今やテレビコマーシャルでも当たり前のように腸内細菌叢の重要性が強調されるようになっている。もちろんこの認識は正しいのだが、実際に何がいい菌で何が悪い菌か、そう簡単にはわからない。また、既に出来上がった細菌叢を自分の意のままにコントロールするなど夢のまた夢だと思う。

今日紹介するシンガポール、スウェーデン、中国からの共同研究は、この分野からの結果はまだまだ意外性に満ちている、すなわち私たちがわからないことが多いことを示すいい例で11月13日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Neurogenesis and prolongevity signaling in young germ-free mice transplanted with the gut microbiota of old mice （若い無菌マウスへの高齢マウスの便移植で誘導される神経増殖や寿命の延長に関わるシグナル）」だ。

この研究では例のごとく、無菌マウスに若いマウスの便、あるいは高齢マウスの便を移植し何が起こるかを調べている。ほとんどデータは示されていないが、高齢無菌マウスで実験を行った時はほとんど変化がなかったのだと思う。すなわち、年寄りに若い人の便を移植して若返ることはない。

ところが驚くことが起こった。すなわち、若い無菌マウスに高齢マウスの便を移植した時だけ、脳の海馬の神経細胞が増殖し、さらに脳の代謝も高まる。この原因を調べていくと、脳細胞の増殖はBDNFと呼ばれるサイトカインの分泌が上昇したためであることがわかった。

また腸管上皮の増殖も促進され、その結果腸も長くなる。これと並行してTNFαやPPARシグナルが上昇していることから、腸管上皮自体の様々な機能が高められていることがわかる。

次に、体の代謝を調べてみると、肝臓でのエネルギー代謝が高まる方向での遺伝子発現の変化が起こり、またアンチエージングに関わるAMPK, SIRT1, mTORなどの遺伝子発現が上昇することがわかった。

ここまでは意外な結果で、年寄りの便が若者の体をさらに若返らせるというなんとなく矛盾に満ちたデータなので驚くが、あとは結構常識的で、高齢マウスと若いマウスとの便の比較から、この差を誘導するのがブチル酸で、ブチル酸投与が高齢者の便と同じ効果を持つことを示している。

最初に述べたが、残念ながら老化無菌マウスでは全くこの差が検出できないことから、結局体の老化を便で克服するのが難しいことがわかる。最初は面白いと思っても、結局はあまり役に立たない話だなとがっかりするが、ひょっとしたら腸内細菌叢が若返らそうと頑張ってくれているから、老化が少しは遅れていのかもしれないともおもえる。いずれにせよ、年寄りの便も捨てたものではない。

アリストテレスを読もうと、ネットでどんな本が手に入るか探していた時、岩波書店から刊行された、アリストテレス全集全17巻（当時で一冊数千円していた）が、全巻セットでなんと1万２千円足らずと知って、それまで重要な著作は購入していたにもかかわらず思わず全巻を注文した。ほとんど傷もついていないばかりか、折り込み冊子もすべて揃った全巻を受け取って中身を確かめているうち、「得した」と言う最初の喜びが、「アリストテレス全集など図書館も含めて買い揃えようとする人などいないのか？」という悲しみに変わった。

「哲学と宗教全史」などといった大層な題の本がベストセラーになるのに、そこで紹介されているはずの哲学書を読んでみようなどと考えるのは、少数派のまた少数派であることを「1万２千円のアリストテレス全集」から実感した。私自身は「生命科学の目で読む哲学書」を書くことで、若い科学者やその卵を是非原著を読んでみようという気にさせることができればと願っている。

しかし哲学にアレルギーがない私にとっても、中世の哲学は最も遠い存在で、ラッセルの西洋哲学史の中世を随分昔に読んだ程度だった。そこで闇雲に中世の哲学書を読む前に、ガイドブックを読んでみて「私にとっての中世哲学」を考えてみることにした。

読んだのは、バートランド・ラッセル「西洋哲学史（中）」（これは学生時代以来の再読）、大澤真幸書「世界史の哲学　中世編」、山内志郎著「普遍論争」、そしてクラウス・リーゼンフーバー著「西洋古代、中世哲学史」、稲垣良典著「トマスアクィナスの神学大全」などだが、おかげで中世の哲学について自分なりの輪郭を描くことができ、さらに中世の理解なしに科学誕生の近代も語れないことをはっきりと認識した。

その上で「生命科学の目で見る」という趣旨から考えると、西欧で大学が始まり文化が教会から大学にも広がり始めた時代のスコラ哲学に焦点を当てて調べることにした。というのも、この時期にアリストテレスがキリスト教哲学に導入される。「信じるところから始まる」キリスト教神学者たちが、神秘的なプラトンならまだしも、「経験から始まる」アリストテレスの哲学にどのように魅せられたのか調べてみたいと思った。

例えばバートランド・ラッセルは、

「アクィナスの独創性は、アリストテレスに最小限の変更を加えることによってそれをキリスト教教義に適合させたことに示されている」

と、アクィナス≒アリストテレスとした上で、アリストテレスに傾倒すること自体、

「到達すべき結論があらかじめ定められているのだから、ある意味では理性に訴えることは不誠実なのである。・・・・・アクィナスには、真に哲学的な精神がほとんどない。彼はプラトンの描くソクラテスのように、議論がもたらす帰結がなんであろうと、とにかくそれに従おうとはしていないのである。あらかじめその結果を知ることが不可能なような探求に、彼が従事しているのではないのである」（以上全て引用はバートランドラッセル著、市井三郎訳「西洋哲学史　中巻」）

と、とても手厳しい。

とはいえ中世のスコラ哲学者たちはアリストテレスを読み、それに魅せられたことは確かで、さらにラッセルが言うように、キリスト教教義とアリストテレス哲学の間の矛盾をなんとか解消しようと努力をしていたことは間違いない。ある意味では、近代科学誕生で登場させるデカルトに重なるところもある（解決方法は違うが）。ラッセルの手厳しい批判を読んで、よし読んでみようという気がより強くなった。

