4月7日:頭部神経堤細胞分化のエピジェネティックス(3月31日Science掲載論文)
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4月7日:頭部神経堤細胞分化のエピジェネティックス(3月31日Science掲載論文)

2017年4月7日
    一部の例外を除いて、発生過程ではそれぞれの細胞のゲノムは不変のままだ。しかし、この過程で何百種類もの異なる細胞が生まれ、それも体の構造と一体化してこの過程が進む。
   ゲノムが変化しないということは、発生過程はもっぱらエピジェネティックな過程であることを示している。このため発生学者は1950年代の終わりにエジンバラの発生学者ウォディントンが描かせたエピジェネティックランドスケープの絵が好きだ。しかし、この絵を見せるのは一種のスタイルになってはいても、エピジェネティックな過程である発生を、エピジェネティックスから見ようとする発生学者はそれほどいなかった。ところがゲノムが解読され、全ゲノムレベルで染色体構造を解読する技術が進んで状況は変わった。
   私が現役の時すでに、幹細胞分野やガン研究ではエピジェネティックランドスケープを描くことがもう当たり前になっていた。しかし、本家本元の発生学の出足は遅かったようだ。
   今日紹介するスイス・バーゼルにあるミーシャー研究所からの論文は、神経から骨まで、皮膚以外のほとんどの細胞へと分化する頭部神経堤細胞(HNC)発生過程のエピジェネティックランドスケープを調べた研究で3月31日発行のScienceに掲載された。タイトルは「Gene bivalency at polycomb domains regulates cranial neural crest positional identity(頭部神経堤細胞の場所特異性はポリコム領域のバイバレンシー2より調節されている)」だ。
   神経細胞や色素細胞へと分化が限定されている体幹部の神経堤細胞と比べHNCは筋肉や骨へと分化する能力があり、この細胞の移動と分化によって我々の複雑な顔が形成されていると言っていい。この研究では、神経堤細胞ができてから移動したあと、その場所に対応して異なる転写因子を発現し、異なる形態の骨や筋肉を作る過程で、どのようなエピジェネティックな変化があるのか、遺伝子発現、ATAC-seqによる染色体のオープン度、修飾ヒストンに対する抗体を用いたChip-seqを用いて、特に場所特異性的形態のプログラムを支持する転写因子遺伝子のエピジェネティックスを網羅的に解析している。
   これまでの幹細胞研究から見れば特に新しさはなく、ウォディントンの好きな発生学で、しかも研究者の多いHNCの研究で、ようやくこのような研究が発表されたのかという逆の驚きを感じてしまう。おそらく、それだけエピジェネティックな状態を調べるために十分な数の細胞を胎児から調整することが難しいからだろうと思う。
   この研究では、神経堤マーカーと、異なる咽頭弓の分離を組み合わせて、運命の異なるHNCを精製するのに成功している。得られたHNCの遺伝子発現は、場所特異性に関わる遺伝子だけで違うことが確認されており、なぜ異なる形態が発生するのかを研究するために最適の材料が得られていることがわかる。
   網羅的解析なので、詳細は省くが、結論をまとめると次のようになるだろう。
1) 場所特異的プログラムが働いているHNCでは、発現のOn/Offに合わせて、エピジェネティックスもOn型、Off型を示しており、安定的なプログラムにエピジェネティックな調節が関わることを示している。
2) HNCが発生し、異なる咽頭弓へ移動するまでは、しかし場所特異的プログラムはRichard Youngらが幹細胞で提唱したBivalentな状態、すなわちOn型とOff型が同じヒストンに共存して、転写はOffだが、いつでもOn型の染色体へスイッチできる状態が維持されている。
3) この領域は将来の運命にかかわらず、染色体はオープン。
4) このbivalent状態はHNC発生時にすでに形成されており、これには場所特異的遺伝子調節に関わる大きな領域がポリコム遺伝子複合体によりH3K27me3型にすることで維持されている。
5) 咽頭弓で場所特異的シグナルが入ると、それにより誘導される転写因子がガイドとなって、H3K27me3マークが消失、染色体構造が完全にOn型に変わる。
ということになる。ほぼ予想通りの結果で、驚きはない。しかし、ようやく発生学でもウォディントンの予言を具体的にすることができるようになってきたと感慨を持って読んだ。
   話は変わるが、ウォディントンの薫陶を受け、日本の発生学を牽引したのが岡田節人京都大学名誉教授で、私も医学部の授業をサボって講義を聞いた。この授業の思い出は今でも鮮明に脳裏に浮かぶ。もちろんその後も、CDB設立にあたっては、大きな支援をいただき、今岡田先生が設立されたJT生命誌研究館の顧問をしている。直接の弟子ではないが本当に長い御縁が続いてきた。この論文を読んでいる間じゅう、「西川くん、さいなら」と岡田節が聞こえていた。
カテゴリ:論文ウォッチ

