チェックポイント治療を確実なものにする鍵は、いうまでもなくガン抗原に対する免疫を成立させることだ。この方法の開発は、今や百家争鳴と言えるほど創意に満ちており、それぞれいつでも実際の臨床に使われてもいいといった技術が目白押しだ。

今日紹介するイェール大学からの論文はCRISPRを用いてネオ抗原の発現量を高めるという、これまで考えられているネオ抗原からペプチドワクチンを作成したり、あるいはRNAワクチンを作成するのとは全く違った面白い発想で、Nature Immunologyオンライン版に掲載された。タイトルは「Multiplexed activation of endogenous genes by CRISPRa elicits potent antitumor immunity （遺伝子活性クリスパーにより内因性遺伝子を多元的に活性化することで強いガン免疫を誘導できる）」だ。

この研究ではクリスパーを遺伝子ノックアウトや改変に使うのではなく、特定のゲノム上で遺伝子発現を活性化する方法として用いている。実際には、ウイルスの持つ遺伝子活性化分子VP64をCas9（DNA切断能力を除去してある）に結合させて、この分子をガイドRNAで転写させたい遺伝子に連れてくることで、遺伝子発現を高める技術を用いている。

まずニワトリのアルブミン遺伝子をネオ抗原に見立てて、この発現を高めることで免疫原性が高まりガンを抑えることができることを様々な実験で確かめている。例えば培養したガン細胞の抗原発現を高めることで、ガン細胞自体をワクチンとして使えることも示している。

このような一連の検討をモデル抗原で行なった後、次にCas9―VP64をあらかじめ導入したガンを移植し、このガンが発現しているネオ抗原をガンが発現している遺伝子の突然変異をエクソーム解析で調べ、この結果から設計した1000種類を超すガイドRNAをアデノ随伴ウイルスベクターでマウスに注射することでガンの免疫を高めることができることを示している。

そして最後に、Cas9―VP64とガイドRNAをそれぞれ別のベクターで、未処理のガン細胞に導入することで、、同じようにガンの増殖を抑制できることも示している。

その上で、この方法で誘導されたガン抗原特異的T細胞は長期にガン局所で、抗原反応性を失うことなく維持されること、またエクソームによる変異解析から設計したガイドを用いると、特定の抗原受容体を持ったT細胞が増えること、そしてガン局所のT細胞が強く活性化の方向へ再プログラムされていることを単一細胞遺伝子発現を調べて示している。

結果は以上で、ワクチンを新たに作るのではなく、ガン自体のネオ抗原の発現を高めてやることでガンのネオ抗原を網羅的にカバーして免疫を誘導できるという話で、今後様々な応用が可能だと思う。実際の臨床応用を考えると、エクソーム解析からガイドの設計、ベクターへのクローニングまでどの程度の時間がかかるかが問題になると思うが、クリスパーもこんな使い方があったのかと感心した。

１型糖尿病（IDDM）は自己免疫病なので、他の自己免疫病と同じでウイルス感染が最初の引き金になる可能性についてはこれまでも議論されてきた。今日紹介するオーストラリア・ウォルター・エリザホール研究所からの論文は、小児の腸炎の最も多い原因であるロタウイルスがIDDMの引き金になる可能性を議論した意見論文でPlos Pathogen に10月10日オンライン掲載された。タイトルは「Does rotavirus turn on type 1 diabetes?（ロタウイルスはIDDMの引き金になるか？）」だ。

さてこの論文は実験論文ではないので、なぜ著者がロタウイルスがIDDMの引き金になると考えているのかについての証拠を一つ一つ紹介しよう。

• これまでIDDMの自己抗原として働くことがわかっていたIA-２とGAD65ペプチドと、ロタウイルスのVP7由来ペプチドの一部が類似しており、自己抗原特異的T細胞を刺激する可能性がある。
• 膵島やインシュリンに対する自己抗体の上昇はロタウイルス抗原に対する抗体と相関していることが多い。
• ロタウイルスの感染は膵島を障害することが、様々な動物実験で示されている。
• IDDMは２０世紀後半から患者さんが増えてきている。これは、保育所で子供がロタウイルスを貰う確率が高まったからとも考えられる。
• ５０万人規模の調査で、ロタウイルスワクチンを受けた子供では、IDDMの発症が４１％も低下した。特に、数種類のロタウイルスをカバーするワクチンを接種した子供の方に効果が高い。

以上が著者の考察で、リストされた証拠はかなり説得力がある。もちろん、同じ結果がわが国でも通用するかは、この病気の遺伝リスクの最も重要なものが組織適合性抗原であることを考えると、調べてみないとわからない。いずれにせよ、ロタウイルス自体膵臓の障害もあるとするなら、ワクチン接種は重要な手段として推進する方がいいだろう。

今でも、「チンパンジーと人間のゲノムはほとんど変わらないのに」という話を持ち出す人は多い。しかしこのブログでも何度か紹介したと思うが、チンパンジーと人間のゲノムをただ比べて、ただの違いを議論することは時代遅れになっている。代わりに、新しい遺伝子や機能が発生する、比較的大きな欠失や重複を（CNV）調べることの重要性が明らかになり、猿にはないが人間にある新しいCNVの研究が進んでいる。

今日紹介するワシントン大学からの論文は、CNVを人間進化での自然選択を調べるために詳しく調べた論文で10月18日号のScienceに掲載された。タイトルは「Adaptive archaic introgression of copy number variants and the discovery of previously unknown human genes （古代人のcopy number variantionの適応的流入を調べていくと新しい人間の遺伝子も見つかる）」だ。

統計学的手法にはもっぱら疎いので詳細は本当は理解できていないのだが、この研究では比較的自民族特有のゲノムが維持されており、またデニソーワ人から流入したゲノム領域が多いメラネシア人に焦点を置き、ネアンデルタール、デニソーワという古代人とともに、アフリカ人（サピエンス以外との交流はない）やその他の様々な人種のゲノムを比べ、それぞれのCNVをリストし、比べている。

