ファイアーとメローが線虫でRNA干渉(RNAi)の存在を明らかにしたのが約20年前のことだが、その後急速にRNAに基づく遺伝子調節のメカニズムが明らかにされ、その究極としてCRISPRシステムの発見と利用があるように思える。
　　　今日紹介するNY・マウントサイナイ医大からの論文は、現在は転写調節の仕組みとして発展しているRNAiやmiRNA合成システムも、元をたどればCRISPRシステムと同じで、RNAを標的としたウイルスに対する免疫機能として誕生したことを示した研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「RNase III nucleases from diverse kingdoms serve as antiviral effectors （様々な生物界に存在するRNaseIIIは抗ウイルス効果を持つ）」。
　　　CRISPR/CasシステムとRNAiやmiRNA合成システムを比較すると、極めてよく似ていることがわかる。ところがCRISPRはもっぱら外来因子に対する防御システムとして機能し、一方RNAiの合成に関わるRNase III(Drosha)やDicerは遺伝子発現調節に関わっている。代わりに私たちのウイルスなど外来因子への防御はインターフェロンに置き換わっている。これは、多細胞動物が生まれ、一部の細胞の維持より個体の維持が優先されるようになると、個々の細胞内でウイルスを退治するより、インターフェロンのような全細胞が防御体制には入れるシステムの方が適しているためと納得しているが、著者らはそれでも昔のウイルスなどに対する細胞防御に関わる名残の機能がRNase IIIに残っているのではないかと着想した。
　　　この研究はこの着想が全てで、RNase IIIを欠損させた細胞ではRNAウイルスの増殖が高まっており、これがウイルスRNAの高次構造を認識するRNase IIIの作用であることを示している。そして、様々な動植物のRNase IIIが同じ機能を発揮できることを示して、Drosha, DicerなどRNAiやmiRNAなどを合成するシステムが、もともとはCRISPRと同じようにウイルスなどに対する防御として進化してきたと結論している。
　　　ウイルスRNAも同じような高次構造を取ることを考えると、別に不思議は全くないが、ちょっと進化について思い巡らせて、論文に仕上げた手腕には脱帽。

１ヶ月前になるがNY Timesに2014年から準備が続いていたthe HUMAN Projectが今年の秋から参加者を集め始めるという記事が出ていた。
NYに住む１００００人の市民を20年にわたって記録し続けるというこれは2014年から準備が進む、壮大なプロジェクトで、２１世紀のAIが目指す方向性を具現している優れたプロジェクトとして注目していたので、実行計画書について紹介することにした。
　　　このプロジェクトの目標は、４０００家族、一万人のニューヨーク市民の行動、身体記録、ゲノムなどの情報を20年にわたって追跡する挑戦的な計画だが、最大1000万ドルで遂行可能としている。
　　まず、ゲノム、口内、腸内細菌叢、健康情報などの生物学的情報、主にスマフォを介した経済活動、教育、コミュニケーションなどの行動情報、そしてGPSの位置記録と、既存のデータベースをリンクさせた環境情報の３種類の情報を、人間という生物の情報として日々記録しようとする計画だ。
　　　今我が国でも今AI・・と騒がれているが、AIも記録がないと意味がない。我が国ではAIの必要性を自動運転を象徴としたIoT、物がネットでつながる世界を開く技術として主に宣伝されている。しかし、これは人間の活動のあくまでもネガ・影のようなもので、人間自体の記録ではない。
　　　これに対し、AIが本当に必要とされるのは、人間自体の記録であることを明確に表明したのがこのプロジェクトだ。
　　　最初計画がアナウンスされてからこれまでほぼ3年にわたって準備や議論が進められているが、個人的には計画倒れで終わるのではと心配していた。というのも、経済活動、行動も含め全ての記録を個人から集めることのハードルは高い。
