3月24日:糖尿病は貧しい洞窟暮らしを助ける(Natureオンライン版掲載論文)
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3月24日:糖尿病は貧しい洞窟暮らしを助ける(Natureオンライン版掲載論文)

2018年3月24日
 2014年5月このブログで北京ゲノム研究所の行なったホッキョクグマのゲノム解析の論文を紹介した(http://aasj.jp/news/watch/1531)。極地で生活するためには、脂肪の多い動物を必要とするため、血中のコレステロールは当然高くなる。もちろん、ある程度の動脈硬化が極地の寒さへの抵抗性を与えてくれる可能性はあるが、基本的には健康に問題になる。これに対抗するため、ホッキョクグマはAPOBを始めとする多くの動脈硬化や心臓血管障害に関わる遺伝子を変化させ、うまく極地の食事に対応している。このように、私たちがメタボとして目の敵にする状態も、飽食の人間ならではの話で、多くの動物はこのメタボ遺伝子を生活環境に適応するために用いている。

今日紹介するハーバード大学からの論文はそんな一例で、インシュリン抵抗性の糖尿がえさの少ない洞窟での生活への適応に関わるという研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Insulin resistance in cavefish as an adaptation to a nutrient-limited environment(洞窟魚のインシュリン抵抗性がえさの少ない環境への適応に関わる)」だ。

このグループは、同じ種の魚で通常の環境と洞窟環境に生息する魚を比べ、えさの少ない洞窟への適応にどのような遺伝子変化が必要か調べていたようだ。この研究の中で、洞窟魚の血液ブドウ糖濃度が高く、また24時間えさを与えず測った空腹時血糖も高いことに気がついた。

そこで詳しく糖代謝を調べ、基本的には臨床的にインシュリン抵抗性、すなわちインシュリンに組織が反応しにくいことが、洞窟魚の特徴であることを見出す。そして、抵抗性の本丸とも言えるインシュリン受容体に洞窟魚の身に見られる変異を発見する。人間でもこの変異は発見されており、インシュリンに対する反応が低下しているため、成長が抑えられ、予後は悪い。ところが、洞窟魚ではこの変異をホモで持っていても、逆に成長が更新している。

重要なことは、通常の環境から採取した魚にはこの変異は見られず、洞窟魚に限られていることだ。そして、クリスパ−/Cas9を用いた遺伝子編集実験から、この変異が体重の増加、脂肪肝などほぼ全ての異常を説明できることも示している。

人間の場合、糖尿病が続くと糖化された最終産物が血管を障害し、様々な異常を引き起こす。ところが、洞窟魚ではこのような最終産物のレベルは血中ブドウ糖が高くとも特に上昇しない。おそらく、他の代謝ブロセスが発達して、これを防いでいるのだろう。 実際この洞窟魚は14年以上健康に生きているようだ。

このように人間だけを見ていると、ほとんどありえないことが、他の動物では自然適応として起こっている。この事実は小説より奇なりという点が、動物の多様化を見ることの面白さだが、医師として考えると、この魚から糖尿病の代謝について学び直すことは多いと思う。
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3月23日:アジア人とデニソーワ人との関わり(3月22日号Cell掲載論文)

2018年3月23日
私自身は結局情報処理技術を身につけることはなかったが、京大にいる頃に、この分野のわかる人が必要だと思った。幸い、京大にいるときにMartin Jakt君と巡り合って、まったく情報音痴の私でも、ゲノムやエピゲノム研究の進展についていくことができた。とはいえ、情報処理の妙を競う研究がこれほどまでにトップジャーナルを賑わすようになるとは思わなかった。この状況の最も重要な原因は、古代人ゲノムの解読をきっかけに、歴史的記録としてのゲノムの大きな価値が明らかになったからで、トップジャーナルの編集者が飛びつく面白いQuestionがこの分野に目白押しだ。

今日紹介するワシントン大学・生物統計学部門からの論文は、現代人のゲノムとネアンデルタール人、デニソーワ人のゲノムを情報処理して各人種と古代人との関わりを調べた典型的ゲノムインフォーマティックス研究だが、テーマが面白く3月22日号のCellに掲載された。結果は、我々日本人についても教えてくれている。タイトルは「Analysis of human sequence data reveals two pulses of archaic denisovan admixture(人のゲノム配列データの解析により2波のデニソーワ人との交雑が明らかになった)」だ。