4月6日:単一細胞のゲノム構造解析(4月6日号Nature掲載論文)

2017年4月6日
    ちょうど2週間前に、染色体の核内立体地図を書くために単一細胞レベルでHi-Cと呼ばれるゲノム領域同士の立体的な距離を測る方法を開発したケンブリッジ大学の研究を紹介したところだが(http://aasj.jp/news/watch/6648)、新しい論文がオーストリアのMolecular Biotechnology研究所からNatureに掲載されたので紹介することにした。
    これまで細胞集団を使った研究からゲノム各領域が自由度の少ない決まった境界を持ったTAD構造へとしっかり折りたたまれるという印象が根付いてきたが、これほど大変な過程が一個一個の細胞でどのように起こるのか解析するため、苦労をいとわず研究が進んでいることを実感する。タイトルは「Single-nucleus Hi-C reveals unique chromatin reorganization at oocyte to zygote transition(卵子から受精卵への分化に伴う独特のクロマチン再構成が単一核のHiC2より明らかになった)」だ。
   この研究では卵子が受精により成熟する過程の染色体3次元構造が解析されている。前回紹介した論文では染色体が一本しかないES細胞を使って複雑性を落として研究していたが、この研究でも半分の染色体を相手にできる状況を利用して複雑性が上がるのを避けている。
   方法は核を個別に直接チューブにとってコンタクトしている部位を結合させているが、これまでの方法と特に大きく方法を変えているわけではなく、なるべくシンプルな方法ですることに心がけている。ただ、実際にはどこでもすぐにできるというものではないだろうと想像する。
   単一の核でHiCを行った場合、どことどこが接していたかのデータが、yes or noで得られることになる。すなわち中間はない。このデータをゲノムに貼り付けて、ルーピングや、相互作用の起こる境界を決めていくことになる。実際、私の頭で考えて、これまでの境界データなしに単一細胞のデータだけでどこまで境界やルーピングを決めることができるかまだしっくりこない。
   そこを飛ばして結論を見ていくと次のようになる。
1) 未熟卵は全体に大きいためか、遠く離れている部位のコンタクトは少ない。
2) 得られる断片の長さの分布は未熟卵では多様で、TADと呼ばれる境界はsingle cellで見るとまだ定まっていない。
3) ただ、単一細胞のデータを集めると、これまで明らかになっていたTADに収まってくる。
4) 卵子の成熟が始まると、断片の多様性が減ってきて、コンパクトな領域に固まってきて、再構成が始まる。
5) 受精後の卵子由来、精子由来の核を別々に調べると、境界やルーピングはともに起こっているにもかかわらず、母親由来の染色体の核内分布は、核の構造に統合されていない。すなわち、ルーピングや境界によって、核内での構造化が決まるわけではない。
などが重要な結論として導かれるだろう。テクニカルな困難、また失われる断片も多いと考えると、このまま全てを鵜呑みにするわけにはいかないが、単一細胞レベルの研究が急速に進むことが期待される。面白い時代に入ったと実感する
   さて、最近我が国の研究力の低下が指摘されているが、この新しい分野にはほとんど我が国の研究者のプレゼンスを見ることができない。しかしこの論文の責任著者の名前を見ると、日本の方のように思う。そのまま外挿すると、残念ながら、我が国の研究環境では「現在:目先の結果」ばかりが強調され、未来に向かって新しい可能性を探るための活発なディスカンションが行われていないことが、凋落の原因の一つであるように思える。
カテゴリ:論文ウォッチ

4月5日:PD-1の作用機序(3月31日号Science掲載論文)