具体的には、アルベルト・マグヌス、トマス・アクィナス、ドン・スコストゥス、ウイリアム・オッカムなどを読んでみようと考えているが、現在著作を集めている段階で、まだ読んではいない。そこで、今回はガイドブックとして利用した本の中から、スコラ哲学を題材にしてはいても、対照的なアプローチをとっている大澤、山内の著書を選び、中世スコラ哲学について見ていくことにした。

前回紹介したように（https://aasj.jp/news/philosophy/11539）、キリスト教は最初の４００年ほどで、その由来であるユダヤ性を旧約聖書として棚上げするとともに（新約と旧約の矛盾は解決しないまま並存させているので棚上げという言葉を使う）、新約聖書の内容について「三位一体」、「キリストの受肉」、「マリアは神の母（テオトコス）」などの解釈を確定し、神と人間が対称化しつつも（すなわち神が身近な）、個々人の救いを願う絶対的な神をいただく、魅力ある一神教へと発展した。ローマの力が低下するとともに、西欧の中世は分裂の時代に入るが、宗教だけはキリスト教に統一され、当然文化もキリスト教に集約される。

このキリスト教の文化支配が最もよくわかるのが出版業で、このホームページに掲載した「生命科学の現在」の「文字の歴史」（https://aasj.jp/news/lifescience-current/11129）から少し引用する。

「ギリシャではすでに本作りが産業化していたようで、出版社と共にそれを支える様々な職人、例えば写本を受け持つ職人がうまれ、さらに彼らの組合まで存在したらしい。ローマ帝国時代にはいると、ヨーロッパ全土からの需要に応えて、出版社は本の大規模な輸出まで行っていた。ホラティウスやキケロのような売れっ子の作家は決まった出版社がついており、著作料が払われていたのも現在と同じだ。・・・・・・・・・（キリスト教一極支配により）、ギリシャ・ローマの市民文化は排除され、多くはイスラム圏に移って維持されることになる。そして当然のように、個人のコンテンツに基づく出版文化は、これを契機に消滅していく。グロリエの「書物の歴史」によると、この結果本を扱う商業を頂点に成立していた出版産業は完全に崩壊したらしい。また、公的私的に維持されていた図書館も、閉鎖され、略奪され、せっかく生まれたこの出版文化の成果も完全に消滅してしまう。その結果、ヨーロッパの大学や、都市で、教会から独立した世俗の活動が盛んになる12世紀ごろまで、出版文化は教会の中に閉じ込められ、独自の発展をとげる。」

このように全ての出版をほぼ手中に収めた教会による文化の一極支配下での哲学は自由であるはずはない。全ての思想はまずキリスト教を「信じることから始めなければならない」暗黒の時代だ。というのも、「信じること」を中心に置くと、「信じなければならないこと」が思想の自由を制限するだけでなく、「信じること」が必然的に他の可能性を拒否することにつながる。このような思想状況で、普遍的で理性的な哲学が生まれるとすれば、「神への信仰」を棚上げして考える必要がある。

この「神への信仰を棚上げしないと普遍的な議論ができない」という問題は、我が国の中世研究者を困らせているように思える。すなわち、キリスト教徒が少ない我が国で中世哲学の意義を伝えようとすると、「信じること」から始めないでも通用する議論が要求される。例えば今回読んだ稲垣良典さんの「トマス・アクィナス「神学大全」を読むと、

「どのように一般的で漠然としたものであっても、神が存在するという認識が万人に本性的に植えつけられている、という主張はあきらかに事実に反する、と考える人が多いであろう。しかし、「わたしはどこから来て、どこへ行くのか」という疑問、というよりは心の深いところからわき上がってくる思いを抱いたことのない人はむしろ稀なのではないか。そして「幸福」という言葉をＰ・ティリッヒの言う「究極的関心」（ultimateconcern）で置きかえるならば、誰しも自らの人間としての「生」の全体を成立させ、方向づけ、つき動かしている「究極的関心」があることを認めるのではないか。そしてこの「究極的関心」は、トマスの言う人間の本性に植えつけられた神が存在することの一般的な認識を、現代風に言いかえたものと解釈することが可能なのである。」（稲垣良典. トマス・アクィナス『神学大全』 (Japanese Edition) (Kindle の位置No.433-441). Kindle 版.）

と、心に植えついた神が存在するというトマスの認識が、例えば一般の人が持つ幸福への究極的関心と同じだと解釈できると述べている。本当にそんな解釈が許されるのか、トマスの著書を読んだ後もう一度議論したいが、結局この論理はキリスト教の立場に立った議論だと思う。事実稲垣さんはキリスト教信者としての立場を明確にしている。例えば哲学者としてはっきりと宗教から決別したカントの神の存在証明の議論に対して、

「カントの因果性および存在の理解をめぐって横道にそれたのは、私の思い過ごしでなければ、２１世紀の今なお、神の問題について哲学的考察を試みようとする者の前には彼の哲学が大きな障碍として立ちはだかっていると思われるからである」

と述べており、「信じること」から始める稲垣さんにとって、カントの批判に応えることが重要であると明言している。

稲垣さんの考えの是非についてはこれ以上議論しないが、信じるところから始めることを認めた上で、理性的であることは難しい。その意味で、「信じること」から始まることを疑わなかったトマス・アクィナスやアルベルト・マグヌスが、いかに「信じるのではなく、まず経験（見ること）から始める」アリストテレスの著作に魅されたのか、ますます興味が湧いてくる。言い換えると、キリスト教支配の中世で初めて、科学的思想が認められたわけで、１７世紀の科学革命の先駆けとも言える思想的変化が起こっていたのかも知れないと期待してしまう。

残念ながら、この点について稲垣さんは、

「（トマスの学は）、聖書にもといづきつつも、聖書の補足、付加、さらには聖書の代わりになるものとして人間理性が（アリストテレスを頼りに）つくりあげた作品、いわゆる「スコラ神学」ではない。」

とそっけない、なぜアリストテレスが受け入れられたのかについては興味がないようだ。

しかし中世後期、教会とは別の誕生間もない大学で、「（見えるものを）経験することから始める」アリストテレスの再発見から広がったインパクトは、「（見えないものを）信じることから始める」キリスト教神学を揺り動かしたことは確かで、これこそが「普遍論争」と呼ばれるスコラ哲学最大の問題として現れた。