これまで全ゲノムが解読されている古代人は、ネアンデルタール人とデニソーワ人で、デニソーワ人が発見されたアルタイ山脈の同じ場所からネアンデルール人も発見され、ゲノムが解読されている。デニソーワ人はこのようにユーラシア大陸の東側に分布していたと考えられ、その遺伝子は南ルートを通ってアジア、オセアニアに移動した現代のパプア・ニューギニア人に多く流れ込んでいる。私自身これまで、日本人にはデニソーワ人の遺伝子は入っていないと講義をしていたが、実際には漢族、チベット人などに明らかにデニソーワ人由来の断片が見つかっており、日本人に入っていないなどありえないことは明らかになりつつあった。

この研究の目的は、現代の各人種にネアンデルタール人やデニソーワ人などの古代人ゲノムがどのように流入し維持されているかについての歴史をゲノムから解明することだ。多くの研究では、これまですでに解析されている古代人ゲノムを参照して、我々のゲノムのどこにその断片が入っているのか調べてきた。ただ、この研究では我々の持つ古代人ゲノムの断片を、レファレンスなしに特定してから、拾い出した断片を後で古代人ゲノムと比べるという方法を取っている。

なぜ古代人ゲノムレファレンスなしに、私たちのゲノムの中の古代人ゲノムが特定できるのか?私の理解した範囲で説明すると、遺伝子配列の違いが大きい断片ほど、組み換えが起こりにくい。このため、ネアンデルタール人やデニソーワ人由来の断片は、長いまま薄まらずにゲノムに残っている可能性が高い。すなわち特定の多型同士がリンクして動く可能性が高いところから、レファレンスなしでも断片を特定することができることになる。この方法を用いると、あまり交雑がないと思われている西アフリカ人も、特定できない他の古代人と交雑していた痕跡が認められることから、この方法の可能性がわかる。

この研究ではこれまでのレファレンスなしで古代ゲノムを特定する方法を更に改良して、50kb以上の断片ならかなり正確に特定できる方法に仕上げている。この方法で、バイアスなしに断片をリストした後、後はアルタイで発見されたネアンデルタール、デニソーワ人ゲノムをレファレンスに、それぞれの断片のレファレンスとの距離を算定し、2次元グラフとして展開して、交雑の程度を調べている。表示の方法も、FACSに見慣れた血液学者でも理解出来る優れた表示法だと思う。

詳細を省いて結論をまとめると、次の2点になる。

まずデニソーワ人由来の断片は、パプア・ニューギニア人、アジア人、ヨーロッパ人の順に多い。ただ、アルタイのネアンデルタール人ゲノムとの距離をもう一方の軸に2次元展開することで、ヨーロッパ人に流入したデニソーワ人ゲノムは、ネアンデルタール人との交雑で流入したことがわかる。すなわち、ネアンデルタールにまずデニソーワ人のゲノムが流入し、ネアンデルタール人と現生人類の交雑で、ヨーロッパ人やアジア人に流入した断片だ。

この流れを第1波とすると、アルタイのデニソーワからは少し離れたデニソーワ人のゲノムがアジア人、パプア・ニューギニア人には流入している。これが第二波で、我々日本人にもこの時に新しいデニソーワ人のゲノムが流入している。

後は、こうして流入した古代人ゲノムの中で選択され残っている新しい免疫系分子なども特定しているが、紹介はいいだろう。間違いなく、私たちの先祖はネアンデルタール人とも、デニソーワ人とも交雑を行い、その遺伝子が我々の体に残っていることは間違いない。
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3月22日:子供が描く科学者は男か女か?(Child Developmentオンライン版掲載論文)

2018年3月22日
大人が科学者を思い描く時、男性を思い浮かべるのが世界共通のようだ。科学者だった自分はどうかと考えてみると、正直固定したイメージはない。唯名論的な科学者のイメージは、私から綺麗さっぱり消え、私にとっては個別の科学者がいるだけだ。

ただ科学とは何かについては明確なイメージがある。17世紀ローマカソリックの恣意的捏造と戦ったガリレオが語ったように、何が正しいか判断する時、他の仲間と判断を共有するための実験、観察、数理などの客観的手続きを経て判断するのが科学で、何が真実かを争うことではない。従って、これらの手続きを飛び越して、自分の判断が正しいと主張することは全て捏造になるし、もちろんデータを操作することは手続きを無視する事に等しく、科学を否定するのと同じことだ。

ちょっと大上段に構えすぎたが、今日紹介するNorth Western大学からの論文はあくまでも一般の人が持つ科学者のイメージの話で、大人ではなく子供の持つ科学者のイメージが男性か女性かを調べた研究でChild Developmentにオンライン出版された。タイトルは「The Development of Children’s Gender-Science Stereotypes: A Meta-analysisof 5 Decades of U.S. Draw-A-Scientist Studies(子供の科学と性別の関係についての思い込み:半世紀に及ぶ米国の「科学者を描いてみよう」研究のメタアナリシス)」だ。