　　　例えば私がどのインターネットサイトを見ているか、フェースブックの誰とつながっているかを調べるだけで政治信条がわかる。例えば、前川問題からわかるように、国家の秘密は守っても、個人の秘密はリークするような今の我が国政府が呼びかけたとき、本当にこのようなプロジェクトに参加する気になるだろうか。この研究は、私的な財団とNY大学が遂行しているが、それでも全てをさらけ出すことの危険を感じる人は多い。
　　　このプロジェクトは、この問題もテーマにしてしまっている。完全に匿名化したデータベースをどう構築するか、どうセキュリティーを守るかなど、市民が信頼し、また参加者がリスクを知った上でそれでも価値を認めるデータベースを示すことをプロジェクトの目的にしている。このためには、市民の政府や自治体への信頼がまず不可欠になる。
　　　驚いたのは、セキュリティーを確かめるためのハッキング会社まで雇って、持続的にセキュリティーを確認することまで書き込んでいる。
　　　このプロジェクトでは、このような記録により、
１）老化と認知機能の低下の把握、
２）食事など生活習慣と健康、
３）ゲノムなどの生物情報と行動との統合、
についてこれまでになかった知見が得られるとしているが、もし成功したらこんな程度で終わらない。
　　　私の頭で考えても、リアルタイムの経済予測、精神疾患と環境、政治信条と行動など、これまで評論家という人たちが思いつきで語ってきたようなことが、実際の記録に基づいて予測することができるようになると思う。
すなわち、個人の情報を集めて様々な歴史が書ける時代がくる。
　　　このようなプロジェクトは、２１世紀人間が情報化した新しい状況が生まれていることの理解なしには出てこない。人間が情報化しているのはとうにわかっているという人も多いだろう。しかし、情報化とは、リアリティーとしての私が消滅した後も、情報化された私が残るということだ。しかも、騙せない情報。ゲノム、医療情報、スマフォやGPSによる行動記録、経済活動などが残るということだ。
　　　このようにリアルな人間が情報化し、しかもネットワークで結ばれた時代は、IoTではなく、IoH（human）の確立から始める必要がある。その時、匿名化されるとはいえ個人データを提供してもいいと考えられる信頼できる政府かどうか、まずそこから各国のAI研究力の差が生まれるだろう。いずれにせよ、この秋NY市民がどのような答えを出すのか、注目してみていきたい。

ゲノムの中でタンパク質に翻訳される部分はたかだか２−３％しかないが、細胞中のRNAを網羅的に調べる研究から、実に９割以上のゲノム領域が低いレベルではあるがRNAには転写されていることがわかっている。こうして転写されるRNAはlong noncoding RNA(長いタンパク質をコードしていないRNA:lncRNA)と名付けられ、少しづつ研究が進んでいるが、遺伝子のノックダウンが難しい、機能に必要な分子複合体についての知識が不足している、そして何よりlncRNAがゲノム上のどの領域に結合しているのか調べる方法がないため、研究の進展は遅れていた。
　　　今日紹介するハーバード大学からの論文は、この３つの問題をなんとか解決できる方法を開発して、テロメアに存在する繰り返し配列を含むlncRNA、TERRAの多様な機能を明らかにした研究で6月29日号のCellに掲載された。タイトルは「TERRA RNA antagonizes ATRX and protects telomeres（TERRA RNAは ATRXに拮抗しテロメアを守る）」だ。
　　　もともとTERRAはテロメアのみに結合していると考えられ、実際核内で染色体あたり２箇所にTERRAが局在している写真はなんども示されてきた。このグループはTERRAの局在を示す同じ写真も長時間露出すると、他の部分にTERRAが結合していることをまず示し、常識にとらわれるとTERRA＝テロメアで終わることを警告している。そしてTERRAが結合するゲノム領域を化学的に結合させ、シークエンサーで特定する方法を開発し、TERRAがテロメアの繰り返し配列だけではなくゲノムの様々な領域に結合していることを明らかにしている。
　　　この結果は、TERRAの多様な機能を想像させるため、次にTERRAを細胞から除去する新しい方法（化学修飾したアンチセンスを用いて標的を分解する方法）を用いて、TERRAの機能を検討し、TERRAが結合している遺伝子の多くの転写レベルが変化することを証明している。また、このような遺伝子ではTERRAは転写開始点近くに集まっていることも明らかになった。