山内史郎さんの本はズバリ「普遍論争」というタイトルで、当時行われた議論を詳しく紹介している。山内さんは稲垣さんと同じで、中世哲学に魅せられた研究者の一人だと思う。この本の目的は、「普遍論争」とは何か、誰が何を議論したのかをできるだけ正確に伝えるとともに、これまで通説となってきた普遍論争の理解に問題があることを指摘することだと思う。実際、私が聞いたこともない多くの哲学・神学者を引用し、また全く私の知らなかった専門用語（例えば「代表理論」、「項辞」など）を解説しながら、山内さんの主張も同時に展開している。もちろんこの過程で議論の発端になったアリストテレスの著作についても丁寧な説明が行われている。その意味で、山内さんは典型的な厳密なアカデミックな手法を重視する哲学者で、この議論に関わった一人一人の論点をできる限り正確に解釈しようと腐心しているのがよくわかる。従って、普遍論争の紹介という点では、山内さんに聞くのが一番だ。

さて本の冒頭で山内さんは通説と断った上で、

「この普遍がどう捉えられるかについては、中世哲学において、様々な見解が出され、激しく論議されたものですが、通説によると大きく分けて三つになるとされています。実在論、概念論、唯名論というようにです。

実在論（realism）とは、普遍とはもの（res）であり、実在すると考える立場で、換言すれば、普遍は個物に先立って（anterem）存在する、と考える立場とされます。プラトン、スコトゥス・エリウゲナ、アンセルムスなどが代表者とされます。

唯名論（nominalism）は、普遍は実在ではなく、名称（nomen）でしかない、したがって普遍はものの後（postrem）にあるとするものです。個々の人間は触ったり触れたりできますが、普遍としての人間では感覚可能ではなく、触ることも見ることも酒を飲ませることもできません。ですから、唯名論というのは、常識にかなった思想とされたりします。代表者は、ロスケリヌス、オッカム、ビュリダン、リミニのグレゴリウス、ガブリエル・ビールなどです。

概念論（conceptualism）というのは、実在論と唯名論の中間にくるもので、普遍とは個物から独立に、そして個物に先立って存在するものでもなく、かといって抽象物とか名称でしかないと考えるのでもなく、ものの内（inre）に存在し、思惟の結果、人間知性の内に概念として存すると考える立場です。代表者はアベラール（アベラルドゥス）とされています。」（山内 志朗. 普遍論争 (Japanese Edition) (Kindle の位置No.191-203). Kindle 版.）

と、普遍論争での議論の論点をまとめている。もう少しかみ砕いて展開すると、私たちが普遍的（例えば机をみて、個別の机だけでなく机全体の普遍性を読み取れること：プラトンのイデアを考えればいい）に物を認識できるのはなぜかについての議論で、大きく３つの立場があったことを述べている。その上で、各哲学者の論点を正確にまとめているのだが、残念ながらなぜ同じ信仰を共有している人たちが、わざわざ３派に分かれて普遍について議論しなければならなかったのかについての見解は全く述べられない。

一方、山内さんにとって普遍論争とは何だったのかについては、次の一言に集約されている。

私は中世哲学の表看板としては、「〈見えるもの〉と〈見えざるもの〉」の方がよいのではないかと思っています。〈見えるもの〉を通して〈見えざるもの〉に至ろうとする傾向が主流であると言いたいのです

すなわち、「見えるもの」と「見えざるもの」と言うわかりやすい概念を持ち出し、一見矛盾する概念をどう両立させるか議論したのが普遍論争というわけだ。

しかし見えるものを通して見えざるものに至るという図式は、キリスト（＝見えるもの）を通して神と御霊（＝見えざるもの）に至ることを説くキリスト教の教義と完全に重なる。見える対象から始めるために、キリストを受肉させ、神性を２元化したことで、キリスト教は世俗化に成功した。とすると、山内さんの指摘は、普遍論争ではキリスト教の本質が議論の対象になったことになるが、なぜこの時「普遍性」が問題になったのか？

先に触れたように、見えざる神への信仰を原点とするキリスト教神学に、アリストテレスの哲学をそのまま認めるのは難しい。なぜなら、全てを見えるものから始めるというアリストテレスの思想には、見ないで信じることへの拒否がこめられている。このように、中世の神学者は見えざるものを「信じるべき」とする論理からからスタートし、一方アリストテレスは「見えるもの（＝信じる必要の無いこと）」からスタートすべきだと主張している。私にとっては、どうしてアリストテレスがキリスト教神学に忍び込めたのか、そこに興味がある。

結局この矛盾は、どこまで行っても本当に解消するようには私には思えない。どこかの段階で、「矛盾してはいない」ことを信じることでしか解消しないはずだ。おそらく山内さんにとって、この究極の解決法は必ずしも避けるべき方法ではないようだ。例えば、

私は神秘主義に関心を持っていますが、それは神秘主義の前提に一種の共約不可能性があるのではないか、という直観があるからです。永遠性、恒常性、必然性がスタティック（静態的）なものとしてあるのではなく、流動的、力動的なものとして語られることが哲学史の中でよくあります。スタティックなものが理想としては不十分なものだからではなく、そのようなもの――理念でもイデアでもかまいません――への憧憬を初めから妨げているものがあるようにも思われるのです。テロスが永遠にして必然的なものであるのは、テロスが備えるべき性質ですが、テロスへの道程に障害が存在し、テロスへの途上にあることをテロスにするしかないことがあるように思われます。常に途上にあるという事態についてはよく語られますから、脇に置いておくとして、そこに登場する障害を、私は「共約不可能性」と呼びたいのです。共約不可能性とは対角線や対人関係だけに見られるものではありません。そして、現代は「共約不可能性」を実体化し、そしてそれへの対処の仕方を失った時代であると私には思われます。中世において共約不可能性は神学的な場面で登場していますが、とにかく「共約不可能性」を日常性の中に住まわせていたように思われるのです。フランシスコの素朴な言葉の中に「共約不可能性」を感じ取るのは冒涜なのでしょうか。私はこれについて同意してもらおうとは思いません。私が同意してほしいのは、「共約不可能性」が無意味な概念ではないこと、中世哲学においては共約不可能性が基本的な概念として機能していた、ということです。