私は全く知らなかったが、この研究の下敷きには、1966-1977年にかけて5000人の学童に自分が持っている科学者像を絵に描いてもらったChambersらによる調査が存在している。なんとこの時描かれた絵の99.6%は男性科学者で、明らかに子供の頃から科学者は男性というイメージが植え付けられていたことが明らかになった。しかしこの当時と比べると、米国の女性科学者の比率は上昇を続けており、生物学や化学では50%近くに上昇している。とすると、子供の持つイメージも同じように変化しているのではないかというのがこの研究の課題だ。

この課題に対し、著者らはChambersらが行ったのと同じような方法で調査を行った研究論文を集め、個々の論文の結果を分析し直し、結果を調査が行われた年代別にプロットしなおす、いわゆるメタアナリシスを行うことで調べている。

驚くことに、「科学者を描く」というキーワードで論文サーチをかけ最終的に条件にあった論文が78編もあることだ。即ち、米国では常に科学者像についての調査が行われていることになる。我が国も見習う必要があるだろう。

様々なデータ解析が行われているが、今回のメタアナリシスにより見えてきた重要な結論は2点に絞れる。

まずいつの時代も、科学者を男性として描く子供の比率は、年齢とともに上昇する。すなわち、6−7歳では特に科学者=男性というイメージを持っているわけではないのに、16歳ぐらいになると男女共7割以上が男性科学者を描く。すなわち、様々な情報がインプットされることで、児童の科学者のイメージが作られていることを示唆している、メディアなどで描かれる科学者は男性であることが多く、この結果メディアを通してステレオタイプな科学者像が児童に形成されるというわけだ。事実、子供が描いた科学者は、男性というだけでなく、白い実験着を羽織り、メガネをかけ、長髪という像が圧倒的に多い。鉄腕アトムのお茶の水博士と同じだ。

とはいえ、時代と共に子供達が科学者を男性として描く確率は着実に低下している。2015年になると、半数以上の女児は女性の科学者を描き、男性も4割が女性として描くようになっている。これは全体の数字で、高学年になるともちろん男性として描かれる割合は増加するが、それでも着実な変化が起こっていることがわかる。おそらくこれも、メディアに登場する科学者像の変化を反映している可能性が高い。この可能性を更に確かめるためには、子供達が目にするメディアの科学者の描き方について時代別に調べる必要があるだろう。また、他の職業のイメージの変遷についても同時に知る必要があるだろう。

話はこれだけだが、私自身が考えもしなかった方法で子供達の科学者像が繰り返し調べられていることに本当に感銘を受けた。我が国の状況について全く把握していないが、一般の人の科学者像を自分勝手に想像するのではなく、このように調査を繰り返して知ろうとすることこそが科学的態度と言えるのだろう。見習う必要がある。
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3月21日:クリスパー/Cas9システムのデザイナー(Natureオンライン先行発表)

2018年3月21日
ハーバード大学のDavid Liuは、クリスパー/Casシステムと、変異を導入してDNAの塩基A/TをG/Cにを変えることのできるようにしたRNAデアミネース変異体を合体させた編集方法を開発し、昨年のScienceが選んだ10大ニュース、およびNatureが選んだ2017年の10人にも選ばれていた。彼の研究を見ていると、目的さえ明確に設定できれば、あとは溢れる知識とアイデアを元に解決方法を編み出していく、最高のデザイナーのような印象を受ける。言い換えると、世界最高の編集者と言えるかもしれないが、この編集者がクリスパ−/Cas遺伝子編集と運命の出会いを果たし、完全なシステム開発へ邁進しているといったところだろう。

今日紹介する論文はCas9がガイドRNAに結合してDNA切断活性を発揮するために必要なPAM(protospacer adjacent motif)の制限を取り除くための研究でNatureがオンラインで先行出版している。タイトルは「Evolved Cas9 variants with broad PAM compatibility and high DNA specificity(進化した多様なPAM配列でも機能でき、しかも高い特異性を持つ進化型Cas9変異体)」だ。

Cas9がDNA切断するときの場所決めにはPAM配列が必要で(Cas9ではNGG)、この配列の特異性のために、ゲノムのすべての場所を編集できないという問題がある。16塩基に一回は出てくるので問題ないと言えるかもしれないが、どんな配列のPAMでも機能できる完全なCas9を開発するためには解決すべき問題になる。

クリスパー遺伝子編集は効率が良く、PAMだって2塩基だけの制限と思って満足している凡人と異なり、ゲノムのどの場所であれ編集できるようにするのだという編集者の執念こそが、彼の非凡なところだろう。