　　　TERRAが転写にどう関わるのか調べる目的で次にTERRAと結合しているタンパク質を化学結合させて網羅的に調べる方法を開発し、１３４種類のタンパク質が結合していること、さらにこれらのタンパク質の結合領域を調べる染色体沈降法によるデータと組み合わせ、ATRXとTERRAが染色体上で特に抑制性のヒストンと結合している部分で共存していることを突き止める。
　　　こうして特定した幾つかの遺伝子領域についてATRXとTERRAの機能を調べ、TERRAは遺伝子発現を促進し、逆にATRXは抑える働きをしていることを明らかにしている。実際には、ATRXとTERRAが結合することで、ATRXの抑制が外れるというシナリオだ。
　　　今度はテロメアで両方の分子がどのように働いているのか、TERRAを除去する実験により調べ、TERRAとARTXが結合することでARTXのテロメア繰り返し配列への結合が阻害されることを明らかにしている。また、TERRAはテロメラーゼの一部のTercとTERRAも直接結合してテロメラーゼの活性を抑えて、テロメアの長さが一定に保たれるよう負の調節を行っていることを明らかにしている。
　　　以上の結果からTERRAがATRXを介して転写の調節と、テロメアの保護に関わるとともに、Tercの機能を抑制してテロメラーゼの活性を抑えるという様々な働きをする分子であることを示している。
　　　常識にとらわれない問題設定から始め、新しい方法を開発してその問題を解決した力作だと思う。

遺伝子の発現調節に関わるエピジェネティックス機構の存在が最初に考えられるようになった一つのきっかけに、染色体のヘテロクロマチン構造の発見があったのではと思う（確かめたわけではない）。染色体上の大きな領域をヒストンや様々な分子とともに凝縮させて他の場所から隔離する巧妙な仕組みだが、これに関わる分子については理解が進んでいる。中でも、heterochromatin1(HP1α)分子は、抑制性のヒストンH3K9meに結合してクロマチンを凝縮させる鍵であることがこれまでの研究でわかっていた。
　　　今日紹介するカリフォルニア大学サンフランスシスコ校からの論文は、HP1αが染色体を凝縮させるメカニズムを明らかにした研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Liquid droplet formation by HP1αsuggests a role for phase separation in heterochromatin（HP1αの液滴形成はヘテロクロマチン形成における相分離の関与を示唆する）」だ。
　　　従来の研究から、ヘテロクロマチン形成にはHP1α分子のリン酸化がスウィッチになっていることが示されており、この研究でも様々な部位でリン酸化されたHP1αを調整して研究を進めるうち、N末のリン酸化型HP1αは重合して溶液の中で相分離して液滴を作ることに気がついている。
　　　　相分離は当然構造変化につながるため、これがヘテロクロマチン形成の物理化学的基盤になると着想して、HP1αが相分離する条件を調べている。
　　　様々な実験を行い、
１）リン酸化は引き金で、重合が進むと自然にそう分離が起こる。 ２）C末領域がHP1αの重合を抑制しており、shugoshinなどの分子が結合できると、HP1αの重合と相分離が起こる。すなわち、この抑制を外すあらゆる条件は相分離を促進する。
２） HP1αがヒストンだけでなく、DNAに直接結合することで重合と相分離が促進される。
３） 伸びたDNAストランドにHP1αが結合すると、相分離によりDNAごと大きな凝縮塊が形成される。
４） 相分離した複合体に、H3K9meなども取り込まれる
などを示している。
　　以上の結果から、HP1αのN末がリン酸化されると、他のHP1αとの結合が促進され、これにより元々重合阻害を行っていたC末の機能が低下することでさらに重合が進む。このコアを中心にした重合には非リン酸化HP1αも加わり、相分離を促進する。こうして、ヘテロクロマチンが他の場所から完全に隔離された状態が生まれることになる。
　　　なかなかうまくできた機構だと納得するが、実験中に生まれた相分離に気がついたことがこの研究の全てだろう。