2017年4月5日
   PD-1は、専門以外の人にも最も名前を知られた分子の一つだろう。ただ、あまりに有名なため、PD-1がどのようにT細胞の作用を抑えるのか、当然完璧にわかっていると錯覚してしまう。しかし作用機序について知り合いに聞いても、「PD-1は脱リン酸化酵素を介して、リン酸化で活性化される分子を抑制しているのだろう」以上の答えは返ってこない。
   今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校とジェネンテック社との共同論文はPD-1が抑制するシグナル経路を明らかにした論文で3月31日号のScienceに掲載された。同じ号に、全く異なる方法で同じ結論に至ったエモリー大学の論文も掲載されているが、使われている方法がプロのシグナル研究に見えたのでこの論文の方を選んだ。タイトルは「T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1 mediated inhibition(T細胞の副刺激分子CD28はPD−1による抑制の標的分子)」だ。
   もちろんこれまでもPD-1標的分子については、T細胞受容体、CD28、ICOS、あるいはこれらの組み合わせなど、様々な結果が示されていた。ただ様々な分子が独自に機能している生きた細胞を用いた方法では特異的な分子間相互作用を抽出することは難しく、完全な結論が得られていなかった。この問題を解決するため、この研究ではPD-1の活性化と、その標的について、生きた細胞を使うのではなく、人工膜上に発現させた分子の動態を観察する方法を用いている。責任著者のMellmanもValeもこの分野のプロの仕事であることが実感できる実験だ。
   詳細を省いて結論だけを述べると次のようになる。
1) PD-1はT細胞受容体により活性化されるLckチロシンキナーゼによりリン酸化される。
2) リン酸化されたPD-1は次に脱リン酸化酵素Shp2と結合することで、シグナル分子として活性化される。この時、Lckによるリン酸化が続かないとPD-1とShp2は離れる。
3) PD-1/Shp2複合体は、T細胞受容体ではなく、副刺激分子の一つでB7をリガンドにしているCD28と選択的に結合し、CD28は脱リン酸化される。このため、T細胞の増殖が低下する。
   実際このシナリオが正しいかどうか、最後にT細胞株を使って、PD-1によりB7とCD28の副刺激シグナルが低下することを示している。
   同時に掲載されたもう1報の論文では、PD-1抗体でT細胞を再活性化する時CD28を抑制するとPD-1抗体の効果が失われることを示し、結論としてはPD-1抑制の効果がCD28シグナル経路の再活性化であることを確認している。
  この結果が正しいとすると、これまでガン細胞とT細胞のみの関係として考えてきたPD-1抗体の効果を、B7を発現する細胞も含めたより複雑な枠組みで考えることが必要になる。すなわち、B7刺激がないとPD-1抑制の効果は出ない。これにより、なぜPD-1の効く人と効かない人がいるのかについてもより詳しく解析できるようになるだろう。さらに、新しい標的や、PD-1をベースにした新しい治療法の開発も可能になる。国もPD-1の効果を予測するためのゲノム研究をスタートさせたばかりだが、5年は遅れているように思う。    この論文の結果は患者さんにとっては重要な情報になったと思うが、この分野の本家といえる日本は、研究自体ではなんとなく取り残されているのではと心配している。
カテゴリ:論文ウォッチ

4月4日:深呼吸で心が休まるメカニズム(3月31日Science掲載論文)

2017年4月4日
   通常呼吸を意識して行うことはない。延髄にある呼吸中枢が自然に吸気・呼気のサイクルを生成し横隔膜や肋間筋を動かす。さらに、呼吸中枢では意識しないでも末梢から様々な情報を集めて需要に応じた呼吸数を維持してくれる。しかし呼吸は意識して調節することもできる。例えば山登りの時意識して呼吸のリズムを取ると調子が維持できる。あるいはカッカして呼吸が早まった時、深呼吸をして呼吸を整えることもできる。面白いのは、深呼吸をすると今度は意識の方に働きかけて、カッカしていても気が落ち着くことだ。
   今日紹介するスタンフォード大学からの論文はこ延髄にある呼吸中枢と、大脳の高次機能とをつなぐ回路についての研究で3月31日号のScienceに掲載された。タイトルは「Breathing control center neurons that promote arousal in mice(呼吸中枢に存在してマウスの覚醒状態を促進する神経細胞)」だ。
   極めてオーソドックスな研究で、最初から呼気、吸気のサイクルを生成しているpreBötzinger complex(preBC)と呼ばれる領域に、大脳の他領域と連絡して呼吸リズムを変化させる神経細胞が存在するとあたりをつけ、preBC領域に存在するニューロンを分類するための分子標的を探索、preBC領域の細胞はカドヘリン9(Cdh9)を発現しており、この細胞をさらにDbx1受容体(DBX1)を含む様々な分子の発現で分類できることを明らかにする。
   次に単一細胞の活動記録からCdh9+DBX1+細胞が吸気の前に強く興奮することを発見する。すなわち、吸気前に活動するこの細胞が大脳の高次機能と呼吸をつなぐ接点になっている可能性が高い。
   そこで、詳細は省くが、Cdh9と DBX1を両方発現した細胞だけをジフテリアトキシンで除去できるようにしたマウスで、ダブルポジティブ細胞を除去してマウスの呼吸を調べ、この細胞が失われても普通の呼吸は正常に維持されるが、遅いリズムの呼吸が増えること、さらに全般的にせかせかせず静かに行動し、波長の低いデルタ波が頻回に出るようになることを観察している。
   デルタ波の上昇は大脳の青班核が壊された時に起こることがわかっており、著者らはpreBCからの軸索投射を調べ、期待どおり青班核への投射を確認している。    最後に機能的実験から、Cdh9+DBX1+細胞が除去されたマウスでは、新しい環境に置かれて興奮した時見られる青班核細胞の興奮が低下することを示し、Cdh9+DBX1+細胞の投射が機能していることも示している。
   以上の結果から、呼吸中枢ではリズムを形成して呼吸がコントロールされているが、このリズム形成に直接関わらないCdh9+DBX1+は、青班核へと投射して呼吸のリズムと脳全体の活動とを連結しているという結論を導いている。
   最後に深呼吸について考えてみると、普通心を落ち着かせるためには様々な努力が必要だが、意識的に調節できる呼吸リズムを遅くすることで、Cdh9+DBX1+細胞の活動が抑えられ、その結果青班核を介して脳全体が落ち着く方向へ調節できるということになる。なぜ呼吸調節だけで、気持ち全体が変化するのかしっかり勉強できた論文だった。
カテゴリ:論文ウォッチ