自然に存在するCas9のPAMレパートリーを広げるため、彼らが開発したPACEと呼ぶ、一定数のバクテリアの中で、ファージに組み込んだ遺伝子と、彼らがAccessory plasmidと呼んでいるファージの外殻タンパク(GeneIII)をコードしたプラスミドが相互作用して感染性のファージを生産するいわゆるone hybridシステムを使って、多くのPAMに反応するほどファージが増殖できるようにすることで、多様化と自然選択が猛スピードで進むようにした分子進化システムを使っている。

詳細は省くが、この方法で6種類の、PAMレパートリーの広がったCas9変異体を分離し、そのうちプラスミド上のgene III転写活性化アッセイではほぼすべてのPAMを利用できるdxCas9(3.7)を選んでその後の実験に進んでいる。

このxCas9と様々な酵素活性を組み合わせて、DNA切断活性やA/TからG/C転換の効率などを比べ、期待どおりNGG以外のPAMに対応できることを示している。ただ、スクリーニングに用いた転写の場所決めとは違って、標的DNAの切断部位や編集部位の場所決めとなると、PAMのレパートリーはそれほど広がっていない印象を持つのは私だけだろうか。何十億年もかけて至適化された分子もそう簡単には編集されないのは当然だと思うが、完全を目指すLiuにしたら、本当は許せないレベルのプロダクトかもしれない。とはいえ、PAM配列による制限はかなり外れたことも確かだろう。 しかしこの研究で最も驚くのは、PAMのレパートリーが広がった一方、配列とは関係なくDNAを切ってしまう副作用が大きく低下していることだ。なぜこのようなことが起こるのか?新しい問題が設定できれば、Liuたちはまた新しいプロダクトを開発することだろう。
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3月20日;昼に強い眠気を感じる高齢者ではβアミロイド蓄積が進んでいる(3月12日号米国医師会雑誌掲載論文)

2018年3月20日
年をとると確かに昼間眠くなりやすいことをいつも感じている。事実、眠気に襲われるとガムを噛むことが癖になってしまった。論文によると、高齢者の2−3割が昼間に寝込んでしまった経験を持つようで、自分も間違いなくこの予備軍ではと心配している。しかしなぜ高齢者はお天道様の高いうちから眠たくなるのだろう?

今日紹介するミネソタ州ロチェスター大学からの論文は、この眠気がアルツハイマー病に関わるβアミロイドの蓄積と相関するという恐ろしい可能性に狙いを定めて、強い眠気とピッツバーグ化合物B (PiB)と呼ばれるβアミロイドと結合する分子を用いたPET検査データの間の相関を調べている。タイトルは「Association of excessive daytime sleepinesss with longitudinalβ accumulation in elderly person without dementia (痴呆のない高齢者では昼間の強い眠気とβアミロイドの蓄積が相関している)」で、3月12日号の米国医師会雑誌に掲載された。

研究では283人の高齢者で、痴呆症状がないと診断された人達に、メイヨークリニックで開発された昼間に起こる強い眠気(EDS)についての質問表に答えてもらい、これに連れ合いがいる場合はその証言も参考にして、自己申告された答えを基礎にEDSの程度を24段階に分類、このうち10段階以下の人達を強い眠気(EDS)陽性と診断している。

この指標を用いると、283人中63人がEDSと診断され、これまでの論文の結果とEDSの率は大体一致している。EDSと診断された人は、正常と比べ年齢が2歳ほど高いが、あとの様々な身体的指標では両群に大きな差はない。

こうしてEDSとnonEDSに層別化した後、全員に炭素同位元素で標識したPiBを用いて脳のPET撮影を行い、βアミロイドの蓄積具合を診断している。結果は明確で、調べた全ての脳領域で、EDSと診断された人の方が、有意にPiBの結合が高い。すなわち、βアミロイドの蓄積が進んでいることになる。

これまで不眠がアルツハイマー病の一つの診断基準と考えられていたが、少なくとも昼間眠たいかどうかで判断すると、眠たい人の方がベータアミロイドの蓄積が見られることになる。

結果はこれだけだが、この研究が正しいとするとEDS該当者としては気味が悪い。というのも、PiBが結合するのはアルツハイマー病と関係するアミロイド線維やプラークで、可溶性のアミロイド分画とは反応しないとされているからだ。誰でもある程度のアミロイド蓄積はあると笑って済まされない年になったことを思い知る。

以下に私の理解の足りない点を指摘してもらっております。その指摘もお読みください。

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3月19日 成熟ミクログリアは脳内で完全に独立した自己再生システムを形成している(Nature Neuroscienceオンライン版掲載論文)