と述べて、共役不可能性(すなわち同じ基準で判断できないこと)を積極的に認めることで、両者の矛盾を解決した中世神学者への支持を表明しているように思う。

私のように科学領域で生きてきた人間にとって「共役不可能性」という言葉は、科学的理論でさえ同じパラダイムに立たない場合共役することが難しく、新しい理論は常にパラダイムシフトを伴うと主張したトマス・クーンを思い出させる。しかしクーンの場合「共役不可能性」はそのまま放置されることではなく、対立は新しいパラダイムへの移行、即ちパラダイムシフト促し、新しいレベルで共役される。この意味で、「共役不可能性」を、そのまま「共役の必要がない」と解釈する山内さんは、ラッセルとは真逆で、アクィナスへの共感を強く感じる。

しかしこれは科学者と、哲学者の違いというより、キリスト教に対する違いを反映しているのだと思う。山内さんと比べた時、「世界史の哲学（中世編）」を書いた大澤さんは、キリスト教をあくまでも西欧を形成した歴史的事象として捉えている。そしてこの本で大澤さんは、「なぜアリストテレスがキリスト教教義に忍び込めたのか？」という私の疑問に明快でしかも現代的な答を与えてくれている。

この本は、「中世こそが、西洋がまさに西洋としてのアイデンティティーを獲得した時代である」という認識から、西洋の理解には中世哲学、特に大学誕生により生まれたスコラ哲学の理解が必須だという大澤さんの確信に基づいて書かれており、中世の政治、経済、文化全般の歴史を、見えるもの（キリストの体）と見えざるもの（神と御霊）の２元論を認めるローマカソリックの教義の帰結として見事に解き明かしている。山内さんの「普遍論争」と比べると、アカデミックな印象はないが、決して荒唐無稽な議論ではない。様々な思想家の著作はもとより、小説から映画まで持ち出して、持論を展開して、読者をグイグイ引き込んでいく本だ。

この本では普遍論争は２章で詳しく扱われているが、彼の言葉を引用しながら普遍論争が行われた背景をまとめると、

１）、普遍論争が教会ではなく大学で行われたことから、

「まずは、中世のヨーロッパにおいて、知（学問）が信（宗教）から独立しようとしていたということを示しているだろう。言い換えれば、このとき、哲学（愛知）と宗教（教義）との間に、微妙な亀裂が走っているのである」（大澤真幸. 〈世界史〉の哲学　中世篇 (Japanese Edition) (Kindle の位置No.510-512). Kindle 版.）、

と、大学では「信仰」に基づきつつも、「理性」との矛盾、すなわち信仰と理性の矛盾を率直に語ることができたとしている。

２）、次に

「神の存在証明は、それ以上に、神にとって否定的な効果をもたらす。どうしてか？証明が失敗しているからではない。証明がエレガントでないからでもない。何が問題なのか？まさに証明を試みているという事実、その成否はともかくとしてまさに証明しようとしたという事実が問題なのだ。神の存在が確実であるならば、どうして、わざわざそれを証明する必要があるのか。このように反問してみれば、その冒瀆性は明らかだろう。」

と、普遍論争が始まった動機は、神の存在証明を理性的に行うことだったが、神の存在を証明しようなどと動機を持つこと自体、「信じること」から始めることに対する疑いが生まれた証拠だと推察している。

３）、そして最後に、

「神の存在証明は、信に対して懐疑が侵入していることの、哲学者の内的な表現、主体的な表現である。それに対して、普遍論争は、同じことの哲学者たちの間の間主観的な表現であると見なすことができる。普遍論争においては、懐疑は、外的に見える形を取る。それが、今しがた述べたように、唯名論である。」

と、普遍論争の引き金は、「信じるところから始めること」への疑念で、これはスコラ哲学者に共通だが、この矛盾解消は各個人多様な方法で行われ、3派に大きく分類できるが、試みたことは同じだと結論している。

このように、普遍論争に関する明快な説明を述べた後、

「トマスもスコトゥスも、神であると同時に人間でもあるところのキリスト性を捉えようとしている──そしてそのことに失敗している。そのように解釈できるのではないか。」

と、普遍論争がローマカソリックの成立過程で決定された「神であると同時に人間でもあるキリスト性の矛盾を解消する努力だったが、それはもともと不可能な問題だった」と断じている。

大澤さんの議論は、なぜアリストテレスが中世神学に忍び込めたのかという私の疑問に対する一つの明快な答えとして納得できた。私なりにまとめると、イスラム圏から再導入されたアリストテレスという偉大な思想的触媒に触れてしまったスコラ哲学者が、「人は己の信仰に確証を得ることはできない（キルケゴール）」ことに気づき、自分の問題として、「信仰」と「理性」の矛盾の解消の糸口を、宗教に対しては完全否定的ではないアリストテレスに求めた、まさに人間的な過程だったということになる。また、一見普遍論争がプラトンのイデアとアリストテレスによるその否定の間の論争のように見えるのは、普遍論争が始まった時には、プラトン哲学が新プラトン主義を介してキリスト教教義の懐に既に入り込んでいたためと理解した。

しかし以上は全てガイドブックを読んでの印象で、これから実際の原著にあたりながらさらに追求していきたい。

最後に生命科学者の立場から普遍論争に一言。

２０世紀以前の哲学者を「脳科学を知らないから」と非難する気はないが、普遍論争だけでなく、特に形而上学の問題を現在の哲学者が議論する時、我が国では我々の認識や概念の全てが脳内の表象として生まれていることにあまりにも無頓着な気がする。例えば、「普遍論争」での「普遍」やプラトンの「イデア」は、感覚インプットとして「今」認識されているものとは異なると言えるかもしれない。しかし、私たちの脳は、それまでの成長過程での経験の総体を様々な形で脳内に実際に存在する（もちろん簡単に把握できるものではないが）表象として保持している。このため、個別の認識も、必ずこれまでの経験が統合された表象を参照し、またそれにより介入される。これは、トップダウン経路とボトムアップ経路として知られる現象で、実際私たちはトップダウンの経路が機能しないと、個別のインプットを認識することができない。すなわち、個別と普遍は常に脳の認識過程で統合されている。