今、統合失調症などの精神疾患の病理学は面白い分野になるかもしれないと思っている。

私が学生の頃、精神科の高木先生から、鹿児島大学（だったと思うが）の病理学では亡くなった統合失調症の患者さんの脳標本を見るだけで、統合失調症かどうかを正確に診断できるようだと話しておられた。実際には高木先生も学生も半信半疑だったが、なぜなら統合失調症など精神疾患は、病理的特徴がないというのが常識だったからだ。
　　　しかし今日紹介するピッツバーグ大学からの論文を読んで、統合失調も病理学的に診断できる可能性があることがよくわかった。論文のタイトルは「Alterations in a unique class of cortical chandelier cell axon cartridges in Schizophrenia（統合失調症では特有の皮質シャンデリア細胞アクソンのカートリッジに変化が見られる）」だ。
最近のMRIなどを用いた脳イメージング研究によって、統合失調症だけでなく、様々な精神疾患で神経結合の変化が見られることが示されており、考えてみるとそれが病理学的変化を伴ってもなんの不思議もない。
実際、皮質の錐体細胞のアクソン同士を橋渡しするシナプスを形成するシャンデリア細胞の数や形が統合失調症で変化することについてはこれまで注目されていたことをこの論文を読んで学んだ。
　　シャンデリア細胞が錐体細胞アクソンとシナプスを形成するとき、カートリッジと呼ばれるボタン型の突起（海馬でのスパインのようなもの）を介して結合するが、このカートリッジは合成したGABAをシナプス顆粒に運ぶGABAトランスポーター（GAT1）の発現で特定できる。これまでの研究でGAT1陽性カートリッジの数が統合失調症患者さんで低いことが示されていた。
　　　この研究では４０人の統合失調症の剖検例の前頭前皮質でこの問題を再検討し、皮質の2/3層では逆にGAT1カートリッジの密度が上昇していることを発見する。この発見をより明確にする目的で、カルシウム結合タンパク質(CB)をもう一つのマーカーとして加え、GAT1+/CB＋カートリッジと、GAT1+/CB-カートリッジに細分して前頭前皮質を調べると、2/3層特異的にダブルポジティブカートリッジだけがほぼ倍に増加していることが明らかになった。一方、シンングルポジティブ細胞は変化なく、また他の層でも変化は見られない。
　　　話はこれだけだが、重要なことは病気の経過や、治療によってこの特徴が変化しないことで、すなわち統合失調症は最初からCB陽性のシャンデリア細胞カートリッジ密度が高いことになる。
　　　以上の結果から、統合失調症では前頭前皮質の錐体細胞のアクソンをつないでいるシャンデリア細胞のカートリッジ、すなわちシナプスの数が減らないことが病理的特徴として疾患の最初から見られるという結論が導ける。
　　　この前頭前皮質のシナプスが減らないという発見の生理学的意味を理解するためにはこれからの研究が必要だが、統合失調症も病理学の対象として研究できることがよくわかった。しかも、調べた脳標本は15年近く保存されてきた標本だ。今後調べる材料は十分ある。
　　　これまで統合失調症は、心理学、分子生物学、生理学の対象として研究が進んできたが、最後は脳ネットワークの変化があることは間違いない。そして、MRIを用いておおまかな変化を調べることも可能になっており、それを組織的に研究するための方法も集まってきた。私が学生の頃は、見る人が見ないと、精神疾患の病理学は成立しなかったが、今や誰にでも可能な新しい精神疾患の脳病理学が始まる予感がする。

人口の高齢化とともに、アルツハイマー病は全世界共通の問題として研究が行われており、重点的に研究助成も行われている。現在の患者数は我が国で１５０万人に近づいており、また米国では５００万人だが、この数は急速に増加すると危惧されている。
　　　もちろん患者数が多いことは、新薬開発が盛んであるということで、エーザイのアリセプトの例からわかるように、効果が確認されれば大型薬に発展することから、各社しのぎを削っている。
　　　現在実際の臨床治験に入っている薬剤の現状は、患者さんや家族の最も知りたい情報だが、米国の治験登録サイトClinicaltrial.gov.を見るとかなり詳しく知ることができる。しかし、登録されている数が多いため、なかなかその気にはならない。