2018年3月19日
アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患はもとより、発生時のシナプス形成など様々な過程におけるミクログリアの機能が続々明らかになっている。このミクログリアは発生初期に卵黄嚢から発生した最も最初の血液細胞が一回だけ脳へ移動して形成され、その後は新しい血液細胞のリクルートがないことが知られている。すなわち、血液細胞なのに他の血液システムとは完全に独立した脳内の組織として一生を過ごすと考えられるようになった。とはいえ、これだけ大活躍だと、細胞はもちろん失われる。その時、どこでどのように新しいミクログリアは造られているのかは、実際には決まっていたわけではなかった。

今日紹介する中国深圳にある科学アカデミー研究所からの論文は、確かめたわけではないが、皆がおそらくこうだと思っていたことを、様々な材料と方法を駆使して証明してみせた研究でNature Neuroscienceにオンライン出版された。タイトルは「Repopulated microglia are solely derived from the proliferation of residual microglia after acute depletion(急性的に失われたミクログリアの再生は残存ミクログリアの増殖のみに依存している)」だ。

まずこの研究では、ミクログリアの維持に必須のcfmsを抑制する化合物を経口投与することで、脳内のミクログリアを90%以上除去した後でも、3ー5日間急速に増殖を繰り返し、1週間でほとんど元に戻ることを示し、この実験系を用いて再生するミクログリアの起源を調べている。

次に、GFP標識されたマウスと循環系を繋いだパラビオーシスを用いて、血液循環からの供給が全くないことを確認している。

あとは、脳内の様々な細胞系列特異的に、標識分子をコードする遺伝子をCre-組み換え酵素を用いてオンにする標識実験を行い、ミクログリア再生に関わる起源が、アストロサイト、オリゴデンドロサイトなどのグリア細胞、あるいは神経細胞ではないことを確認している。 このように、ミクログリア再生が完全に骨髄由来の血液系から独立し、神経やグリア由来でないとすると、あとはミクログリア自身だけが起源として残る。そこで、cfms抑制でも脳内に残ったミクログリアを同じように標識する実験を行うと、残存しているミクログリアそのものから再生されたミクログリアがリクルートされていることがわかる。また、骨髄造血のように前駆細胞からミクログリアが分化するのではないことも否定して、 結局成熟したミクログリアが刺激に応じて急速に増殖して、脳内で必要とされる数のミクログリアを必要に応じて常に供給していると結論している。新発見というわけではないが、もし人間でもそうなら、ミクログリアの動態を調節する方法の確立につながる可能性は大きいと思う。しかし、個人的には、血液が完全に独立した脳組織に同化するという話は気に入っている。
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3月18日:石器を読む:アフリカで起こった大きなイノベーション(Scienceオンライン版掲載論文)

2018年3月18日
30万年前の私たちの祖先ホモ・サピエンス(以後サピエンス)の骨が発見されて以来、サピエンスの起源と進化についての研究が大きく動いている様子が、私たち素人にもよくわかる。ただ、この時期になるとDNAは今後よほどの革新的テクノロジーが開発されないと利用できない。従って、これまで通り骨と石器についての研究になるが、物理学的、地学的、古生物学的年代測定技術が向上した結果、歴史として時代をより正確に特定することが可能になっている。

今日紹介するスミソニアン研究所とジョージワシントン大学からの論文は、おそらくサピエンスが使ったと思われる石器の進歩についての研究で、Scienceにオンライン出版された。タイトルは「Long distance stone transport and pigment use in the earliest middle stone age (最も早期の中石器時代では石器の原料を長距離運搬し、彩色のための色素も利用していた)」だ。

この研究はケニア南部のアフリカ地溝帯内のOlorgesailieで行われた発掘の一種のまとめとして発表されて3編の論文のうちの一つで、残りの2編はサピエンスの石器だけではなく、Ologesailieの発掘現場が100万年近く人類に使われてきたが、60万年以上前に暮らしていた人類と、30万年以降に暮らしていた人類(この場合サピエンス)が明確に異なっていることを、地質学的、古生物学的地層研究、そして出土する石器の分析から示している。



私のブログの読者のほとんどは、石器について予備知識がないと思うので、今日はざっとした石器の歴史を図示してみる。もちろん私も素人だが、図に示したShea著「Stone tools in human evolution」を読んで、いかに石器研究が科学的で、奥が深いかを学ぶことができた(石器については生命誌研究館のサイトにもまとめているので(http://www.brh.co.jp/communication/shinka/)それも参照してほしい)。