さらに、私たちの頭の中で表象した経験は、言語（今では様々なメディアが存在する）を通して社会的表象として共有され、そこからもフィードバックされる。この結果、自分が考えたのか、他の人が考えてきたことなのかの区別がつきにくくなることも多い。

このように、ちょっと脳科学をかじれば、普遍論争が行われた動機や時代は面白いが、そこで議論された論理自体を取り出して議論しても意味がないことがわかるはずだ。はっきり言って「個別か、普遍か」という議論自体は意味がない。私たちは両方から離れられないし、脳は努力しなくとも両方を統合している。今後、それぞれの時代の哲学を議論する時、脳科学ももっと積極的に取り入れた議論を展開したいと思う。

普遍論争に限らず、我が国の哲学の方々と話をすると、もう少し脳科学を学んで欲しいなと思うが、嘆いても仕方がない。平行線は覚悟して対話を続けることが重要だと肝に命じている。

最近クリスパーも当たり前になって、紹介する機会も減ってきたが、このシステムを思いも掛けない目的で使うための技術開発は着々と進んでいる。ただ、分子センサーに使うというアイデアは初めてだ。

さて、皆さんは昨年５月１日にCas12aについてこのブログで紹介したのを覚えておられるだろうか（https://aasj.jp/news/watch/8385）。普通のCasと異なり、Cas12aは特異的なDNAだけでなく、周りにある一本鎖DNAを切断してしまう活性を持つ。

今日紹介するクリーブランド、ケースウェスタン大学からの論文はこのCas12aの特徴を生かして血中などに存在する特定のDNAやタンパク質を検出するシステムの開発でAngewandete Chemie International Editionに掲載された。タイトルは「Exploring the Trans-Cleavage Activity of CRISPR-Cas12a (cpf1) for the Development of a Universal Electrochemical Biosensor（CRISPR-Cas12aのトランスDNA切断活性をユニバーサルな電気化学的バイオセンサーの開発に用いる）だ。

この研究ではCas12aがガイドとして用いるCRISPR-RNAと標的の2本鎖DNAとがマッチした時、標的DNAとともに、周りにある一本鎖DNAを切断する活性を利用して、この非特異的酵素活性を電気的に検出するシステムを着想し開発している。具体的には、金箔の上に10塩基の長さの一本鎖DNAを貼り付ける。このDNAの断端にはメチレンブルーが結合されており、これにより化学的電流が発生するようになっている。しかし、DNAが切断され、メチレンブルーが表面から消失すると、電流が流れなくなるという原理を用いている。

この場合検出するのは例えばウイルスDNAのような、特異的なDNAが存在するかどうかで、存在する場合だけCas12aが活性化され、その場合チップ上で検出できる電流が落ちる。

様々な条件を検討した結果、最終的には10⁹Mの濃度の標的DNAを2−３時間で検出できることを示しており、濃縮なども考えれば実用範囲に持っていくのはそう難しいことではない。さらに、特定のDNAに限って検出するとき、ミスマッチが起こっている場所に応じて電流の低下が変化することから、標的DNAの変異の場所を特定できる可能性も示している。

ではこの系を核酸ではなくタンパク質を検出する系として利用できるかが次の課題だ。著者らは特定のタンパク質と結合すると同時にCas12aを活性化できるように改変したアプタマーと呼ばれるDNAを作成し、まずこのアプタマーをそれと結合するタンパク質と混合させたあと、残ったアプタマーをCas12aの活性化に用いることで、アプタマーと結合した標的タンパク質の量を、DNAと同じように測定できることを示している。

以上が結果で、考えれば核酸が持つ様々な特異性をうまく利用したバイオセンサーが可能なことはよくわかった。おそらく価格も安いと思うが、あとは競争力だけの問題だ。しかし、CRISPRの可能性は驚くほど広い。

糖尿病薬の中で直接ベータ細胞に働きかける作用を持つものとして GLP-1（インクレチン）が存在するが、これはベータ細胞にインシュリンを分泌させる作用はあっても、糖尿病でベータ細胞が徐々に失われるのを止める作用はない。この点で期待されているのが、やはりインシュリン分泌促進作用を持つアディポネクチンの一つで、補体C3を活性化型のC3aへ転換する作用を持つアディプシンだ。

今日紹介するコーネル大学からの論文はアディプシンの長期投与が本ベータ細胞の保護作用を有していることを明らかにした研究で１１月号のNature Medicineに掲載された。タイトルは「Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans（アディプシンは糖尿病モデルマウスのベータ細胞を保護し、人の２型糖尿病を防ぐ）」だ。

アディプシンのベータ細胞長期保護作用をまず明らかにするために、この研究ではベータ細胞が失われていくdb/dbマウスに、正常あるいはdb/dbマウスの膵島を、外から長期間の観察が可能な眼の前房に移植し５ヶ月間観察、同時に導入したアディプシン遺伝子が膵島萎縮を防ぎ糖尿病を予防できるかを調べている。期待通り眼の前房への膵島移植は糖尿病発症のプロセスを反映できる実験系で、この系でアディプシンは長期投与可能で、db/db膵島のインシュリン分泌を高めるだけでなく、ベータ細胞死を防ぐことを明らかにする。また、インシュリン感受性やベータ細胞増殖には全く影響ないことも確認している。

次に細胞死が防がれるメカニズムを調べ、アディプシンはC3aの生成を介してベータ細胞のDusp26脱リン酸化酵素産生を抑制し、このシグナル系がベータ細胞維持に必要な転写因子の発現を誘導することで細胞死を防いでいることを示している。この結果は、Dusp26の脱リン酸化作用を抑えることがベータ細胞の維持を促進することを示しているが、事実脱リン酸化阻害剤NSC-87877を投与するとdb/dbマウスのインシュリンレベルは高まり、更にパルミチンによるヒトベータ細胞の障害も防ぐことを明らかにしている。