もちろん各民族特有のCNVを見つけてそれが選択され新しい遺伝子に変化する様子を調べる研究も可能だが、著者らはこれらのCNVの中からネアンデルタール人、デニソーワ人由来のCNVを選び出し、その中からメラネシア人に高い頻度で見られるが、他の人種には稀にしか存在しないCNV、すなわちメラネシア人の民族形成で自然選択された確率が高いCNVを９種類リストしている。

この研究ではさらにこの中から、16番染色体のp11.1-p11.2領域と、８番染色体のp21.3 領域にそれぞれデニソーワ人、ネアンデルタール人から流入してきたCNVについて詳しくメラネシア人までの遺伝子の変化の歴史を調べている。

詳細は省くが、16番染色体のp11.1/2領域は100-200万年前に起こったNPIP遺伝子のこの領域への挿入により、このサイトが変異のホットサイトにかわり、デニソーワ人で重複や逆位がおこり、このCNVがデニソーワ人から我々の先祖に５万年前に流入し、他のユーラシア人では消え去っても、メラネシアでは高い確率で今も維持されていることがわかった。この領域は、自閉症スペクトラムの変異のホットスポットになっており、メラネシアに維持される変異がこの疾患とどのように関わるかは極めて面白い問題になる。

８番染色体の21.3領域に見られるTNFRSF10の重複はまず類人猿で３千万年前におこる。これによって、チンパンジーでは何種類かのこの分子が存在するが、ネアンデルタール人では新しく２つのTNFRSF10の融合した新しい遺伝子が生まれ、人類では他の遺伝子が非機能的になり、この融合遺伝子のみに集約する。ところが、ネアンデルタール人との交雑であらたに機能的な２種類のTNFRSF10が流入し、メラネシア人だけに流入した遺伝子がなんらかの機能を持って維持されているというシナリオだ。

このような精緻なゲノム解析を組み合わせることで、人間を今起こっている進化の対象として研究できることを示した力作だと思う。また、百万年ぐらいの人間の歴史の中で、新しい遺伝子が発生してくる可能性もよくわかる。もちろん、どのような選択が働いているのかはこの研究からだけでは明確でない。しかし自閉症など、今後見るべきエキサイティングなポイントはゲノムから示された。今後の大きな発展が期待できる予感がする。

図は、山中さんがヒトiPS作成に成功したあと、私がNature Review Molecular Cell Biologyに米国の１型糖尿病患者団体JDRFの友人と一緒に描いた、iPSへの期待についての論文から転載した図だが、この時患者さんからiPSを作成し、一方でゲノム解析を行って、疾患の成立メカニズムを細胞レベルで調べる研究が大きく発展するのではないかと期待した。この時CRISPR技術は念頭になかったが、その後この技術で遺伝子変異を再構成して調べることも可能になっている。

今日紹介するニューヨーク・マウントサイナイ病院からの論文は、正常iPSに統合失調症と強く相関が見られるSNPや発現量の違いを再構成しようとする研究で疾患iPSを超える可能性にチャレンジした論文だが、読んだ後やはり病気の再構成は統合失調症のような多くの遺伝子が関わる病気については、先は長いという印象を持った。タイトルは「Synergistic effects of common schizophrenia risk variants（統合失調症リスクのコモンバリアント変異は協調的効果を持つ）」だ。

現在まで統合失調症と相関が認められる遺伝子変異は150種類に達しようとしている。異なる遺伝子でも、小さな変異が集まって共通の病気を誘導していると思われるが、さすがにこの小さな変異を集めてという点を細胞レベルで再現するのは難しい。そこで、この研究では、コモンバリアントの中でも特に遺伝子発現の差としてはっきり相関性が認められる遺伝子をまず探し、様々な前駆体タンパク質を活性化するセリンプロテアーゼFurin、およびシナプス形成に関わるSNAP91、TSNARE1に焦点を合わせることを決めている。ただ、この選択は恣意性がないとは言えないと思う。

さて、一番正しい再構成は統合失調症と相関するSNPをゲノムに導入することで、著者らもこれに挑戦しているが、これはまだまだ簡単ではない。というのも、今のところSNPを導入した細胞を選択するのは、個々の細胞の遺伝子を調べる以外に方法はなく、いくらCRISPRでも大変な実験なようだ。最終的には苦労が認められ、このサイトでAAがGGになると、細胞や分化時期で発現が大きく変化することが示され、また神経突起の伸長に異常があることを明らかにしている。すなわち、iPS を用いるとコモンバリアントの細胞レベルでの効果を確かに調べられる。

残念ながら、SNPを導入したのはfurinだけで、あとは細胞レベルの発現の違いをCRISPRで抑制したり、活性化したりする方法で、シナプス形成分子の発現を変えることで、たしかにシナプスでの興奮性が変化することが確認できる。ただ、furinのデータと比べると、インパクトは弱い。

そこで最後に、furinのSNPと、他３種類のシナプス形成分子の発現異常を組み合わせて導入した細胞を、それぞれの変異を持った細胞と比べ、統合失調症の変化を再構成されるか調べている。また、統合失調症患者をはじめとする様々な病気の患者さんの脳細胞のデータと遺伝子発現について比べている。

この再構成実験では機能的検討ができておらず、遺伝子発現のパターンで再現どを評価しているが、全てを合わせたことで、様々な疾患とより強い正の相関を得られることを示している。

結局多くのデータをうまくまとめたという印象があり、またSNP自体を導入するのはやはり大変な実験なので、遺伝子変異を細胞内に再構成するという道のりはまだまだだと思った。その意味で、2008年に期待しように、多くの遺伝子型の細胞を集めて分析することも意外と近道だと確信した。

タバコをやめるとメタボになるのは経験済みだが、タバコを吸っている人の方が２型糖尿病が多いという話は私も知らなかったし、それほどポピュラーな話ではないのではないだろうか。ただ、いくつか論文はあるようだ。

今日紹介するニューヨーク・マウントサイナイ医科大学からの論文はラットを用いてニコチンと糖尿病の関係を解析した研究で10月16日号のNatureにオンライン出版された。タイトルは「Habenular TCF7L2 links nicotine addiction to diabetes （脳内側手綱核のTCF7L2はニコチン中毒と糖尿病を結びつける）」だ。