図左はこの本を下敷きに示した石器の発達をまとめている。この図は、ネアンデルタール人も含んだ分類で、アウストラロピテクス、直立原人、ネアンデルタール人、ホモサピエンスと人類が進化したとする考えに従って描かれている。この人類進化に連れて、石器も大きく変化するが、まず最初の大きな変革は2足歩行で暮らすようになった直立原人が誕生してからで、彼らの使った石器の特徴からAcheulean石器と名付けられている。

Ologesailieの60万年前以上の地層から出土する石器はまさにこのAcheulean石器に相当する。図に示すように、ネアンデルタール人が現れると新しいタイプの石器が見られるようになりこれをMousterian文化と呼んでいるが、サハラ以南のアフリカにはネアンデルタールは暮らしていない。従って、同じサイトから30万年以降に見られる石器はAcheuleanの延長と考えられてきたが、サピエンスが30万年以上前にアフリカ全土で活躍していたことから、サピエンスによると考えられるようになった。ただ、この研究でも新しい地層からは人骨が出土せず、一種の推察になる。

今日紹介している論文では、この新しい石器が、Acheuleanの単純な延長とは考えられない、大きな技術上のイノベーションの結果であることを示している。まず、Acheuleanの特徴である大型の手斧は姿を消し、繊細で、何度も手を加えたLevallois様式(Mousterianの中に分類される)と呼ばれる鏃のような石器が存在してている。これは、デザイン力や技術伝達力に大きな変化が生まれたことを意味している。すなわちAcheuleanと言うより、ずっと進んだ中石器時代(middle stone ageと書かれているがmiddle paleolithicの意味と理解している)に分類できると結論している。

著者らが最も注目したのが、BOK2と呼ばれる現場から出土した石器の半分が黒曜石からできていた点だ。残りは、現地調達可能な石を原料としているが、黒曜石が得られる場所は50km以上離れている点だ。すなわち、黒曜石が石器として優れた性能を持つことを理解し、そのために遠く離れた場所から原料を調達してる点だ。

先に挙げたSheaの著書によると石器は決して家庭で各自が作るのではなく、一種の工房で行われていたことを考えると、工房がどこかを特定する必要がある。ただ狩猟採集民の移動距離として、あまりにも距離が長いので、おそらくより複雑な部族間交流があった可能性も示唆している。いずれにせよ、Ologesailieと黒曜石生産現場をつなぐ線状にさらに面白い発見があるかもしれない。

最後に、同じ場所から出土した小さな石の中に穴が掘ってあって、色素で彩色された石が見つかったことも示している。このような装飾道具はすべて、シンボルを使って抽象的思考が可能になったことを示す証拠と考えられ、直立原人ではなくサピエンスが新しくOlogesailieの住人であったことを示すと結論している。

今後もアフリカから目が離せない。また間違いなく、今日示した図の内容もさらに書き直されるだろう。
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3月17日;リボゾームに特異性がある(3月22日号Cell掲載論文)

2018年3月17日
Diamond-Blackfan症候群(DB)という遺伝的赤血球減少症がある。血液学者や小児科医は別として、他の分野の人にはほとんど馴染みのない病気だと思う。しかし、血液を研究していても、この病気を深く理解できていたわけではない。この病気の原因となる遺伝子変異は、そのほとんどがリボゾームタンパク質の遺伝子に起こっている。従って、赤血球だけが特異的に障害されるとは考えにくい。私自身もこの問題を「リボゾーム機能が減少すれば当然タンパク質の合成効率は下がる。従って、赤血球減少症として見つかったのは、赤血球異常が発見しやすいからで、特に何か血液特異的異常があるわけではない。実際、半分の患者さんには、兎唇など他の発生異常が見られることから、リボゾーム機能が落ちれば、DBに見られる様々な症状セットが出るように人間はできている」などと勝手に解釈していた。

今日紹介するハーバード大学からの論文はなぜDBで赤血球低形成が目立つのかという問題にチャレンジした研究で3月22日号のCellに掲載された。タイトルは「Ribosome levels selectively regulate translation and lineage comm.itment in human hematopoiesis(人間の造血ではリボゾームRNAのレベルが選択的に翻訳と分化決定を選択的に調節する)」だ。

これまでDBはリボゾームタンパク質だけでなく、TSR2と呼ばれるシャペロンや、GATA1でも起こることが知られていた。GATA1は赤血球分化に必須の因子であり、機能が低下する突然変異で貧血が起こるのは当然だ。ただ、著者らはそれで納得せず、TSR、リボゾーム、GATA1をつなぐことでDBのメカニズムを深く理解できるのではと着想した。