4月3日NK細胞受容体とウイルスの共進化(3月23日号Cell掲載論文)

2017年4月3日
    免疫学から研究をスタートしたとはいえ、NK細胞のことはほとんど知らない。NK細胞への分化を調べた論文を1−2編書いた記憶はあるが、頭の中では一つのリンパ球分化の経路ぐらいに考えてきた。そして他の研究者と同様、NK1.1という分子マーカーをNK細胞の特定に利用したが、その分子の機能に興味を持ったことはなかった。
   ところが今日紹介するカナダ、クロアチア、アメリカからの共同研究を読んで、この分子がウイルスと宿主の軍拡競争、あるいは共存戦略の主役であるとともに、NK研究がこれほど大変なものかを実感することができた。タイトルは「A viral immuneoevasin controls innate immunity by targeting prototypical natureal killer cell receptor family(ウイルスの発現しているイムノエヴェーシンはナチュラルキラー細胞受容体原型ファミリー分子を標的にして自然免疫をコントロールしている)」だ。
   タイトルの中でイムノエヴェーシンとあるのは、ウイルスが発現している免疫を抑える分子のことで、この研究ではサイトメガロウイルスが発現するm12という分子について研究している。
   NK細胞は平積みで売れる一般向けの本が出ているほどで、専門家以外にも馴染みが深い細胞だが、この論文を読んでみると一筋縄ではいかない大変難しい研究対象だとわかる。この研究は一つの論文にするのは惜しいぐらいの力作で、ここまでやりきるには大変な努力が必要だったろうと感心する仕事だ。
   NK細胞が様々なウイルス感染に関与することはよく研究されており、それにNK1.1標識分子で知られる受容体(NKR-P1)ファミリーに属する5種類の分子が関わることが知られていた。この5種類の分子のうち3種類はNK細胞を活性化し、また2種類はNK細胞機能を低下させる。この抑制性のNKR-P1Bはほとんどの正常細胞に発現しているClr-b分子により活性化され、このおかげで正常細胞がNK細胞の攻撃を受けずに済んでいる。ところが、ウイルスが感染すると細胞からClr-bが消えてしまい、細胞がNKの標的になる。この場合、ウイルスごと細胞が消えるが、細胞内で長く活動するサイトメガロウイルスなどは、宿主となる細胞が死んでしまっては困るので、NKR-P1Bを介してNK活性を抑える分子を発現していることが知られていた。
   研究ではまず抑制活性の異なるウイルスを用いて、サイトメガロウイルスが発現するNKR-P1Bリガンドが、m12と呼ばれる膜タンパク質であることを明らかにする。また、たしかにm12がNK活性を抑制することを確認している。
  次に、様々なマウス系統のNKR-P1ファミリー遺伝子を発現させた細胞を使って、m12がNKR-P1Bだけでなく、1)B6,FVB両系統由来のNKR-P1Cにも反応すること、2)129, Balb/c系統由来のNKR-P1Cには反応しないこと、そしてB6,129、FVB系統のNKR-P1Aに反応することを発見する。すなわち、抑制性受容体だけでなく、活性型受容体にも反応するという矛盾する機能を兼ね備えていることを発見する。
   次にm12分子とNKR-P1分子の結合の構造解析を行い、熊の手で捉まるような結合を示し、変異で様々な結合特性が生まれる可能性を確認している(実際ここまでやるかという印象があるほど徹底的に解析している)。
   そしてm12分子のしめすこれらの不思議な性質がおそらくホストと、それを利用しようとするウイルスが最適の共存条件を得るため、NKR-P1受容体と、m12がともに早い速度で進化したためだと考え、これを確認する実験を行っている。
   詳細は省くが、これまで分離されたサイトメガロウイルスのm12分子自体大きく変異しており、それぞれ異なるNKR-P1に対する反応性を示すことを明らかにした。すでに見てきたように、NKR-P1自体も系統で大きく変化していることから、刺激に使ったり抑制に使ったり、一番共存にいい条件を求めた進化が進んでいることをうかがわせる。
   そして最後に、m12の配列の違いで、ウイルスの増殖が大きく左右されることを示している。
   繰り返すが大変な労作で、NKRとウイルスについてしっかり勉強できたという読後感だ。
   今後人間から分離されたサイトメガロウイルスのm12分子の多様性が明らかにされると、それに対応するNKRの多様性や臨床症状をヒトゲノム研究から抽出することが可能だろう。まちがいなく、さらに面白い共存戦略、あるいは軍拡戦略が明らかになるはずだ。
カテゴリ:論文ウォッチ

