2021年12月30日
最近立て続けにNatureに考古学の論文が掲載されたので、今年の最後の２日間はこれらの論文を紹介することにした。まず最初は、デンマーク・オーフス大学からの論文で、C14同位元素の変化を利用して、デンマーク、Ribeで進むバイキング遺跡からの出土品を詳しく分析し、当時のバイキングの生業を調べた研究だ。タイトルは「Single-year radiocarbon dating anchors Viking Age trade cycles in time（個々の年度を放射性炭素で特定することでバイキングの貿易サイクルの時代を明らかに出来る）」で、１２月２２日Natureにオンライン掲載された。
放射性炭素による年代測定というと、どうしても放射性同位元素の減衰を指標に行う時代測定を考えてしまうが、炭素１４については、太陽の活動にリンクした宇宙粒子により大きく変化し、これを年輪と組みあわせると、単年度レベルの時代測定が可能になることが知られている。最も有名なのは、我が国屋久杉の年輪分析から分かった775年に起こった大量の宇宙線飛来で、２０１２年Natureに掲載されている。
これまで、IntCal20というコンソーシアムにより、極めて詳しいC14の変化がチャートとして提供されていたが、この研究ではさらにこの精度を高めた年代チャートを作成し、これを元に骨や角などの生物年代を詳しく特定して、Ribeのバイキングの活動記録を作成している。
時代別の地層を特定した後、そこから出土する遺物を分析した結果をまとめると、Ribeでは紀元７５０年ぐらいから、ノルウェーと盛んに貿易が行われるようになり、その範囲は南はライン川まで及んでいたことを示している。従来考えられていたように、バイキングは海の民として基本的には中東からロシアまで広い範囲の貿易に関わっていたが、海賊行為は、貿易上の競争が高まることにより起こったという考えを支持している。
バイキングの海賊行為は、７９３年に起こったリンディスファーンの襲撃が有名だが、その後も７８５-９１０年頃からRibeでは中東のビーズなどが見つかっており、貿易がさらに広がったことを示している。
以上が結果で、この時代の記録が残っていない歴史については、今後かなり詳しい時代測定が可能になり、歴史と対応させることが出来るようになる。これは我が国でも同じで、記録外の様々なイベントを記録と参照出来るようになることで、歴史はさらに科学に近づくこと間違いない。
2021年12月29日
結局Covid-19に関しては、ワクチンが最初の特異的防御法となったが、変異体の出現が不可避であることを考えると、最終的にウイルスの感染や複製を抑える抗ウイルス薬の開発が決め手になる。これに最も早く対応したのが抗体薬で、リジェネロンの抗体カクテル、ロナプリーブは我が国でも大きな効果を示したことが報道されている。ただ、これもワクチンと同じで、変異体が出現すると全く効果がなくなる可能性がある。すでにFDAや我が国厚生労働省でも、オミクロン株へのロナプリーブ投与は推奨しないことが表明されている。一方、多くのSARS型スパイクに保存されている抗原受容体に対する抗体薬（ソトロビマブなど）は、まだ効果が見られるので、新しい変異株には大事な手札となるだろう。
これらに対し、いわゆる化学化合物の開発は時間がかかった。現在、モルヌピラビルがcovid-19に対する薬剤として注目されているが、以前紹介したようにこれ自身は（https://aasj.jp/news/watch/17631 ）covid-19特異的ではなく、RNAポリメラーゼの機能を阻害せずに、そのまま複製されたRNAに取り込まれる突然変異剤だ。個人的印象だが、最初の期待ほど、治験結果はよくないような気がする。
これを感知したのか、同じ核酸アナログで、これまで中等から重症者に使われてきたレムデシビルも、初期患者に使えることを示す論文がThe New England Journal of Medicineに掲載されていた。
６００人近くの、診断後1週間以内の患者で、高齢、肥満、あるいは病気を持っているハイリスクの人に、１日目２００mg、２日目１００mgを静脈注射し、その後入院や死亡についてモニターしている。
結果は、偽薬投与では２４人の入院に対して、レムデシビル投与群では４例と、ほぼ８割の重症化抑制に成功しているという結果だ、とすると、飲み薬にこだわらず、在庫があるのなら早めにレムデシビル投与を行うことも選択肢に入れることは重要だと思う。
いずれにせよ、結局開発に最も時間がかかったのが、Covid-19特異的薬剤で、現在米国で認可されたファイザーのMprotease阻害剤が最初に認可された薬剤になった。この薬剤の開発プロセスといえる、前臨床研究がようやく１２月２４日Scienceに掲載された
実は、この元になる薬剤は昨年１０月に発表され、このHPでもサブナノモルレベルでMproteaseを阻害できる薬剤として、四川大学の論文とともに紹介していた（https://aasj.jp/news/watch/15255 ）。
今日紹介する論文では、このとき開発されたPF-00835231は、効果は高いが、薬剤として利用するためにはまだまだ問題があり、特に経口摂取可能にするためにこの化合物をベースに、Mproteinの構造と参照しながら、最終的にPF-07321332（パクスリモド）を開発するまでのメディシナルケミストリーが詳述されている。
結果得られたパクスリモドはPF-00835231と比べると親和性は一桁落ちるが、経口投与可能な使いやすい薬剤に仕上り、マウスを用いたウイルス性肺炎治癒効果も高いことを示している。
ただ、問題はCYP3A4によりどうしても薬剤が分解されてしまうことから、最終的にCYP3A4の強い阻害剤と知られ、HIVにも用いられるリトナビルを併用することで、パクスリモドの効果を高めていることが述べられている。