そしてTSR2が核内シャペロンとしてリボゾームの成熟に関わり、その機能は酵母から人間までほとんど同じであること、そしてTSR2の機能が低下すると、リボゾームのレベルが低下し、GATA1タンパク質のレベルが低下することを明らかにしている。

すなわち、リボゾームタンパク質複合体そのものではなく、正常のリボゾームでも数が減るだけでDBと同じ症状を示すこと、そしてGATA1 mRNAが他のmRNAと比べこの影響を受けやすいことを明らかにした。もちろん、GATA1だけでなく、様々なmRNAがリボゾームと結合して翻訳される確率が落ちることも明らかにしている。おそらく、これら分子の異常が、DBでの血液以外の異常の原因になるのだろう。

あとは、GATA1の翻訳がなぜ選択的に低下するのかを追求し、転写開始点上流の5’UTRの長さと構造が、他のmRNAと比べて違っていることを明らかにしている。実際、他の血液細胞分化決定遺伝子の5’UTRをGATA1の5’UTRと交換すると、GATA1もリボゾーム現象の影響を受けなくなる。

以上のことから、DBではリボゾームのレベルが低下することが問題で、その結果5’UTRが短く構造が特殊なmRNAの転写が選択的に抑えられ病気になる。GATA1はその中の一つだが、個体レベルで見た時は症状に最も大きな影響を持つとまとめられる。

なるほどと納得したが、もちろんまだまだ謎は続く。なぜこのような5’UTRの多様性が必要なのか、胎児発生時にはGATA1依存性は低いのか、あるいは他の症状と、このモデルとの関係など、知りたいことは多い。とはいえ、考える枠組みはできたと思う。
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3月16日:話しの流れを理解する脳(3月5日発行Neuron掲載論文)

2018年3月16日
この半年ほど、言語誕生の条件を本や文献を当たりながら考えてきた(この過程はノートとして生命誌研究館のサイトに2週間ごとにまとめてあるので、興味のある人は是非参考にして欲しい:http://www.brh.co.jp/communication/shinka/2017/ )。実際講演などで話をするときは、ももっぱら言語の誕生について話させてもらっている。今年は2月にあった、エンジン01のオープンカレッジ「言語や音楽の始まりについて」という題で(その時の様子のインスタグラム:http://picbear.club/media/1702383326986611732_3282945579 )、茂木さん、南条さん、原島さん、真鍋さんたちと話し合ったのを皮切りに、4月19日にも大阪グランドフロントナレッジキャピタルでも言語誕生の話をする。正直言って、言語の官能の世界に迷いこみ、ヴェーヌスの世界から抜け出せないでいる。

言語誕生を考える時、もちろんそれを可能にする脳の条件を理解する必要があり、明晰記憶の仕組みなどを勉強したが、今日紹介するダブリン・トリニティカレッジからの論文を読むまで、言語に対して私たちの脳がどう反応するかについての研究はあまりフォローしてこなかった。しかし、読んでみると言語と脳について失語症とだけ絡めて理解していた自らの不明を思い知った。これをきっかけに、少し時間をかけてこの分野も整理してみようと思っている。

論文のタイトルは「Electrophysiological correlates of semantic dissimilarity reflects comprehension of natural narrative speech(言葉の意味の相違に関連する脳活動は自然な話し言葉の理解を反映している)」で、3月5日発行のNeuronに発表された。

人間は1分間に100−200語を理解できるそうだが、時間とともに単語が流れてくる文章を脳でどう理解しているのか不思議だ。これには文章の意味という全体と、それを構成する個々の単語という部分からなっているが、文章全体の意味は原則として最初はわからない。従って、個々の単語を聞きながら意味を抽出していく必要がある。これまでの研究で、この過程で急に場違いな単語が文章に入ってきた時0.4秒のちに脳波に特有の下振れが起こり、これがN400として、この分野の重要な問題になっていたようだ。

この研究では、N400が場違いな単語を文章の中に紛れ込ませるという人為的な設定になっているので、自然な話し言葉の中で個々の単語に対する脳の反応を調べる新しい方法を開発することを目的にしている。

そのために、文章の中に出てくる単語を400次元のベクトルとして定義し、この値を基礎に個々の単語の持つ違いを数値化するという操作から始めている。400次元と聞くと難しそうだが、おそらく自動翻訳などでAIを使って単語間の近親性を計算しているのと同じ話だと思う。私たちは意味と言うと、すぐに自分の経験で考えるが、AIが発達した今は、このように多くのパラメーターを使った多次元空間での距離で定義するのが普通になっているようだ。