この研究は、脳幹部の内側手綱核でまさに翻訳されつつある遺伝子を調べていたところ、TCF7L2がコリン作動性の神経に強い発現が認められるという発見がきっかけになっている。

内側手綱核はこれまでの研究でニコチン中毒に関わることが知られている。一方タイトルにあるTCF7L2は遺伝子発現を調節する転写因子の一つで、インシュリンの分泌を促すことが知られており、糖尿病に関連する遺伝子の代表として知られている。そこで、著者らはひょっとしたらTCF7L2がニコチン中毒に関わるかも知らないと着想したのだと思う。

TCF7L2のβカテニン結合サイトを変異させたマウスを用いてニコチンに対する反応を調べると、正常マウスと比べニコチンを入った水を多く飲むようになる。また、クリスパーを用いて手綱核でのTCF7L2をノックアウトすると、やはり同じようにニコチンへの嗜好性が高まる。しかし他の嗜好性は変わらない。すなわち、ニコチン中毒が出たことになる。

この実験系で、糖尿病に関わる様々な因子の手綱核への影響を調べると、GLP-1をブロックするとニコチン嗜好性は低下するが、インシュリン自体は影響がないので、GLP-1が直接手綱核に働いて複雑なネットワークを作っていることを示している。

詳細は省くが、次に生理学的検討を行い、TCF7L2は手綱核のcAMPシグナルを抑制して、アセチルコリン受容体の刺激後の回復を遅らせる結果、TCF7L2の機能低下によりニコチン中毒が発生すると結論している。そして手綱核と糖尿に関して検討し、

• 手綱核の刺激は交感神経を介して血糖を高めること、
• GLP-1は手綱核のTCF7L2の発現を高めて、ニコチンの影響を抑えること、

を明らかにしている。

最後に、ニコチン中毒ラットを作成して、

• ニコチン中毒では、血糖が低下した時に見られる炭水化物への欲求が更新すること（Carb cravingとして知られる）、
• 血糖自体も手綱核のアセチルコリン受容体の作用を抑制して、フィードバックをかけること、
• ニコチン中毒ではインシュリンやグルカゴンの分泌が高まっていること、
• そして慢性中毒ラットでは血糖が上昇することを示している。

以上が結果で、手綱核がニコチン刺激と血糖や、GLP-1刺激のハブとして複雑なネットワークを形成しており、その結果ニコチン依存が高まると糖尿病の危険が高まることも理解できた。

田中耕一さんがノーベル賞に輝いた質量分析の分野は、地味とはいえ生命科学に大きな変革をもたらしている。例えばDNAが完全に分解してしまう恐竜時代のコラーゲンのアミノ酸配列を調べることが可能になり、古生物学や考古学に新しい分野が生まれている。同じように、様々な修飾を受けたタンパク質の定量も可能になり、これまで発現量のみで調べていた細胞内のグローバルな変化を、修飾タンパク質にも広げることができるようになった。

今日紹介するドイツ・ミュンヘンにあるルードヴィヒ・マクシミリアン大学からの論文は、質量分析技術をリン酸化タンパク質の定量に応用して、脳活動とタンパク質のリン酸化との関係を詳しく調べた論文で10月11日号のScienceに掲載された。タイトルは「Sleep-wake cycles drive daily dynamics of synaptic phosphorylation （睡眠と覚醒のサイクルが毎日のシナプスリン酸化の動態を支配している）」だ。

この研究のハイライトは12時間おきに繰り返す夜と昼のサイクルに合わせて、多くのタンパク質がリン酸化のレベルを変化させるという発見に尽きる。タンパク質でみると1600近く、リン酸化されるペプチドでいうと7200を越すサイトがリン酸化のサイクルを繰り返している。実際の図でみると本当に美しい。

また、リン酸化のサイクルも脳の活動をしっかりと反映している。これから覚醒するという時には細胞接着（シナプス）、イオンチャンネル、トランスポーター、水酸化酵素、リン酸化酵素などがリン酸化を受け、これからの電気活動に備える。一方、これから眠るという時には、軸索の伸長、細胞骨格、ユビキチン化、シナプスの細胞学的変化に備えるのにうまくフィットしている。

また、もともと500しかないリン酸化酵素のうち実に128種類が同じようなリン酸化のリズムを刻み、そのうちの65％は活動期にリン酸化される。しかもこのリン酸化のリズムはほとんどがシナプスに限定して起こっている。

最後にこれが遺伝的な概日リズムか、覚醒と睡眠行動にリンクしたものかを、マウスの眠りを妨げる実験で調べ、ほとんどが覚醒・睡眠の実際の行動にリンクしていることを示している。

話はこれだけで、データを見ていると美しいなと納得するが、よく考えると何も驚くことはないという論文だった。できれば、夜と昼で行動性が逆になっている動物などで同じような実験をして加えてくれればと思うが、まあこれだけはっきりしていると現象論でもいいだろうと許してしまう。とはいえ、何がこのリズムの引き金か、やはりフラストレーションは残る。

これまで転写というと、長いDNAの上にプロモーターやエンハンサーを配してて、そこに集まる転写因子とRNAポリメラーゼの相互作用として描くのが一般的だった。しかし、ゲノムは核内のタンパク質により濃縮されて折りたたまれており、このヌクレオソーム構造と転写因子実際にはどのように相互作用をするのか、頭の中で想像するのは簡単でなかった。ところが、特定のタンパク質が集まると液晶のように相分離して他のタンパク質から分離できることがわかり、このliquid-liquid phase separation(LLPS )がスーパーエンハンサーなど転写因子の集合の化学的背景としてクローズアップされてきた。これをみて、JT生命誌研究館の平川さんから、是非この問題でジャーナルクラブを考えて欲しいと頼まれた。確かにいい機会なので、11月か12月のいつかLLPSについてジャーナルクラブを開催することにした。