　　　まさにこの作業を行ってくれたのが今日紹介するクリーブランドクリニックからの論文で、Clinicaltrial.gov.に登録されたアルツハイマー病治療薬の治験についてわかりやすくまとまっている。タイトルは「Alzheimer’s disease drug development pipeline:2017（アルツハイマー病治療薬開発のパイプライン2017）だ」。
　　　現在開発中の治療薬は、対症療法に用いる薬剤と、病気のプロセスを変化させるための薬剤に分けることができるが、特に後者に注目して箇条書きで紹介したい。
１、 治験中の薬剤は全部で１０５種類存在し、第1相/２５、第２相/52、第３相/28種。確かに治験は活発に行われ、その７割近くが企業が関わる治験だ。第1相治験が少ないのは、新しい開発が少ないのと、直接第2相にすすむ薬剤が多い結果だ。
２、 安全性を確かめる第1相試験のうち２０種類が疾患進行過程を標的にしている。問題は、第1相でも平均755日、2年以上を要することで、他のステージと同じで、治験にかかる時間が最大の問題になっていることがわかる。
３、 薬の大まかな効果を判定する第２相試験には多くの薬剤がひしめいている。３６種類の薬剤が病気の進行を止めるための薬剤で、メカニズムとしてはBACE阻害剤とアミロイドやタウに対する抗体が中心になる。第２相の平均期間は1140日と、3年を越しており、また１治験あたり１５１人の患者さんが参加している。
４、 最後に効果を確認する第3相２８種類のうち１８種類が病気の進行を止めるための薬剤で、我が国のエーザイ、協和発酵、武田の３社も顔を覗かせている。さて治験期間だが平均1012人の参加者で、なんと1677日もかかっている。
５、 メカニズムについては、ベータアミロイドが膜から切断されるのを止めるBACE阻害剤、βアミロイドやタウ蛋白を様々な段階で除去するための抗体が各社最も力を入れているが、抗炎症剤、神経細胞保護剤なども治験に入っている。
６、 BACE阻害剤が我が国のエーザイも含め５種類も2/3相治験に入っているのは驚くとともに期待を持った。この薬剤は、脊髄液へのベータアミロイド量を測ることで効果がわかるが、長期効果になるとすでに撤退した会社があるぐらいで、効果が確認しづらい。また分子構造から見て阻害剤が開発しにくい分子で、副作用の懸念も常に存在する。ぜひ現在治験中の中から幾つか薬剤が生まれてほしい。
７、 アミロイドやタウに対する抗体薬は、我が国のエーザイと協和発酵も含め多くの治験が走っている。ただ、脳血液関門の問題、抗体薬のコストの問題などから、効果が確認されてもそのまま手放しで喜べるかどうかわからない。しかし心配するより、まず効果を示すことが先決だろう。
８、 最後に、この論文では治験のための患者さんのリクルートに長い期間がかかること、さらに治験期間自体も全部で13年と長期にわたることを最も大きなハードルになっているとして強調している。このことは、現在第2相の薬剤が認可されるのがようやく2025年ということを意味し、新しい開発・治験方法の開発の必要性を物語る。 以上、ざっと紹介したが、論文自体は詳細にわたり、また元のデータベースが存在することから、患者さんの質問に答えるための資料としては最適の論文だと言える。そして、患者さんの期待に応えようと多くの企業や研究所が困難な治験に取り組んでいることは間違いない。

免疫機序が明確に関わる多発性硬化症を除くと、神経変性疾患の免疫反応を調べる研究はあまり存在しない。ただ私も知らなかったが、パーキンソン病のリスク遺伝子としてこれまでDRB5*01及びDRB1*15:01型MHC-IIが特定されている。連鎖不均衡の結果で免疫とは無関係の可能性もあるが、一般的には免疫反応も関わる可能性を示唆する証拠としてみることができる。また、もともと変性疾患の多くは細胞内での分子処理がうまくいかないことが特徴で、これも免疫反応を誘導する可能性がある。