重要なことは、こうして定義された各単語の距離を、自然の文章の中で現れる単語同士の距離として計算できることで、この研究では前に現れた単語と比べた時の距離(概ね意味的差異)と、それに対する脳波記録を対応させ、独自temporal response function(TRF)指標を作成している。例えばone fishと聞くと、oneとfishの意味論的差異は大きく、それに対応する脳波の反応TRFはより低下するという具合だ。このTRFは単語を聞いた後0.3-0.5秒ぐらいで一番低下が激しくなり、脳の各領域で測ることができる。

次にTRFが文章の理解と相関していることを示すために、文章を逆さまに読んで聞かせると、いくら単語間の距離が離れていてもTRFは低下しない。またノイズで理解が妨げられると、やはりTRFは低下しない。逆に、画像を見せて理解を高めると、TRFの反応が良くなる。

以上が結果の全てだが、自然な会話の流れの中で、意味と単語間の関係がなんとか発見できたことがこの研究のハイライトだろう。私のような素人でも、この結果から様々なアイデアが湧いてくる。このように言語に興味を持っている人には、極めてエキサイティングな研究だと思う。これから2週間ほど、この分野を読み漁ることにした。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月15日:皮膚をガンから守ってくれるバクテリア(Science Translational Medicine掲載論文)

2018年3月15日
腸内細菌に大きな注目が集まっているが、もちろん体のいたるところに細菌叢は存在する。現在口腔や皮膚など他の場所に存在する細菌叢の研究も盛んに行われているが、どうしても腸内細菌叢研究と比べると研究者の数は少ない。ただ。細菌叢が注目される理由の一つは、私達の身体自体とは違い、細菌同士で形成されているバランスやその異常に介入が可能な点だ。従って介入が容易な皮膚などでは面白い可能性が開けていると思う。ただ、細菌叢としてエコシステムを形成しているとはいえ、介入可能性を本当に調べようと思うと結局は個々の菌と身体との相互作用を調べる必要がある。

今日紹介するカリフォルニア大学サンディエゴ校からの論文は、皮膚の細菌叢からガンの発生を抑制するブドウ球菌を発見したという面白い論文で2月28日Science Translational Medicineにオンライン出版された。タイトルは「A commensal strain of staphylococcus epidermidis protects against skin neoplasma (皮膚に常在するstaphylococcus epidermidisの1系統は皮膚の腫瘍から体を守る)」だ。

中辻さんという日本人が筆頭著者になっているが、Galloのグループは皮膚で働く抗菌作用を持つペプチドと自然免疫についての研究で有名だが、最近はバクテリアから分泌される様々な分子にも研究範囲を広げ、昨年は緑膿菌の増殖を抑えるバクテリアを同定していた。今日紹介する研究は、この方向の研究で、やはり抗菌作用のあるブドウ球菌を探索していたところ、緑膿菌などの増殖を抑えるペプチドとは異なる6-HAPと名付けた化合物を介して増殖を抑える菌株を特定したところから始まっている。

有機化学分析により、構造が明らかになり、この化合物が核酸合成を阻害する構造を持つことが分かったため、正常皮膚のケラチノサイトやがん細胞に対する6-HAPの作用を調べると、なぜか都合のいいことにがん細胞だけに増殖抑制作用を示す。核酸合成阻害活性に特異性があるとは思えないので、6—HAPの処理に関わる酵素の発現が正常とガンで違っているのではと、ミトコンドリア内に存在するmARCの発現を比べたところ、正常細胞のみで発現が高いことから、これが6-HAPの処理能力の差になっているのではないかと推察している。

データから見ると、これだけで全ての差を説明するのは難しいかもしれないが、6-HAPをマウスに20日近く投与し続けても問題ないので、正常の皮膚ではこのバクテリアと上手く共生でき、あまり正常細胞に悪さをしないと考えてよさそうだ。そして何よりも、皮膚に移植したメラノーマの増殖を抑制することができる。

さらに、紫外線によりパピローマを誘発する実験系で、この菌株の作用を調べると、この菌株が皮膚に存在するとパピローマ形成が抑えられることを示している。抗がん作用になると、この薬剤をガン治療に使うというほどではないが、6-HAPを作る細菌が私たちの皮膚をガンから守る重要な役割を担っていると結論している。

最後に、この菌株が普通に私たちの皮膚に存在することも示しているが、では本当にこの菌株がガンの発生を人間でも抑えているのかについては、よくデザインされた疫学調査が必要だろう。腸内細菌分野では、ガンを誘発する突然変異分子を分泌する細菌は研究されてきたが、おそらく守ってくれる細菌の話は、私が読んできた中では最初のように思う。
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