ただこのメカニズムは転写調節にとどまらず、ヌクレオゾームの様々な構造を形成するのにも重要な役割を演じているようだ。今日紹介するテキサス大学からの論文は、試験管内でヌクレオゾーム自体が相分離を起こすことで構成されることを示した研究で10月3日号のCellに掲載された。タイトルは「Organization of Chromatin by Intrinsic and Regulated Phase Separatio（内因的および調節的相分離によるクロマチンの組織化）」だ。相分離の化学としては大変わかりやすい論文なので、ジャーナルクラブではこの論文も詳しく取り上げる。

さて、研究では蛍光ラベルしたヒストン存在下に１２個のヌクレオゾームを試験管内で再構成する実験を行い、塩濃度により見事にヌクレオゾームが相分離すること、また塩濃度により相分離した塊の大きさが変化することを発見する。

この発見が研究のハイライトで、あとはDNAやヒストンの条件を変えて、ヌクレオソームが相分離するかどうかを順番に調べている。方法などの詳細はジャーナルクラブの時に譲って、重要なポイントだけを箇条書きにすると次のようになる。

• ヌクレオゾームの相分離には、塩濃度だけでなく、ヌクレオゾーム構成分子の様々な条件が絡んでいる。例えば、ヒストンテールが欠失すると、決して相分離は起こらない。
• 相分離した塊はタンパク質の濃度が高く、構成分子のターンオーバーは極めて緩慢。
• ヌクレオソームの間のリンカー部分に結合するヒストンH1は相分離を増強する。
• リンカーの長さは、相分離に重要で、リンカーが長すぎると相分離できない。
• ヒストンがp300でアセチル化されると、相分離ができなくなる。
• しかし、これにBRD分子が存在すると、異なるタイプの構造を持つ相分離がおこる。すなわち、クロマチンだけの相分離した塊と、アセチル化ヒストン＋BRDによりそう分離した塊は接触しても決して融合しない。
• 試験管内だけでなく、核内にヌクレオゾームを注射する実験で、細胞内での分離の様相が観察できる。

などなど、クロマチン形成がまさに物理化学の問題に転換した、ビジュアルでエキサイティングな論文だ。試験管内で相分離したそれぞれの塊は丸いだけだが、じっと見ていると核内でヌクレオゾームが形成されているような気持ちになる。ジャーナルクラブを楽しみにしてほしい。

（これとは別に、今週18日7時からも光遺伝学の新しい進展について岡崎さんとジャーナルクラブを予定しています（https://www.youtube.com/watch?v=_o6cy7lJ_jA））

「生命科学の目で読む哲学書」を企画した時、ローマ時代とリスト教中世はすっ飛ばして、17世紀のデカルトまで飛んでしまおうかと考えていた。ただ、奇跡とも言えるギリシャの文化的高みはローマにも伝わっていたのに、ローマのフィルターを通った後哲学の発展は止まり、中世からルネッサンスまで、なぜ西欧は長い哲学低迷の時代を迎えるのか疑問に思っていたので、この機会にローマの科学哲学に目を通してみようと、プリニウスの博物誌（７−１１巻：人間と動物についての記述）と、キケロを読んでみる事にした。正直この二人の本を読むのは今回が初めてで、これまで読もうと考えたことは全くなかった。そして今回読んでみて、ローマとは世俗化・大衆化の圧力が哲学不毛の時代を生み出していたことが理解できた。事実この二人の著作も歴史的な価値はともかく、わざわざ読むこともない。例えばシュベーグラーの西洋哲学史を読むと、ローマ時代は２ページ割かれているだけで、「ローマはギリシャ哲学の発達になんら独創的なものを加えなかった。」とかたづけてしまっている（図２赤線）。

図２　シュベーグラーの西洋哲学史は２巻にわたるが、ローマ時代は２ページで片付けられている。

考えてみるとローマという世俗化のフィルターの影響は科学や哲学に止まらない。選民思想を核とする民族宗教ユダヤ教から生まれたセクトだったキリスト教も、ローマがもつ世俗化の力に押されて世界宗教へと発展し、西洋思想を支配することになる。そこで、今回はプリニウスとキケロについて紹介した後、後に科学や哲学と全面対決するキリスト教が、ローマで発展したプロセスを、世俗化、大衆化という観点から考えることで、ローマ時代を総括してみたい。

まずプリニウスだが、誤解を恐れず言ってしまうと、彼の博物誌（膨大な本で私が読んだのは７−11巻だけであることをことわっておく）は、人間や動物についての当時の伝聞を基にした解説書で、アカデミックな印象は全くない。動物の話も、純粋に動物の生態というより、人間との関係についての記述が多く、例えばライオンは剣闘士との見世物に使うための動物という観点で書かれていたりする。また動物自体の記述も、アリストテレスの動物誌と比べると新しい発見はなく、観察に基づく信頼できる内容と思われる記述は、ほとんどアリストテレスの著作からの引用といえる。実際、プリニウス自身はっきりと「アリストテレスに習うつもりである」と述べている。

さらに驚くのは、アリストテレスの著作には全くみられなかった、読者を喜ばせるために脚色された伝聞記録が多いことだ。これがまたひどい内容で、読者を「へー！」と驚かせようと、どこかからか奇譚をみつけてきたといった感じだ。

たとえば、「ゾウとヘビの闘争」とタイトルのついたセクションでは、大蛇が木の上からゾウに襲いかかり、鼻で引き離そうとするゾウの鼻の中に頭を突っ込んで呼吸をとめたり、あるいは目を狙ってつぶす話が紹介されている。極め付けは、ヘビはゾウの血液を全て吸い取ってゾウを干上がらせてしまうが、ゾウが崩れ落ちると重さでヘビも同時に死ぬ話だろう。血を吸い取るというのは全く勘違いだが、どれも全くないかと言われると偶然そんなことが起こってもいいような話だで、聞いた人も物知りになったと喜んだことだろう。

これは一例で、いちいち枚挙するのはやめるが、よく似た話が満載だ。博物誌は退屈な本だが、ローマ時代の奇譚を知りたい読者には、肩も凝らないし、お勧めかもしれない。いずれにせよプリニウスがローマ時代を代表する大博物学者とするなら、ローマの科学がアリストテレスの時代と比べて大きく劣化したことがわかる。すなわち、プリニウスは自分で観察を深め、理解しようとしておらず、物知りの解説者として、科学の世俗化に力を尽くしたと言える。