　　　今日紹介するコロンビア大学からの論文は、パーキンソン病で沈着することが知られているαシヌクレインに対するT細胞の反応を、患者さんと正常人で比べた研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「T cell from patients with Parkinson’s disease recognize α-synuclein peptides（パーキンソン病の患者さんのT細胞はαシヌクレイン由来ペプチドを認識する）」だ。
　　　この研究では６７人のパーキンソン病の患者さんと３６人の正常人をリクルートし末梢血のT細胞反応をCD4型の反応としてIL-5分泌、CD8型反応としてIFNγ分泌を測定して検出している。参加者の中でDRB5*01及びDRB1*15:01型は正常では１５％程度だが、患者さんでは３０％を超え確かに高い。
　　　まず、αシヌクレインのどの場所が抗原ペプチドとしてT細胞を刺激するかを調べ、酵素切断される部位を含むペプチドと（PI）、レビー小体で特に濃縮が見られる部位を含むペプチド(PII)の２種類を特定している。
　　　次にこれらのペプチドに対する反応を比べると、どちらにたいしても患者さんの方が反応するケースが多い。リン酸化や処理による変化などペプチドへの反応性について詳しく調べると、ほとんどの形のペプチドにT細胞が反応することが明らかになり、正常シヌクレインが十分抗原として作用することが分かった。
　　　一方MHC抗原との結合で見ると予想通りDRB5*01及びDRB1*15:01型には強く結合することがわかり、MHCの連鎖が免疫に直接関わる可能性が示唆された。今回の研究では、これ以外に２種類の抗原提示MHCが特定されている。また、クラス I MHCと結合するペプチドとそれに対する反応も示して、パーキンソン病に免疫反応が直接関わる可能性を示している。
　　　この結果から、今回特定されたMHCとペプチドに反応できるパーキンソン病の患者さんについては免疫反応が病気に関わる可能性があると結論している。
　　　しかし強い免疫反応が見られれば、気づかれないはずはない。したがって、もし関与があるとしても最初の小さな引き金だけで終わっているのかもしれない。一方、免疫系の関与が長期にわたって存在しているのなら、治療の可能性もあるということで、論文を書いておしまいではなく、しっかり治療標的としての可能性までできるだけ早く調べて欲しいと思う。

我が国では肝臓癌の死亡数は男女合計で５位（2014年）だが、世界では２位を占めるようだ。この多くは、B型、C型肝炎に起因することが多く、先進国では新しい肝炎根治薬によりさらに減少することが予想できるが、それ以外の国では癌発症がこれからも増えると予想できる。
　　　癌ゲノム時代に入って最初、肝臓癌も適切な標的薬が見つかり、テイラーメイド治療が可能になるのではと期待が膨らんだが、現在もなおオバマ元大統領が唱えたプレシジョンメディシンは実現していない。
　　　今日紹介する論文は癌ゲノム研究を推進してきた癌ゲノムアトラスネットワークが、この現状を打開しようとさらに多角的に肝臓癌を解析し直した研究で6月15日号のCellに掲載された。タイトルは「Comprehensive and integrative genomic characterization of hepatocellular carcinoma（肝臓癌の網羅的、統合的ゲノム解析）」だ。
　　　研究では３６３の肝臓癌（HCC）についてエクソーム解析、コピー数の変異を調べ、このうち１９６種類についてはDNAメチル化状態、マイクロRNA、そして必要に応じて翻訳されたタンパク質の解析も行っている。
　　　まず結論的に言ってしまうと、自分がHCC患者さんを見る立場だとして、今回の論文でどれだけ助かるだろうかと考えると、大きな期待は持てない。すなわち、プレシジョンメディシンはまだまだだという印象の方が強い。一方、これまで知らなかった話も見つかっているので、このような解析が無意味というわけではなく、HCCに関する限りゲノム解析に大きな期待を抱くのはまだ早いということだろう。
　　　さてデータ全体を統合的に眺めてHCCで異常が起こる過程を特定すると、１）細胞周期、２）チロシンキナーゼ、RAS経路、３）テロメラーゼ、４）Wntシグナル経路、５）クロマチン調節経路、６）炎症経路、が存在し、それぞれにはすでに様々な癌で知られている多くの変異が見つかる。各過程に関わる変異分子の種類をベースに、HCCを３種類に分類することができ、この分類から将来の予後をかなり正確に予想することも可能だ。ただ、他の消化器癌と比べると、圧倒的多数を占めるドライバー変異が見つからない点が最も難関で、薬剤の開発という面では簡単ではないなという印象を持った。
