞれ4年にわたって採取し、その間のDNAメチル化パターンを経時的に調べている。人間を含む多くの動物でDNAメチル化のパターンが老化の指標になることが知られている。この研究では得られた膨大なデータを学習して、そのパターンから老化度を計算するモデルを作成し、これを用いて各個体のエピジェネティック年齢を推定している。

他の動物と同じで、実年齢とDNAメチル化パターンから推定されるエピジェネティック年齢とは完全に相関する。また、DNAメチル化パターンの変化の程度から残りの寿命を計算して、実際の4年経過中の死亡率とを照らし合わせると、メチル化パターンの変化から余命を推定することができる。

おもしろいのはイヌでは実年齢が若いときほどエピジェネティック年齢の進行が早く、また個体間のばらつきが大きい。このデータは全てのイヌで調べたデータで、このばらつきについて、イヌの大きさや性別を加えて調べ直すと、メスでエピジェネティック老化のスピードが速いこと、またサイズが大きいほどエピジェネティック老化のスピードが速いことを確認する。即ち、イヌのエピジェネティック老化のパターンは、性とサイズにより影響されることがわかる。

そこで、ゲノム全体にわたって分布しているエピジェネティック年齢に関わりメチル化サイトの中から、性別やサイズによる寿命の差と強く相関している部位を探索している。

まずメスではエピジェネティック老化が促進するが、これに最も相関しているのがX染色体上のトランスポゾンで、時間とともにメチル化が低下する。変化が大きいトランスポゾンは特にゲノムに飛び込んだのが新しいトランスポゾンが多く、おそらくメチル化が低下することで自分自身や周りの遺伝子の発現に影響することで、例えば自然炎症を誘導するなどで老化を促進する。性染色体ではなく、常染色体上のトランスポゾンのメチル化低下は、イヌのサイズとも相関している。即ち大きいイヌほどメチル化が低下するスピードが速い。以上の結果から、メスでは不活化されたX染色体のメチル化の緩みという特殊事情から、またオスメス問わず、常染色体でも元々メチル化で抑制されているトランスポゾンのメチル化の緩みが、遺伝子発現の変化を通して自然炎症を高め老化を促進させていると考えられる。

もちろんメチル化の変化の多くは時間とともにメチル化が上昇する。この変化に関わるイヌの形質を探索すると、年齢だけでなくイヌのサイズとも相関するゲノム部位が247カ所も特定される。これらは基本的に遺伝子のプロモーター領域に見られる変化で、メチル化で遺伝子発現が低下していると想像される。そして、多くのメチル化が上昇するプロモーターは、イヌのサイズを決める最大の要因インシュリン様増殖因子Igf1の転写に関わる例えば FoxE1 やGATA4 のプロモーターの変化であることを特定している。Igf1は老化と強く相関することも知られており、この変化が大型のイヌで特に大きいことが老化が早まる原因であると結論している。

性とサイズで寿命が変化することが知られているイヌを用いることで、一定程度因果関係にまで踏み込んで老化とDNAメチル化の関係を明らかにしたおもしろい研究だ。また、結果から今回一つの可能性として示された老化スピードの促進を予防する方法も開発できる可能性がある。これは大型犬をペットとしている人たちには朗報で、この研究では全く調べられていない、Igf1レベルやトランスポゾンの転写データが加わると、老化を遅らせる方法も開発できるかもしれない。