4月2日:ビタミンCによるガン治療(4月10日号Cancer Cell掲載論文)

2017年4月2日
    ビタミンCはその強い還元能力で体の活性酸素を抑えて、細胞を守ることで、老化を防止し、美容やがんの発生に役にたつと思っている人は多い。いかがわしいトクホが横行する中で、ビタミンC飲料は間違いなく効果が確かめられた飲料と言っていいだろう。中でも、風邪に効果があると思っている人は多いはずだ。先週Nutrientという雑誌に発表されたフィンランドのHemilaという研究者の総説によると、1日6−8gという大量のビタミンCを服用すれば確かに症状の出る期間を短縮できることはまちがいないようなので、風邪にかかったら安心して、しかし大量に飲めばいい。
   ただ、もしビタミンCが細胞を酸化ストレスから守ってくれているなら、同じようにガン細胞もビタミンCに守られることになる。しかしガンの放射線や化学療法を補助する意味でビタミンCの点滴を行っているグループがあるが、これはガンを助けてしまわないのかと心配になる。
   これに対し今日紹介するアイオワ大学のグループは、モデル実験と実際の治験を組み合わせた研究を行い、大量のビタミンC投与ががん細胞を選択的に叩くことを明らかにし、4月10日発行予定のCancer Cellに発表した。タイトルは「O2・- and H2O2-mediated disruption of fe metabolism causes the differential susceptibility of NSCLC and GBM cells to pharmacological ascorbate(スーパーオキシドアニオンラジカルや過酸化水素を介する鉄代謝の崩壊がビタミンCに対する非小細胞性肺がんとやグリオブラストーマ細胞の感受性を特異的にあげる)」だ。
   この研究では肺がん細胞(NSCLC)やグリオブラストーマ(GBM)細胞をビタミンCと培養すると、正常細胞と比べがん細胞の細胞死が強く誘導されること、またマウスに人ガンを移植してシスプラチンと放射線で治療するときビタミンCを投与するとマウスの生存に高い効果があるという結果を説明するため、ビタミンCのこれらの細胞の効果について生化学的に解析している。
  詳細は省くが結果を要約すると以下のようにまとめられる。
  ガンではフリーの鉄レベルが上昇しており、これがビタミンCに働いて酸化を促すことで、さらにフリーの鉄のレベルを上昇させるサイクルが動き始める。こうして上昇を続けるフリー鉄と過酸化水素が反応すると、ハイドロオキシラジカルの産生が上昇し、細胞の複製など様々な過程を障害するというシナリオだ。
   この効果は、ガンでもともと活性酸素やフリー鉄のレベルが上がっているために得られる効果で、この場合はビタミンCが活性酸素を抑えるどころか、逆にそのレベルをあげていることになる。一方、正常細胞ではフリーな鉄のレベルが低いため、細胞障害性はでないことになる。確かにガンに特異的に効果があることを納得した。
   このようにメカニズムを確認した上で、この研究では少人数のガン患者さんに大量のビタミンC投与治験を行い、高い効果が得られることを示している。基礎と臨床を橋渡しした力作だと思う。
   最後に付け加えておくと、ビタミンCは全て点滴で投与しており、なんと60g以上投与する必要がある。とはいえあまり強い副作用は出ないようなので、ぜひもっと多くの患者さんを使った治験が早く進むことを期待する。
カテゴリ:論文ウォッチ