　　細胞周期抑制分子の変異やテロメラーゼの発現は必須だが、これも薬剤開発は難しい領域だ。
　　　個人的に学んだのは、B型もC型も肝炎ウイルスはしっかりゲノムに統合されており、B型を持つHCCはヒストンメチル化酵素MLLの変異と、テロメラーゼの発現が高いこと、一方C型肝炎ウイルスをもつHCCではCDKN2A（細胞周期阻害分子）のサイレンシングとテロメラーゼプロモーターの変異が多い点だろう。
　　　原因でいうと、一部に植物毒に起因する変異が見つかっていることで、肝臓は解毒臓器として常に癌の危険性と隣り合わせであることもわかる
　　代謝的にはアルブミンとAPOBの変異の頻度が高いことに興味を持った。肝臓細胞自体の機能には多くの資源が必要なので、癌になるまでに正常の機能を抑制する方がいいのだろう。またIDH1の変異や、Mycの増幅などを考えると、高まった癌の代謝システムを標的にしてみるのも一計かと思う。 　　　最後に、はやりのチェックポイント治療の可能性についても検討されており、浸潤が強い場合はPD1,CTLA4,PDL1など役者が揃っており、また抑制性T細胞の数が増えていることを示している。
　　　あえてまとめると以上のようになるが、おそらくこのことをよく頭にいれて患者さんを見て新しいことを気づくことが最も重要かと思った。

一時、ブレクジットに始まる反ユーロ運動の波に飲まれかけたヨーロッパは、既存政党の枠を超えて大統領に当選したマクロンが新たに組織した政党、共和国前進が５７７議席のうち３０８議席を獲得する圧勝によって、欧州連合の強化に舵を切りなおした。
　　　もちろん、政権発足早々から４閣僚が辞任するなど、前途多難が報道されているが、フランス無党派層に新しい受け皿を示し、支持を集めたことはまちがいなく、当分は新しい風を送り続けるように思える。
　　　この新しい風について6月23日号のScienceが、マクロンの科学政策を紹介した上で、今回共和国前進から当選した数学者、セドリック・ヴィラニのインタビュー記事を掲載していたので紹介したい。
　　　もちろんどこまで実現できるのかはわからないが、国内政策の柱としてマクロンは、科学技術予算を2.2%から3%に引き上げ、大学自体の裁量を高めるという大胆な提案を行っている。そして、トランプの反科学政策に対抗して約束したグローバルな公約、「Make our planet great again」に基づいて、３千万ユーロをかけて外国人研究者を呼び寄せ、フランスを環境や温暖化問題の中心にしようと意欲的な計画を打ち出している。
　　　新しい風は今回共和国前進の議員の顔ぶれにも見られる。なんとほぼ半数が女性で、大きなメッセージとなっているが、Scienceが注目したのは、フィールズ賞を始め様々な賞を受賞したトップ数学者セドリック・ヴィラニが選挙に出馬し議員になった点だ。我が国で言えば、京大数理研の森先生が議員になったようなものだ。虚ろな目で政府見解を繰り返す、タレント先生を駒として使っているどこかの政府とは大違いだ。多くの人が新しい風を感じることができたと思う。サイエンスも早速インタビューを試みている。
　　まず、議会活動で何を行うのかという質問に対して、
「フランス人に自信を取り戻してもらうこと」 「競争的研究資金の効率化」 「国と私企業の開発コストのバランス」 に重点的に取り組むと答えている。 　　具体的にな何をするのか？という質問に対し、
研究に専念できるポジションの創設、大学が学生に明確なキャリアパスを示せるようになることなどをあげた上で、自分のミッションは科学に限るものではなく、政治に全く科学マインドが見られない状況を、科学に基づく政治に変えることだと答えている。
　　　マクロンは本当に科学推進派か？という質問に対し
科学技術相にフレデリック・ビダルが選ばれたことからよくわかるように、基礎と応用のバランスも含めて期待に十分応えるはずだと答えている。
　　　最後に数学者としてのキャリアは捨てるのかと聞かれて、
すでにポアンカレ研究所の所長になった2009年に研究は終わっていると明確に答えている。そして今は、政治家としての使命の方が大きいと締めくくっている。