これらの結果は、アディプシンやDusp26経路がベータ細胞を保護し、変性を防ぐ新しいメカニズムの薬剤になる可能性を示している。そこで、心臓疾患の発生を追跡しているコホート研究参加者6886人を調べると、血中アディプシンの高い人は肥満になる確率は高くとも、糖尿病のリスクが低いこと、またアディプシン血中濃度と相関するSNPは糖尿病とも相関することを発見する。

以上が結果で、アディプシン、C3a、そしてその受容体、Dusp26が、ベータ細胞の保護作用がある糖尿病治療標的として考えられることを示している。アディプシンのようなアディポカインは血中濃度が高く、それ自体を投与するのは難しく、この経路を標的とする薬剤開発は簡単ではないと思うが、おそらく多くの製薬は開発を続けているような気がする。

音や光といった物理的刺激に対する感覚細胞は、発生及び成長過程で確立されると、ほぼ置き換わることはない。しかし、嗅覚の入り口にある嗅細胞は一定の期間で新しい細胞に置き換わる。それにもかかわらず、匂いの感覚が変化せず維持されるのは、バラバラに存在する嗅細胞が、発現する受容体に合わせて嗅球の特定の場所に投射し、そこからつねに一定の感覚サーキットを再構成できるからとされてきた。すなわち嗅球で形成されるパターンが匂いの認識の基盤になっていることになる。実際、先天的に匂いが感じられない人では、嗅球は存在しない。

今日紹介するイスラエル・ワイズマン研究所からの論文はMRI検査で全く嗅球の認められない、しかし嗅覚は正常な女性が発見されたという話で１月８日発行予定のNeuronに掲載された。タイトルは「Human Olfaction without Apparent Olfactory Bulbs（明確な嗅球がない人の嗅覚）」だ。

これまでも動物実験で嗅球を壊す実験から、嗅球がなくても嗅覚を回復できる可能性を示す実験結果は出されていた。ただ、このような実験はどこまで障害が及んでいるか評価が難しく、人間で先天的に嗅覚がない人は嗅球がないので、嗅球は嗅覚に必須というのがこれまでのドグマだった。

このグループはMRI画像をスクリーニングしているうちに女性2例にはっきりした嗅球がないことを発見した。様々な解析を繰り返し、嗅球が存在したとしても正常の0.18%以下の大きさで、匂いパターンの認識に必要な6000近い嗅糸球体は存在しても10個以下であることが推察された。また、水の動きを調べて神経結合を測定するMRIで調べても嗅覚を統合する一次嗅覚野からの神経連絡が欠損していることがわかった。とはいえ、機能MRIでは匂いに反応して嗅覚野が興奮していることが確認されるので、間違いなく嗅上皮からシグナルは到達している。ただ、一次嗅覚野がどこと結合しているのかはこれらの検査では明らかにならなかった。

次に様々な方法で徹底的に嗅覚機能を調べている。一人は機能、特に匂いの分別機能が正常の下限にあるが、それでも正常範囲で、先天的な欠損症と比べると、一応正常範囲といえる。

この2例が特別なケースかどうか調べる目的で、さらに大きなMRIデータベースを調べたところ、なんと0.6%が同じような嗅球欠損が認められ、しかも全て左利きの女性だった。

事実は小説より奇なり、の典型で謎が残っただけの症例報告だが、左利きの女性に今のところ限定されており、左利き女性ならなんと５％にこの異常が認められることから、さらに大規模な調査が行われるだろう。

一番知りたいのはどこが嗅球の代わりをして、嗅糸球体はどのように分布して匂いのパターンを維持しているかだ。もちろん左利きの謎もある。結構多くの論文が続きそうな予感がする。

最近の論文を読んでいると、これまで対策のなかった様々な病気について、メカニズムに基づいた治療法の開発が進んでいるのを実感する。例えば肺線維症で見てみると、肺の繊維化を誘導するEphrinB2の生成を止めるADAM10阻害薬、老化線維細胞を除去するダサニチブ＋ケルセルチンなど、新しい発想で期待できると思う。しかし、肺線維症に罹患した友人や、治療法の開発を望まれる患者さんたちのメールを読むと、これらの治療法が本当にベッドサイドに届くのには時間がかかり、患者さんたちはもどかしい思いをしているのがわかる。しかし、それでも私ができるのは論文を読んで期待できる治療法を説明することだけだと開き直るしかない。

今日紹介する米国メイヨークリニックからの論文は、肺線維症の増悪要因の一つに肺内で作られるドーパミン量の低下があり、これを補うと肺線維症の進行を止められる可能性を示した研究で10月30日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Selective YAP/TAZ inhibition in fibroblasts via dopamine receptor D1 agonism reverses fibrosis（線維芽細胞でドーパミン受容体D１刺激を介してYAP/TAZ を選択的に阻害すると繊維化を元に戻すことができる）」だ。

細胞の機械的刺激に関わるシグナルYap/Tazの肺線維症への関与が最近認識されるようになっており、このシグナルを抑制して肺線維症を直せないか試みが続いている。ただYap/Taz経路は様々な上流で動くため、線維芽細胞特異的にこの経路を抑制するのは簡単ではない。そこで、Yap/Tazシグナルのオン・オフに関わることが知られているGタンパク質共役型受容体の中で、肺の線維芽細胞に特異的に発現している受容体を探し、ドーパミン受容体D1(DRD1)を突き止める。

次にDRD1のアゴニストであるDHXを肺線維症患者さんの線維芽細胞に加えるとYap/Tazシグナルを抑制できること、さらには試験管内の系で患者さんの線維芽細胞をTGFβで刺激する実験系で見られる細胞外マトリックスの酸性と沈着を抑えることを示している。

次に、ブレオマイシンを投与したマウスに誘導される肺線維症モデルにDHXを投与すると、肺線維症の進行をおさえ、さらには肺の病理像もほぼ正常に回復させられることを示している。また、マウスに投与する実験で肺の線維芽細胞のみでDHXによるYap/Taz阻害が見られ、他の細胞にはほとんど影響がないことを示している。