4月1日:統合失調症の脳回路異常(Molecular Psychiatryオンライン版掲載論文)

2017年4月1日
    何度か統合失調症に関わる論文を紹介してきたが、ほとんどその背景にあるゲノム研究だった。しかし、ゲノムは情報で、情報は物質レベルの作用に転換される必要がある。心的現象の場合、この物質レベルの作用がもう一度言葉やシンボルといった情報に転換され、それが表面に現れるため、話はより複雑になる。いずれにせよ、ゲノム情報を理解するには、やはり統合失調症の背景にある細胞レベル、そして脳回路レベルの変化を知るための研究が必要になる。
   今日紹介するアイオワ大学からの論文は統合失調症で特異的に異常が見られる前頭前皮質と小脳の深部に存在する神経核の連合の異常を指標に、統合失調症の治療法開発まで視野に入れた研究でMolecular Psychiatryオンライン版に掲載された。タイトルは「Delta-frequency stimulation of cerebellar projections can compensate for schizophrenia-related medial frontal dysfunction(小脳投射に対するデルタ波長刺激は統合失調症に関連する前頭前皮質機能異常を代償する)」だ。
   この分野は全く読んだことがなく、何を読んでも面白い。統合失調症に前頭前皮質(MFC)の回路の変化が関わることは知っていたが、特に小脳の外則深部にある神経核(LCM)との連結の低下がこの異常に関わり、LCMの刺激により統合失調症の一部の症状が改善するらしい。研究の困難にもかかわらず、少しづつ理解が進んでいる印象を受けた。
   この研究では、MFCとLCMの連合を、頭の中で時間を測る能力を調べることで検証できるという従来の結果に着目し、研究を始めている。驚いたことに、この時間を測るテストは、患者さんだけでなく、両親や子供のような近い親族で既に見られるらしい。
   研究では統合失調症の患者さんで確かにこの課題に異常が見られることを確認するとともに、この課題を行っている時に普通の人のMFCでは見られる周期の低いデルタ波が著明に低下していることを発見する。
   このデルタ波の低下が、LCNとMFCの相互作用の結果で、時間を測る能力と関わるかどうかを今度は脳の活動や連絡を自由に操作できるラットを使って調べ、LCN細胞を消失させると時間を測る能力がなくなること、そしてLCNとMFCは直接の連合がないものの強く同調していることを明らかにしている。
  最後に、やはりラットモデルでMFCのドーパミン受容体をブロックした系でLCNをデルタ波長で刺激すると、MFCのデルタ波が回復することを確認している。
   話はこれだけで、動物と患者さんに同じ課題を課すことで、これまで想定されてきた小脳から前頭葉への回路の不全が統合失調症に関わる可能性を明らかにするとともに、この回路を刺激することである程度症状を改善できる可能性を示唆している。
   すでに小脳の刺激は患者さんに使われているようで、どの症状が改善するのか興味がある。私が付き合った何人かの統合失調症の患者さんからの乏しい経験でしかないが、患者さんが頭の中に描いている自己のイメージが、実際に感覚される身体イメージからかけ離れている気がいつもしていた。その意味で、運動を司る小脳の回路が重要だという話は妙に説得力を感じて読んだ。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月31日:「I」と「We」:個人主義と集団主義(3月6日号Nature Human Behaviour掲載論文)