また、キケロの方も、処世術や道徳を語るご隠居さんのお話を聞いているような気がする内容で、プラトンをまねた対話形式をとってはいても、プラトンが持っていた悪い独断性のみが目立ち、全く独創的な内容にかける。

例えば友情とは何かで、友情が徳に基づく崇高な関係であることを次のように述べている。

「友情とは、すべての神的・人間的事柄に関わる、善意と愛情を伴った一体性以外の何者でもない。人間にとって不死なる神々から与えられたもので、叡智を除けば、これ以上に価値あるものはおそらくないのではないか。より高い価値を富に見出すものもいれば、健康、あるいは権力、あるいは名誉に見出すものもいれば、また、快楽の方をよしとする者も多い。だが、最後の快楽は獣特有のものだ。前のものは脆く、不確かなもので、その実現は、われわれの思慮次第というより、運命の気まぐれに委ねられている。一方、最高善は徳にある、とする人たちの説は実に優れたものだが、まさにこの徳こそが友情を生みもし、維持もするものなのであって、この徳無くしては、如何にしても友情は存在し得ないのである。」

「友情が内包する利点は極めて多く、また極めて大きいが、それが将来に向かって希望の光を照らし、心が挫けたり、萎えたりするのを許さないという、その一点で、他のすべてのものに優っていることは疑いがない。また、真の友を見つめるものはいわば自分自身の似姿を見つめるのだ。それゆえ、友はいなくとも側におり、貧しくとも豊かであり、虚弱であろうとも頑健であり、この点は曰く言い難いが、死んでながら生きているのである。」

まさに、プラトンやソクラテスの言葉を、キケロの雄弁で説得力のある美文に焼き直した趣の文章だ。もちろん私も異論はないが、だからといってこれは哲学というより、処世術に関するお説教にしか聞こえない。

先ほどのシュベーグラーの結論に全く賛成なので、彼の言葉で締めておく。

「ローマの哲学の一般的な性格は、混合主義あるいは折衷主義であって、それはローマの最も重要で影響の多い哲学著作家キケロに最も明白に現れている。もっとも、キケロやキケロ風の通俗哲学は、独創や整合にかけてはいても哲学を一般的教養へと導きいれたという意味ではこれをあまり悪くいうことはできない。」

ちょっと脱線すると、プリニウスの面白おかしい見聞記や、キケロの通俗哲学に見られるローマの状況は我が国の現代に重なるような気がする。例えばテレビ番組をみると、池上彰さんの解説番組がその典型だろう。分野は多岐にわたり、まさに博物学といった趣だ。他にも教養のある人たちが解説する一般番組の数は多い。場合によっては哲学者も参加している。

また、アマゾンで「哲学」を検索すると、「哲学と宗教全史」という大層なタイトルのついた本がベストセラーになっており、そのあと一般の人に哲学を勧める本が多数続いている。番組も見ず、本も読まずに批判するのは間違いであることをわかった上で、それでも我が国の科学や哲学に関する状況は、世俗化、通俗化という点でローマ時代に似ているような気がする。その最たる例が、研究者の業績として新聞発表を添付させる愚行で、多くの大学がリテラシー部門と称して、世俗化のための教授席を設け、研究者のポストを奪っている。

もちろん、このような大衆文化も重要な文化で、完全否定するわけではない。ローマも我が国も、大衆文化としては活動的だった。このホームページ「生命科学の現在」の中の「文字の歴史（https://aasj.jp/news/lifescience-current/11129）」の中から「書物と印刷技術」という項を引用してみよう。

「これだけコンテンツが創造され続けたギリシャ／ローマの文化は必然的に書物と図書館の発展を促した。エリク・ド・グロリエの『書物の歴史』（大塚幸男訳　白水社）によると、ギリシャではすでに本作りが産業化していたようで、出版社と共にそれを支える様々な職人、例えば写本を受け持つ職人が生まれ、さらに彼らの組合まで存在したらしい。ローマ帝国時代にはいると、ヨーロッパ全土からの需要に応えて、出版社は本の大規模な輸出まで行っていた。ホラティウスやキケロのような売れっ子の作家は決まった出版社がついており、著作料が払われていたのも現在と同じだ。逆に書物が思想を伝える力は圧倒的で、その結果当時から書物の内容を検閲するのは当然のことで、発禁になることもしばしばだった。このように、アルファベットの発明が開いたパンドラの箱は、文字使用の大衆化、そして全く新しい出版文化を誕生させる。」

「本来一神教は他の宗教に対して非寛容であるのが当然だが、統一された教義の枠にはめて世界をとらえることが、キリスト教の国教化で唯一正統な思想となり、ルネッサンスまでのその後のヨーロッパ文化を完全に決定してしまう。繰り返すがこの思想は、個人により創造される多様なコンテンツをベースにしたギリシャ・ローマの文化とは相容れない。そのため、ギリシャ・ローマの市民文化は排除され、多くはイスラム圏に移って維持されることになる。そして当然のように、個人のコンテンツに基づく出版文化は、これを契機に消滅していく。グロリエの書物の歴史によると、この結果本を扱う商業を頂点に成立していた出版産業は完全に崩壊したらしい。また、公的私的に維持されていた図書館も、閉鎖され、略奪され、せっかく生まれたこの出版文化の成果も完全に消滅してしまう。その結果、ヨーロッパの大学や、都市で、教会から独立した世俗の活動が盛んになる12世紀ごろまで、出版文化は教会の中に閉じ込められ、独自の発展をとげる。」

と述べたように、ローマ時代でも大衆化はビジネスと結びつき、文化を活性化するのがわかる。しかし、このローマの大衆出版文化はキリスト教の国教化とともに、急速に衰え、教会中心の出版文化へと転換する。これは、大衆化した文化は、担い手である大衆の変化による文化全体の崩壊の危機と表裏一体であることを示している。今この世界で、理想主義が排除され、ポピュリズムが蔓延するのも、この大衆文化の特徴だと思う。