この効果は肝臓の繊維化でも見られる。また、Yap/Tazを抑えるのはDRD1だけでなく、セロトニン受容体5-HT7でも同じ効果が得られることも示している。

これらの結果は局所でのドーパミンシグナルが肺の線維芽細胞の活動を調節し、この異常が肺線維症の悪化要因になることを示している。そこで、特発性肺線維症患者さんの肺でドーパを産生する酵素を調べ、DDCと呼ばれる酵素が肺線維症で低下していることを示している。

以上が結果だが、新しいメカニズムと治療法を示唆する力作だと思う。肺の場合吸入で投与ということも可能なので、是非早く臨床に有効かどうかを調べて欲しいと思う。

ローマに行って驚くのは、古代から現代まで様々な時代が同じ場所に存在している点だ。もちろん自分で旅行しても十分感じられるが、ローマ人の案内で本当のローマを知りたければ、ちょっと古いが「フェリーニのローマ」がおすすめだろう。この映画からわかるのは、分裂時代も含め様々な時代を経てきても、ローマは永遠という点だ。

今日紹介するスタンフォード大学からの論文はローマという地域に限って、中石器時代から現代までその土地に暮らした人のゲノムを調べ、ローマ人の変化を調べた論文で11月8日号のScienceに掲載された。タイトルは「Ancient Rome: A genetic crossroads of Europe and the Mediterranean （古代ローマ：ヨーロッパと地中海の十字路）」だ。

研究では全部で127体のローマ地域29カ所から出土した古代人の蝸牛骨からDNAを抽出、ウラシルDNAグリコシラーゼ処理したライブラリーを作成し、全ゲノムを解読している。あとはそれを解析してローマ人ゲノムがどのように変化したかを調べている。ゲノムとは「生殖のみにより伝わる情報の全て」なので、この変化は征服を含む様々な交流による交雑を通したゲノム流入の歴史を示している。

結果は大変わかりやすく、ローマ人が様々な民族間の交流によって成立してきたことがわかる。結果を時代別にまとめると以下のようになる。

• 中石器時代は当時ヨーロッパに広がっていた狩猟採取民のゲノム（WHG）とほぼ一致し、個体間の多様性は少ない。
• 新石器時代に入ると農耕が始まるが、ヨーロッパ農耕のルーツとなっているアナトリアゲノム(AG)でWHGゲノムはほとんど置き換わる。すなわち、アナトリア人が移動してきたことがわかるが、100％アナトリアではなく、WHGとイランの農耕民のゲノムも検出され、交雑が進んだことがわかる。
• 鉄器時代から共和国までの時代には、さらにインドヨーロッパ語をもたらした中央ヨーロッパ草原からのゲノムが大きな割合を占めるようになる。一部の人にはモロッコの狩猟採取民のゲノムも認められるのでアフリカ地区との交流が認められる。
• ローマ帝国成立後は、WHG、中央ヨーロッパ、イラン農耕民、アナトリア農耕民ゲノムがその後のローマ人の基本的要素になるが、帝国が地中海世界にひろがるとともに、イラン農耕民ゲノムの割合が急速に増大する。すなわち、中東の人たちのローマ帝国への流入が進む。また北アフリカのゲノムも多く認められるようになる。
• 中世に入っても要素は変化しないが、特に北ヨーロッパからの人の流れを示す、中央ヨーロッパ草原やWHG由来のゲノムの割合が変化し、多様な集団が形成される。実際、この時期から統一までローマは長い抗争の時代に晒されている。
• そして現代、ローマ人は４種のゲノムがかなり安定な割合で混ざった、比較的均質なゲノムになっている。

以上、私の知っているローマの知識で十分フォローできる、しかしゲノムで描かれた歴史が示された。まさにローマは欧州と地中海の十字路で、ローマは1日にしてならずということがよくわかった。

しかし、いつ日本人についてこんな歴史を知る日が来るのだろう。ゲノム考古学では、一体一体を解析する時代はとうに終わって、多くのゲノムから新しい歴史を描く時代に突入している。

昨日出版されたサイエンスに歴史に関する面白い論文が２編出ていたので連続で紹介する。今日紹介するのは米国ジョージメーソン大学からの論文で、歴史的な西方キリスト教（カソリック）の支配と、産業革命前の家族形態、そして現在の個人主義の度合いを調べ、カソリック支配がなぜ現在の西欧独特の個人主義形成につながったのかを調べている。タイトルは「The Church, intensive kinship, and global psychological variation（教会、強い血縁関係、そして世界的心理的多様性）」だ。

キリスト教についての社会学ならこのホームページで紹介し（https://aasj.jp/news/philosophy/11539）たロドニー・スターク著「キリスト教とローマ帝国」がお勧めの本で、当時についての社会学的統計とキリスト教の成立条件を調べている。このような研究の重要性は、３段論法で本当の因果性稼働かはわからないものの、社会学データをたどって現在までつなぐことができる点だ。今日紹介する論文はまさにその例で、西欧独特の個人主義のルーツを求める研究だ。

西欧独特の個人主義と私が勝手にまとめたが、この研究では西欧独特の個人主義的、独立的だが、協調性に欠け、集団に対する忠誠心が薄いと言った性質を指す。詳細は省くがこの性質を様々な項目についての調査から一つの個人主義指標を計算し、この指標を中世のカソリックによって支配された期間と相関させると、カソリック支配が長いほど現在個人主義が根付いていることを示している。この時、中世型キリスト教支配の長さは、地図上の各ポイントで550−1500年まで、カソリックの強い支配があったかを時間を追って調べ計算している。これは、キリスト教だからというわけではなく、カソリックの支配と相関している。というのも、教義で大きな違いがある東方教会（ギリシャ正教など）の支配期間と、個人主義的傾向は一致しない。

確かに東方教会と比べると、カソリックの方が個人と向き合った宗教になっている気がする。すなわち、カソリックは世俗の権力（王や領主）とは分離した権力として両立していたが、東方教会ではコンスタンチノープル陥落まで長く王と法王が同じだった。また、重要なキリストの受肉についても教義が異なる。とはいえ、カソリックが教義として個人主義を直接推進したわけではない。