2017年3月31日
昨日はYouの持つ2面性の背景に、「個別と普遍」という唯名論に関する論争のルーツがあることを示した心理学研究を紹介した。
   しかし、これを読みながら私たち日本の文化がこのYouの普遍化にどれほど馴染みがあるのか気になった。というのも、「貴殿」から「お前、きさま」まで、Youの表現が多様な日本は、なかなか「あなた方」という一般化に馴染みがないような気がする。実際、英語の論文や講演で一般的Youが自然に出てくるようになるまで、どうしても時間がかかった。この一般化したYouに変わって私の頭の中にあったのが、Weで、学生運動で語りかけを一般化する時の決まり言葉は「あなた方は」ではなく「我々は」だった。すなわち、私たちの文化は集団的Weの文化かもしれない。
   なんとこのことをよく示すドイツ・エルフト大学の論文が3月6日号のNature Human Behaviourに掲載されていた。タイトルは「One the benefits of explaining herd immunity in vaccine advocacy(ワクチン接種の宣伝のために集団内の免疫性を高める効果について説明するメリット)」だ。
   我が国では一般の人にとどまらず、専門家でさえワクチンの効果を個人に対する効果としてだけ捉えている人がいる。実際、メディアに登場する専門家が堂々とインフルエンザワクチンは効果がないと語っているのをみると、天然痘撲滅に生涯を捧げた蟻田功先生が泣いておられるのではと暗い気持ちになる。ワクチンにより抗体ができることが示されないと販売は許可されない。しかし、抗体がどこまで感染を防げるかは人それぞれだ。しかし、多くの人が免疫を持つことで、集団としての免疫性が高まり、その結果活動するウイルスの総量が減り、またキャリアーの数が減ると感染は終焉する。従って、乳児や免疫のできにくい人たちを感染から守りたい場合は、集団内の免疫を上げるしかない。
    すなわち、最も望ましいのは、自分に対する効果はまちまちと知った上で、他の人のためにワクチン接種を受けるという利他的決断が行われることだ
   実際、インフルエンザなどではワクチンは受けなくてもいいなどとうそぶいている個人への効果だけを語る専門家ほど、致死率の高い新興感染症になると、ワクチンはまだかと叫ぶことになる。
   前置きが長くなったが、今日紹介する論文では、ワクチンに個人を守るだけでなく、集団内の免疫性を高め、免疫ができない多くの弱者を結果として助けることになることを知ってもらうことで、ワクチンの接種率が高まるかどうかを調べている。
    実際には、ベトナム、香港、韓国、インド、米国、ドイツ、オランダで同じ調査を行い、各国ごとに統計を出した後、アジアと欧米で結果が異なること確かめ、最終的にはアジアと欧米に分けて結果を提示している。
   結果をまとめると以下のようになる。
1) 致死率の高い感染症を想定してもらって調査すると、集団内の免疫の説明の有無にかかわらず多くの人がワクチン接種を望み、またアジア、欧米といった地域差はない。
2) インフルエンザなどの比較的弱い部類の感染症を想定してもらうと、アジアの方が接種を受けるという人が多い。
3) 欧米人は、集団免疫により、弱者が救われることを知ることでワクチン接種を受け入れる確率が高まるが、アジアではこの知識の効果はほとんどない。
   集団内免疫について教える前、アジアでは欧米よりワクチン接種率が高いことを、アジア特有の集団主義(この論文では稲作に必要な集産主義と断じている)の現れ、集団内免疫を知った後の欧米での接種受け入れ率の上昇を、個人主義的利他主義の現れと結論している。私も読んでいて同じ印象を持った。
   この論文では、残念ながら日本人は対象になっていない。弱者への寄付に関する統計から見ると、我が国は韓国と比べて著しく低い。その意味で、ぜひ同じ調査が我が国でも行われることを期待する。いずれにせよ、街にマスクで顔を隠した人が溢れるという異様な光景がなくなるためには、集団免疫を受け入れる文化を根付かせる必要がある。
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3月30日;唯名論についての歴史的論争を思い出させる論文(3月24日号Science掲載論文)

2017年3月30日
    私たちが経験する個別の事項と、それを超えた普遍的概念のどちらが先かについて、実在論か唯名論かを激しく争ったのは中世のスコラ哲学だ。
   この時まず私たち個別の経験が先にあって、これが私たちの脳で普遍的な概念へと高められ、言葉になると明快に唯名論の立場をとったのがオッカムだ。おそらく彼を、その後に続く、ロック、バークレイ、ヒュームといったイギリス経験論の先駆けと言ってもいいだろう。
    いずれにせよ、唯名論と実在論は欧米の知識人の議論に今も顔を出すほど馴染みのあるもので、なぜ私たちが個別的事項を普遍化したがるのか、脳科学や心理学の重要な問題として考えられているように思う。
   このことを典型的に示すミシガン大学からの論文が3月24日号のサイエンスに掲載された。「何々?」と誰もを惹きつけるタイトル「How “You” makes meaning(「You」はどのようにして意味づけられるか?)」だ。
   タイトルにあるmake meaningは心理学用語で、親しい人を失った時、自分の経験をどう意味付けて処理するかを指すのだと思うが、この問題が特定の個人を指す場合もあるし、普遍的に人間一般を指すこともある「You」という単語の使い方の背景にある心理とオーバーラップすると着想したのがこの仕事のハイライトだ。
   最初に例文としてトランプがCBSで彼の税制について語った文章「I fight like hell to pay as little as possible….I am a businessman. And that is the way you are supposed to do it」が引かれている。訳すのはやめるが、要するに彼はYouを二人称で使うことで支持を得た。これを聞いた人たちは、まさに「私(I)」が税を払わないで済むと思う。一方、例えば宗教の経典や、普遍的な話の場合「You」は、人間全てを指している。すなわち、このYouの使い方の転換の背景に、個人の経験を普遍化する力学が働いていることを証明しようとしている。
   このため行った実験は簡単で、例えば「あなたはハンマーで何をすべきか?」と聞いた人が、Iで答えるか、Youで答えるかを調べる。この問いに対する答えはほとんどYouが使われるが、「あなたはハンマーで何がしたいですか?」と聞くとIで答える人がほとんどになる。同じような問いを使って、Shouldのように、規範的内容を文章に感じた時、人間はYouを人間一般として普遍化していることがわかる。
   この実験に加えて、「何をしてはいけないか」について文章をYouを使って書かせた時、文章が自分の問題からどれほど離れて感じられているかを調べ、規範化された経験が、自分の体験から離れて受け取られることを示している。
   いくつかの実験を組み合わせて上に述べた解釈が正しいことを確かめているが、結果はこれだけで、おそらく読者の多くはこれでScienceに通るのかと拍子抜けするかもしれない。
   しかし、中世の唯名論に関する論争はは、よく考えてみると言語が生まれた脳科学と深く関わる。言語が生まれるためには、Theory of Mind、すなわち他の人間が自分と同じように考えているという脳回路が必要だ。そして「他の人間=You」を前にいる「あなた」から、普遍化した「あなた方、人間一般」に転換できる回路も必要になる。その意味で、Youという言葉に着目した点は高く評価できる。
   しかし、Youを表現する単語が驚くほど多い日本語では、普遍化に多くの価値づけが行われる。その意味では、本当の普遍化が難しいが、仲間内意識が強い日本人をよく表している気がする。
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3月29日:多発性硬化症と分泌型IL7R(3月23日号Cell掲載論文)