これは私見でしかないが、キリスト教以前のローマの宗教状況も、我が国に似ていたのではないだろうか。我が国はいくつかの宗教を使い分ける人たちが圧倒的多数で、キリスト教やイスラム教のような絶対的一神教が思想に入り込む余地はない。なのに、キリスト教の結婚式は定着しており、私の経験でも招待された結婚式のほとんどはキリスト教司祭によるものだし、葬儀は圧倒的に仏式が多い。これは、我が国では外来の絶対的宗教も使いやすく大衆化していることを示す。同じように、ローマ時代もギリシャの神々を始め、様々な宗教が混在、あるいは融合し、市民レベルでは我が国と同じように宗教の使い分けが起こっていい状況があったことが、小川英雄著「ローマ帝国の神々」（中公新書）を読むとよくわかる。

この本によると、ローマ固有の宗教は、日本の神道と同じで、「個人の神ではなく、家や農耕村落が、祖先伝来のものとして崇めていた」神ヌーメンで、「これらのヌーメンは農家の一年の生活を定めた暦に基づいて祭礼の対象となった」一種の国家宗教だったようだ。しかし、ローマ帝国の拡大とともに、ギリシャの神々（例えばゼウスとジュピター、アポロンとアポロ、ベヌスとヴィーナスといったようにローマ神話と一体化する）を始め、イシスを象徴とするエジプトの宗教（モーツアルトの魔笛ではこの宗教が用いられている）、シリアの宗教（例えばヨルダンペトラ遺跡で有名なナバティア人の宗教）、アナトリアなどの小アジアの宗教、そして有名なミトラス教が、ユダヤ教やキリスト教とともに混在する状況が生まれていた。

まさに我が国の宗教状況に通じるところが多いのではないだろうか。

この様な状況はプリニウスやキケロの著作からも見られる。例えば先述のプリニウス博物誌では、

「幽霊、霊魂：　葬られた後の死者の魂については色々な問題がある。誰でも最後の日以降は、最初の日以前と同じ状態にある。そして肉体も精神も感覚を持たないことは生まれる前と同様なのだ。――ところが人間の虚しい望みが、自己を将来へも延長し、自分で死後の帰還まで続く生命までもでっち上げる。時には霊に不滅性を与え、時には変容を、時には地下の人々に感覚を与え、霊魂を崇拝し、人間であることさえやめた人を神にしたりする」

と秘儀的な宗教の存在に言及しており、しかも胸のすくほど明快に、秘儀的な個人宗教を切り捨てている。またキケロの先の著作では、ギリシャ的な「不死なる神」を認めつつも、自分の死について

「終の時がやってきた時には、徳と正しい行為によって達成したものだけが残るのだ。まことに、時も日も月も年も去りゆくもの、過ぎ去ったものは決して戻らず、未来のことは知るべくもない。各人に与えられている生の時間に満足しなければならないのである」

と、ある意味無神論的ですらある。これは、多くの宗教が混在し宗教が大衆化していたローマの状況が、逆に無神論的なエアポケットを作っていた様に思える。

この様な状況の中に、キリスト教は誕生し、４００年かけてローマの国教へと発展する。

もともと民族的一神教ユダヤ教の一セクトだったキリスト教がローマで世界宗教へと発展できた条件を理解するためには、ロドニー・スターク著の「キリスト教とローマ帝国」が大変参考になる。この本はこの条件をできるだけ社会学的に分析しようとした良書で、キリスト教がローマの社会的条件を同化し、ユダヤ民族から完全に独立した（あるいは敵対したと言っていいのかもしれない）世界宗教への発展を促した社会状況がよくわかる。

図４　ロドニースターク著　キリスト教とローマ帝国

要するに、キリスト教が脱ユダヤ、反ユダヤを成し遂げ、ユダヤ人以外の多くの信者を獲得するために必要だった社会学的条件が分析されているが、重要なポイントをいくつかあげると以下の様にまとめられる。

• キリスト教は決して階層の低い人々の宗教ではなく、皇帝の一族を含む裕福な階級の信者を抱えており、徹底的な弾圧を受けて滅びる危険は回避できていた。
• ユダヤ人たちも、律法の足かせから解放されると、多くがこのセクトを支持し、初期の布教をになった。
• ローマ都市では疫病が多発し、人々は常に死と隣り合わせで、天国への道が明快なキリスト教の教義は人を惹きつけた。また、死を恐れず病人に奉仕するキリスト教の倫理観が、共感を生んだ。
• キリスト教では女性を大事にして信者が増え、結果子孫が増えた。

これらの指摘は、「原始キリスト教はローマの社会経済システムから排除された人たちがまず受け入れた」という私の勝手な思い込みとは全く異なっているが、説得力がある。そして最後に、

「キリスト教が成長した理由は市場において奇跡が働いたからでも、コンスタンチヌス一世が成長せよと言ったからでも、殉教者のおかげで信頼が高まったからでもない。それはキリスト教徒が確固とした共同体を作り上げ、小プリニウスを憮然とさせる一方、大きな宗教的報いをもたらした「どうしようもない頑固さ」を育んでいたからである。その成長を支えたのは拡大を続けたキリスト教信者による、一致した、精一杯の努力であった。彼らが友人、親戚、隣人を招き、「福音」を分かち合おうとしたのだ。」

とこの本は結んでいる。

とはいえ、どんなに社会的条件が揃っていても、選民思想を基本とし、律法を生活の柱にするユダヤ教のままでは世界宗教として受け入れられることはなかったはずだ。そのためには、イエスとその死後、様々な人の手を経て形成されていく教義（新約聖書）の内容が、ユダヤ教色を払拭する必要があった。現代に置き換えて言うなら、新約聖書と、旧約聖書の関係をどう理解するかが重要な問題になる。