そこでこの二つの相関をつなぐ手がかりとして産業革命前の血縁関係について調べている。すなわち、血縁をどれほど重視しているかで、例えば血縁を重視する世界では従兄弟結婚が推奨される。このような社会統計から血縁性を指標にしてカソリック支配と相関を見ると、カソリック支配が長いほど個人の生活から血縁重視が低下していることが明らかになった。

もともとキリスト教では、ルカ伝の「サマリア人の例え」に見られるように、家族より隣人を愛することの重要性が説かれているが、性と食をできる限り避けるべきものとして考えたカソリックでは、従兄弟結婚が徹底的に排除されたようだ。実際、産業革命前の記録から従兄弟結婚の統計を取り出して、個人主義的指標と相関を見ると、綺麗に逆の相関を示すし、またえこひいきを嫌う精神性とも逆相関を示す。

以上の結果から、カソリックの精神支配、血縁関係の希薄化、そして西欧型個人主義という３段論法が成立したことになる。確かに説得力はあるが、マフィアやシチリアの家族なんかはちょっと違うなという気もする。しかし、社会学がこのようにサイエンス誌を飾るのは大歓迎だ。明日はローマの成立史についての論文を紹介する。

１型糖尿病は自己免疫病なので、当然膵島は免疫性の炎症にさらされる。ともすると炎症が起こり、さらにキラー細胞でも出てくれば、β細胞は変性すると済ましてしまうところだが、実際炎症時に何が起こっているのか正確に把握することは、新しい治療法の開発に重要だ。

今日紹介するスペインバルセロナ大学からの論文はヒトの膵島の炎症性サイトカインに対する反応を、ここまでやるかというほど様々な方法を統合して調べた論文でNature Genetics１１月号に掲載された。タイトルは「The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes （β細胞の調節システムへの炎症性サイトカインの影響は1型糖尿病の遺伝学に示唆を与える）」だ。

この研究の基本目的は、インターフェロンやIL-1のような炎症性サイトカインにさらされた時におこる膵臓のβ細胞のクロマチンレベルの変化だ。とくに、新しい遺伝子発現につながるクロマチン変化を調べるために、ATAC-seqでクロマチンが開いた場所を特定し、ヒストンH3K27のアセチル化が起こっているサイトを調べ、遺伝子発現たが高まっている場所を特定している。

期待通りクロマチンの開いた場所と転写がアクティブな場所は一致し、一般的に炎症で変化する場所に加えて、β細胞の発生や分化に関わる重要な遺伝子の上流が変化することを発見する。

このように新しくクロマチンが変化して遺伝子制御に関わる場所はメチル化されていることが多く、一方クロマチンがもともと開いて遺伝子発現が高まる場所はメチル化されていないことから、２タイプの転写調節が並行して起こることもわかる。また、このクロマチンの変化は同時に染色体の３次元構造の変化と一致することも示している。

以上の実験から示されたのは、結局β細胞が炎症に反応する時の遺伝子リストでしかないが、最後にこのリストから機能的意味を見出す目的で、これまで調べられている1型糖尿病と相関するSNPを、今回リストした遺伝子調節領域と対応させている。この論文では詳しい対応は示さず、見つかったSNPだけがリストされているが、転写に直接関わるSNPであることが明らかになる意義は大きい。

話はこれだけで、何か新しい遺伝子が見つかったわけではない。しかし、今回集めた膨大なデータは全て公開されているようなので、この分野の研究に関わる人たちは是非データベースを眺めたり利用したりすることが大事だと思う。是非他の臓器についてもこのようなデータが欲しい。

人類は今や８０億人に達しようとしている。ゲノムプロジェクトから個々のゲノムは数多くの変異を抱えていることがわかっている。この多様性と向き合うことがまさに臨床医学で、その中から新しい概念や治療法を導き出すのは臨床医学の醍醐味と言えるだろう。

今日紹介するハーバード大学からの論文はインパクトの大きな症例報告になるのではと予感がする論文で、アルツハイマー病の発症を防ぐ突然変異の話だ。タイトルは「Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report（APOE3 Christchurch変異のホモ個体は遺伝性のアルツハイマー病に対する抵抗性をもつ：症例報告）」だ。

前回のジャーナルクラブで紹介したように、アルツハイマー病（AD）はβアミロイド、Tauタンパク質、そしてApoEの３つの分子が絡み合って発症する。しかし、遺伝的アルツハイマー病のほぼ９割はプレセニリンと呼ばれる、アミロイドを切断するγセクレターゼの変異が原因で、この変異でアミロイドのプロセッシングが阻害され、アミロイドプラークが形成されることでADを発症する。

家族性ADの場合ほとんどが５０歳までに認知症を発症するのが普通だが、このグループは、プレセニリンの変異を持っているにも関わらず、７０歳を超えて軽度の認知障害すら発症しない女性がいることを発見した。すなわち、この女性はアルツハイマー病を発症すべく生まれてきているのに、それを防ぐことができていることになる。

徹底的なゲノム解析が行われ、最終的にわかったのはAPOE３分子のChristchurch 変異と呼ばれる変異を両方の染色体で持っていることがわかった。APOEには４種類あって、ADとの関わりは極めて複雑だ。一般的には重要な遺伝リスクだが、APOE2などは逆にADを防ぐ効果がある。このように、APOE3変異がADを防ぐ可能性は十分納得できることから、著者らはこの変異がADを防ぐ原因であると決めて研究を進めている。

まず患者さんの脳を調べると、期待通り強いアミロイド沈着があるにも関わらず、Tauのフィラメント形成や、脳の萎縮はほとんどないことから、APOE変異により、アミロイド沈着の効果がTauの変化に伝わらず、神経変性が起こらないことを突き止めている。

さらにこの変異APOE3部位がHeparan sulfate proteoglycan結合部位であることから、この結合を阻害することでアミロイドプラークができても脳機能が保てることがわかった。

結果は以上で一例ではあるが、アミロイドプラークができても脳萎縮の起こらない秘密がかなり解明された。おそらくAPOE3のHSPG結合部位を阻害することが新しいAD治療の標的になるだろう。素晴らしい症例報告だと感じ入った。