過去のキャリアに綿々としがみつかず、新しい使命に挑戦する我が国には考えられない明快な答えに脱帽。

大腸ガンはわが国だけでなく、アメリカでも増加傾向にある。さらに、他のガンと比べると早期発見による治療効果は高いため、定期的な大腸ガン検診が推奨されている。わが国では便に血液が混じっているかを調べる免疫テストが最も一般的だが、現在定期検診に用いることができる方法は、７種類存在する。今日紹介する３つの米国消化器に関連する学会を代表する専門家による論文は、この７種類の方法をこれまで発表されている論文に基づいて検討し、現時点の大腸ガンスクリーニングのあり方について提言をまとめたもので6月6日号のThe American Journal of Gastroenterologyに掲載された。タイトルは「Colorectal cancer screening:Recommendations for physicians and patients from US nulti-society task force on colorectal cancer (大腸直腸癌のスクリーニング：複数の学会を代表する大腸直腸癌の特別調査委員会からの医師及び患者さんへの提言)」だ。
　　　この委員会で検討された方法は、１）大腸内視鏡検査、２）S状結腸ファイバースコープ、３）CT　コロノグラフィー、４）便の潜血免疫検出、５）便のDNA診断、６）血清中のセプチン９検査、７）カプセルによる大腸内視鏡検査で、詳細は省くがそれぞれの検出率、副作用、コストなどを丁寧に調べている。
　　その上で、最も信頼が置ける検査として推薦しているのが、大腸ファイバーによる検査で、大腸ガンのみならず、前癌状態の検出が可能なことが重要な点だ。しかし、この検査には幾つかの問題がある。すなわち医師の熟練度、さらに検査による出血は0.26%,大腸に穴が開く危険性が0.05%,そして検査による死亡が１０万人に2.9人存在することだ。したがって、これを毎年受けることは問題で、この提言では十年に一回で良いと結論している。
　　　わが国で最も普及している便の潜血検査も、大腸ガンの発見率を上げ、死亡率を下げることがわかっているが、問題はやはり診断率で、大腸ファイバーで見つかる例の74%が診断されるが見落としが多く、前癌状態についてはほとんど検出できない。
　　　最近登場したDNAテストは、大腸ファイバーで検出されるケースの９２％が検出できること、さらに前癌状態についても発見率が高いが、年齢とともにガンのない人も遺伝子の変化が見られるようになるため、６５歳以上では過剰診断につながる可能性が高い点だ。
　　　他の方法についても丁寧に解説しているが、推薦は控えており、これに基づいた提言をまとめると以下のようになる。
まず検査だが、基本的には検査開始は５０歳以降で統計学的には十分としているが、もちろん若い人にも発症するので、自分で判断する必要があるが、以下の提言を示している。

推薦１位：十年に一度の大腸ファイバー
　　　　　　毎年の便の潜血検査
推薦２位：五年に一度のCTコロノグラフィー
　　　　　３年に１度の便DNAテスト
　　　　　５−１０年に一回のS状結腸鏡
推薦３位：５年に一回のカプセル内視鏡
推薦できない：血中ガンマーカー

としている。
　　　問題は医師の大腸ファイバー検査の技術になるが、これについては患者から医師への質問票を用意している。

１） アデノーマ（前癌状態）の発見率（２５％程度存在している）
２） 盲腸まで到達する確率（９５％以上）
３） 前処置として2日に分けて処理剤を服用する２回法を使っているか？
４） レポートには大腸全体の写真をつけてくれるか
５） 前処置が完全だったかについての報告をつけてくれるか？

患者さんの立場からは簡単ではないが、ぜひ聞いてみる価値はあるし、医師の方もそれだけ身構えるのではないだろうか。
　　　以上は一般の人の話だが、家族に直腸癌患者さんがいる場合には、大腸ファイバー検査を早くから、より頻回に受ける必要も述べている。さらに、これまで検査を受けていて何もなかった場合、７５歳以上は検査の必要がないことまで書いている。
　　　このまま我が国の状況に当てはめられるかは明瞭ではないが、詳細にわたるしっかり受け止めるべき提言だと思う。