現在我が国で販売されている聖書は旧約聖書と新約聖書に分かれているが、この旧約聖書は本来ユダヤ教に由来する部分で、天地創造から有名なモーゼによる出エジプト記などを含むユダヤ民族の歴史を中心に、預言者のことばや、様々な神にまつわる知恵や詩歌からなっている。一方新約聖書は、４種類の福音書（イエス自身の歴史）と、イエスの死後、信徒たちの活動記録、そしてローマ各地の信者に当てたパウロの手紙をはじめとする信者の手紙、そして少し風変わり黙示録からできている。現在キリスト教とユダヤ教は全く別個の宗教なのに、キリスト教ではこの二つを聖書として認めているのは、ユダヤ教からキリスト教が誕生したことが現在のキリスト教にとっては重要であるという意思表明になっている。

しかし、私自身プロテスタントの家庭で育ち、毎朝礼拝が行われる同志社中学に通ったが、そこで語られる話のほぼ全てはイエスの話で、旧約聖書が読まれることはほとんどなかった。これも勝手な私見だが、ユダヤ人以外のほとんどのキリスト教徒にとって、キリスト教がユダヤ教から生まれたことは、ほとんど無意味な話で、その結果旧約聖書の内容も「出エジプト記」や「ノアの箱舟」などの話として学童期に聞くことはあっても、一般的な集会で取り上げられることはまずないと言っていい。すなわち、現在のキリスト教は、完全にユダヤ教徒は無関係な宗教として受けいられれている。

実際新約聖書を読んでみると、ユダヤ教の伝統と、ユダヤ教からの離脱という相反する方向が様々な割合で同居しており、福音書からヨハネ黙示録まで、徐々にユダヤの伝統が薄まっていくのがわかる。例えばマタイ、マルコ、ルカ伝では明確にイエスがアブラハムからの血筋であることが強調されているが、後期に書かれたヨハネ伝ではこの長々とした記述は消えている。もちろん、イエスもユダヤ教の改革者としてみることができる。これはイエスの運動に限ったことではない。聖書にしばしば登場するサドカイ派は復活や霊魂を否定するという点で、正統のパリサイ派と対立していた一つのセクトだった。

しかし、イエスの運動は最初からユダヤの民族宗教を超える思想を持っていた。福音書に述べられているイエスの言葉を読むと、早い時期からユダヤの律法や権威を否定し、神のもとでの平等と（この世より神の国）、信じることによる死からの解放を明確に述べ、民族ではなく個人の宗教であることが強調されているのがわかる。

福音書に続くイエスの死後弟子たちの活動について書かれている使徒行伝では、まだまだユダヤ教のセクトとしてのキリスト教という印象が強いが、パウロの手紙になると、ユダヤ教の律法や割礼の必要性は否定され、明確にイエスの救いはユダヤ民族に限らない人間全てを対象にしていることが明確に述べられる。そして、最後のヨハネの黙示録では、

「あなたは巻物を受け取り、封印を解くのにふさわしい方です。あなたは屠られて、全ての民族、言語、国民の中から、あなたの地によって人々を神のために贖い、私たちの神のために、彼らを王国とし、祭司とされました。」　（新改訳聖書センター　新約聖書新改定2017より）

と、この点が明言されている。このように聖書を読んでみると、キリスト教が、ローマという世俗化、大衆化のエネルギーをうまく捉えることで、ユダヤ民族と決別し、世界宗教へと発展してきたことがよくわかる。

このユダヤ色を払拭し、大衆化する過程は、オーソドックスが誕生するまで不断に続けられる。このことが最もよくわかるのが、キリスト教の中から生まれたグノーシス派の存在だ。このグノーシス派の存在は、パウロの「テモテへの手紙」でも「間違って『知識』と呼ばれている反対論を避けなさい」と言及されていることから、キリスト教の発展過程のかなり初期から存在していたと思われる。

グノーシスについては、大貫隆著の「グノーシスの神話」（講談社学術文庫）をもっぱら参考にしたが、この本から私はキリストをメシアとして信じるという一点で普遍化したキリスト教が、宗教としての体裁に必要な天地創造から人間誕生までの見解を、旧約聖書から独立して確立しようとする過程だと理解した。キリスト教は、人間が復活を通して死から解放されることを、イエスの復活を通して明確に示せたという、宗教として現在にまで続く魅力を獲得するが、世界や人間の誕生については何も示していない。結局、オーソドックスなキリスト教は、旧約聖書をそのまま維持することで、この問題にけりをつけ、その結果旧約、新約を合わせて聖書としている。しかし、よりラディカルなグノーシス派はこれらを全て書き換えようとし、ギリシャやエジプトの様々な宗教の神話を積極的に利用することになる。

図５　大貫隆著の「グノーシスの神話」（講談社学術文庫）　グノーシスの文書からの引用が多く、実際の思想を知るには最適の本。この分野は米国のElaine Pagelsの多くの一般向けの著作があるので、興味のある人は是非読まれたらいい。

興味のある人は大貫隆著の「グノーシスの神話」を直接読んでほしいが、何冊かの本を読んで私個人は、グノーシスの存在自体、ギリシャやエジプトを含む様々な宗教文化が混在するローマの世俗化の力がキリスト教に影響した一つの現れだと理解している。

もちろん天地創造神話にとどまらず、オーソドックスの誕生まで、特にイエスが「人間か神か」を中心にキリスト教でも議論が続く。例えばイエスは人間だが、神の力で神性を得たとするアリウス派などはこの過程で異端とされた有名な教義だ。そして、431年エフェソス公会議で、キリストは唯一の神自体（三位一体に基づく）であり、マリアは人間を生んだのではなく、「テオトコス：神の母」であるという正統的見解が成立していく。

重要なことは、この正統派も例えばユダヤ教と比べた時十分世俗的に変化した点だ。ユダヤ教は言うに及ばず、イエスに相当する人物が登場するイスラム教でも、人間と神は絶対的に非対称で、従ってイエスは預言者に過ぎない。一方キリスト教では、マリア（人間）が神（イエス）の母であるというテオトコスの概念を受け入れることで、人間が神の母になれることになり、絶対的な非対称が解消されてしまった。このことはキリスト教がその後世俗的な一神教としての歩みを始めるために重要な一歩だったと思う。実際、その後人間マリアが神格化され、信仰の対象となることがキリスト教で許されるようになる。まさにキリスト教は世俗化した一神教になった。