2017年3月29日
    多発性硬化症(MS)は最も典型的な自己反応性T細胞による自己免疫疾患で、抗原は脳のミエリン鞘であることがわかっているが、様々な要因で引き金が引かれると考えられている。この要因を知るため、MSと相関する一塩基多型(SNP)が詳しく調べられているが、病気の発症メカニズム解明にはまだ遠い。
   その中で比較的解析が進んだのが、IL7受容体遺伝子上に存在するSNPで、このSNPを持つIL7R遺伝子は6番目のエクソンが欠如しやすく、結果分泌型のIL7Rが作られることが知られている。
   今日紹介するテューク大学からの論文は、MSを誘導する分泌型IL7R(sIL7R)合成に関わるスプライシング分子をDDX39Bを特定し、この分子の発現低下がMSを悪化させることを示した論文で3月23日号のCellに掲載された。タイトルは「Human epistatic interaction controls IL7R splicing and increasees multiple sclerosis risk (IL-7Rスプライシングの調節に関わる分子相互作用により多発性硬化症リスクが高まる)」だ。
   この研究ではまずIL7R遺伝子の6番目のエクソンのスプライシングに関わる分子を探索しリストされた89種類の分子の中から、DDX39Bと呼ばれるRNAヘリカーゼが第6エクソンのスプライシングをオーガナイズしていることを発見する。そして予想通り、DDX39Bが欠失するとsIL7Rの発現が上昇し、この研究のスタートラインになったIL7R遺伝子自体のSNPと同じ結果が起こる。
   この結果はDDX39B遺伝子多型の中にはMSの発症リスクと関わるものが存在することを強く示唆する。ところがそのようなSNPはこれまで記載されていない。この原因は、この分子がやはりMSの発症と強く相関するMHC遺伝子内に存在するためではないかと考え、MHC分子自体のSNPを除外して相関を調べ、ついに15種類のDDX39B遺伝子のSNPを特定している。
   リストされた15種類のSNPは全てエクソンの外にあり、遺伝子発現やスプライシングに関わることが想定される。そこでこれらの中からDDX39B遺伝子発現が低下するSNPを、様々な遺伝子型の人から作成したリンパ球細胞株で調べ、rs2523506と呼ばれる場所がアデニンを持っている人で、DDX39B発現が低下することを明らかにしている。
   最後にこの多型が実際sIL7R産生とMSリスクにつながるかだが、この多型だけではエクソンスキップをはっきり誘導することは難しかった。しかし、MSと関連するIL7R遺伝子の多型を持った細胞内はDDX39B遺伝子多型が導入されるとよりスキップが高まり、結果sIL7Rの分泌が高まることが明らかになった。また、細胞株だけではなく、正常CD4T細胞でも同じことが観察できることを示している。
   話はこれだけで、Cellによく通ったなという感じは受けるが、様々な遺伝子多型の人を揃え、丹念に可能性を追求したという点では力作だと思う。とはいえ、ではなぜsIL7Rで MSが誘導されるのか、肝心なところはわからずじまいで残った。
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