現在イスラム教やユダヤ教では厳しく偶像崇拝が排除され、礼拝所に人間の姿が描かれることはない。一方、ローマカソリックや東方教会など正統キリスト教の教会には、多くの人間の姿が描かれた絵画や彫刻が溢れている。既に述べたように、死後の復活をキリストという具体例で示せたキリスト教は、それ自身でユダヤ教を超え、大衆化できる高いポテンシャルを持っていたが、ローマの国教となり、正統を確立させる過程で、ローマの文化を取り込みながら世俗化した結果、世界宗教としてヨーロッパの中世を完全に支配する力をつけることになる。

西欧がその後、他の宗教ではなく、世俗化した一神教に支配されたことが、１７世紀の科学革命がヨーロッパで始まる大きな要因の一つになったと思っているが、これについては科学革命を考えるときにもう一度取り上げる。

今回初めてローマという時代を、プリニウス、キケロ、キリスト教を題材に、特に世俗化、大衆化という観点から考えてみたが、自分なりの総括ができたような気がする。そして何よりも、世俗化、大衆化が、多様化を排除する思想を招き入れる条件になることも理解できたが、これについては次回、中世のキリスト教思想を見ながら考えてみよう。

先日パーキンソン病の患者さんから、超音波によるディスキネジアの治療が始まっていることを聞いた。正直、全くフォローしていなかったので調べてみると、高いエネルギーの超音波をMRIで決めた場所に集中させ細胞を障害する方法（おそらく患者さんが日本で行われていると教えてくれたのはこの方法だろう）と、深部刺激の代わりに用いる低いエネルギーで低い周波数の超音波で刺激する方法(LILFU)の２種類があることがわかった。

しかし後者の方法が深部刺激の代わりになるということは、超音波が神経刺激を誘導することになる。磁気照射なら理解できるのだが、この程度の低いエネルギーの音でなぜ神経を刺激できるのか、理解が難しい。

今日紹介する韓国科学技術研究所からの論文はこの謎に挑んだ研究で10月21日号のCurrent Biologyに掲載された。タイトルは「Ultrasonic Neuromodulation via Astrocytic TRPA1 （アストロサイトのTRPA1を介した超音波による神経系の調整）」だ。

超音波で神経が刺激されるとするなら、当然接触や機械的刺激を電気信号に変える受容体TRPA1が重要な働きをしていると想像できる。そこで、TRPA1ノックアウトマウスを LILFUで刺激すると、正常では確かに神経細胞でCa流入が観察できるのにノックアウトマウスではその反応が低下している。また、普通の細胞にTRPA1を導入すると超音波に反応してカルシウム流入が観察できる。また、他の機械刺激に関わるチャンネルにはこの機能は存在しないことも確認し、LILFUに反応するのはTRPA1であることを確認している。

TRPA1は神経細胞にも、アストロサイトにも発現しているので、アストロサイトと神経を共培養する系でLILFUを照射、アストロサイトのTRPA1がLILFUに反応していることを突き止める。そして、このアストロサイトの興奮が、アストロサイトからのグルタミン酸分泌を促し、神経細胞のシナプスに存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞の活動を変化させることを明らかにしている。

また、LILFUが誘導するアストロサイトへの刺激がどのようなものか、様々な機会的刺激と比較し、最終的にゆっくり細胞を突くような刺激とほぼ同じ効果があることを明らかにしている。

以上が結果で、なぜ特定の超音波が神経活動を変化させられるのか、よく理解できた。こちらの治療はおそらく神経細胞には全く障害性がないことと、電気刺激と比べてグルタミン酸受容体を介した神経活動の変調だけが誘導されるので、もし震えなどの症状が軽減されるなら、安全な治療法として普及するかもしれない。

T細胞受容体の本態が明らかになってきた1980年代は、αβT細胞と並んで、発生の初期から腸管などに現れるγδT細胞についても研究は盛んだった。しかし現役を退いてT細胞免疫、特にガン免疫について再度論文を読み始めてわかったのは、一般紙ではγδT細胞についての論文をほとんど目にすることがないことだった。

と思っていたらロンドンのキングスカレッジから乳ガンの増殖を抑えるγδT細胞についての論文がScience Translational Medicineに掲載されているのを見つけた。タイトルは「An innate-like Vδ1 + γδ T cell compartment in the human breast is associated with remission in triple-negative breast cancer（ヒト乳ガン組織の自然免疫型Vδ1 + γδT細胞はトリプルネガティブ乳ガンの寛解と相関する）」だ。

研究は全てヒトで行われている。まず乳腺組織の様々な場所からT細胞を調整し、正常乳腺にγδT細胞が存在し、そのほとんどがNKG2Dを発現しており、しかもV領域はVδ１を発現していることを発見する。そして、一般的なT細胞と異なり、抗原とは異なる自然免疫に関わるリガンド、γδT細胞の場合NKG2Dのリガンド MICAにより活性化されることを明らかにする。

全く機能的にも同じγδT細胞は乳ガン組織にも存在し、しかも試験管内で乳ガン細胞を障害することができるので、乳ガン免疫に関わるかどうか、トリプルネガティブ乳ガン患者さんを組織内のγδT細胞の多いグループと少ないグループに分けて予後を調べると、多いグループの方がはるかに再発率が低く、生存率が高い。もちろん同じ傾向は、αβT細胞と相関を調べた時も見られるが、γδT細胞は少ない細胞でより高い相関が見られている。

そして何より、ガン免疫には特定のγδT細胞のVδ１配列が必要なわけではなく、基本的にはT細胞受容体とは関係のない刺激により抗がん作用を発揮していることを明らかにしている。

もしこの結果が正しいとすると、ネオ抗原の必要のない、しかしほとんどαβT細胞と同じレベルの細胞障害を、少数の細胞で実現でき、しかも活性化のためのリガンドはいつも同じものを使えることになる。実際の細胞障害性についてはあまり理解できていないが、しかしこれまでなぜ研究されていなかったのか不思議に思ってしまう。おそらくαβT細胞と比べて数が一桁少ないために、あまり気にされなかったのかもしれない。期待したい分野だと思う。