昨年発表された論文からほぼ１年、やはりウイルス特異的薬剤の開発には時間がかかることがよくわかった。
現在、塩野義製薬のMprotease阻害剤が治験中と報じられている。これは私の推察だが、パクスリモドと異なり、単独の薬剤として利用するのだろう。とすると、少し遅れても十分競争力があるはずで、早期申請が可能になることを期待したい。
いずれにせよ、ようやく２年たって、昔の名前も含めて、多くの薬剤が競争しながらも、covid-19との戦線に投入されてきた。塩野義の薬剤がそろったところで、そろそろ伝染病扱いから外してもいいように思う。
2021年12月28日
アデノウイルスやアデノ随伴ウイルス（AAV）は、今や遺伝子治療の切り札として、広く使われるようになってきている。ウイルスとしての増殖力は欠損させているが、今回多くの国で使用されたアストラゼネカのワクチンもチンパンジー由来アデノウイルスを用いている。臨床だけではない。脳の特定の場所を操作する光遺伝学も、おそらくAAVなしにはもう成立しないのではないだろうか。
しかし遺伝子治療でも、光遺伝学でも、現在のところ、ウイルスを脳に導入するためにはどうしても局所に投与する必要がある。というのも、これまでのAAVは脳血管関門を通る確率が低いという問題があった。
今日紹介する米国カルテックからの論文は、ウイルスカプシドに変異を導入して、脳血管関門を通りだけでなく、神経細胞特異性を獲得させルことに成功したという研究で１２月９日 Nature Neuroscienceにオンライン掲載された。タイトルは、「AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset（静脈注射により脳神経細胞に広く発現する一方、肝臓での発現が低下したAAVカプシド）」だ。
このグループは、ウイルスをランダムに変異させる実験から、脳血管関門を通過できるウイルスについては開発に成功していた。この研究では、AAVが細胞に侵入するときに使うスパイクの高率を変化させる、近接する部位を変化させることで、ウイルスの指向性を変化させられるのではと着想し、この部位に体系的に変異を導入し、この膨大な数のウイルスライブラリーを静脈から注射、脳を含む様々な臓器について、どのカプシド配列がそれぞれの臓器で濃縮されているのかを調べ、脳細胞で発現が強く、一方で肝臓では発現が低いウイルスカプシドを選んでいる。
書いてしまうと簡単だが、おそらく大変な作業だろう。しかし何度も絞り込みを繰すり返し、ついにほとんどの脳神経細胞で発現し、しかも肝臓での発現が低下しているカプシドを１個探し当てている。他にも、脳と肝臓にもっと強い発現を可能にするカプシドも発見しているが、この場合大きな肝臓にほとんどがトラップされてしまう心配があるので、この研究では、肝臓にトラップされないCAP-B10をその後の研究に用いている。
あとは、CAP-B10 AAVに様々な遺伝子を組み込んで、脳や肝臓での発現を調べ、期待通りこのベクターが、1）脳血管関門を通過できること、2）脳神経細胞での遺伝子発現を誘導できること、そして3）肝臓での遺伝子発現は、他のAAVと比べて一桁低いこと、4）マウスだけでなく、マーモセットでも同じ指向性を持つ、などを示している。
もしこれを人に拡大できれば、この分野では大きな伸展といえるのではないだろうか。脳全体に遺伝子導入が必要な疾患の数は多い。その意味では期待したい。しかし気になる点もある。例えば、小脳プルキンエ細胞や脊髄神経細胞では発現が低く、神経特異的といってお単純ではない。また、グリアやアストロサイトでは発現がない。とはいえ、AAVで細胞特異性を出すのは難しいと思い込んでこれまで進んでこなかった方向に道が開けたという点では意義が大きい。
2021年12月27日
ラクトースを含む乳製品を接種すると腹痛や下痢がおこるLactose intoleranceは、食生活に密接に関わる最も有名な糖の代謝異常だが、世界には他にも様々な糖代謝異常が存在する。
今日紹介するコペンハーゲン大学からの論文は、グリーンランドやシベリアなど北極圏に暮らす人たちに高率で見られるsucrase-isomaltaseが欠損した個体の代謝状態を調べた研究で、なぜ北極圏の人たちだけにショ糖やイソマルターゼ分解能が欠失するのかという問題は別にして、この酵素が欠損することで健康を維持できるといううらやましい話が示された。タイトルは「Loss of sucrase-isomaltase function increases acetate levels and improves metabolic health in Greenlandic cohorts（グリーンランドのコホートから、Sucrase-isomaltase機能が失われると酢酸塩レベルが高まり、代謝上の健康が改善することがわかる）」だ。
グリーンランドに高率でsucrase-isomaltase(SI)が欠損した人たちがいて、子供時代に腹痛や下痢などの症状が現れることは知られていたが、成長とともに軽減するので、一種のラクトースイントレランスと同じと、成長後についての調査は進んでいなかった。
今回、２千人規模のグリーンランド人コホートを対象に、３５歳以上のSI遺伝子欠損を持つ個体（ホモ個体）を、SI活性を持つコントロールと比較している。
まず驚くのが、SI欠損個体の割合が、１４％に上ることで、他の人種にはほとんど見られないことを考えると、極地の生活ではショ糖やイソマルトースを食べることがほとんどないのかもしれない。
ただ、このおかげでSI欠損個体では、２型糖尿病のリスクは全くなく、体重や体脂肪は全員痩せ型で、高脂血症も全く存在しないという驚くべき結果だ。ショ糖などを分解できないため、当然のことだと思ってしまうが、例えばグルコバイ投与により、糖の吸収を抑えた治療で達成できる健康度とは、遙かに高いレベルの健康度に達している。
このより高い健康度が達成できている原因についてさらに追求すると、血中酢酸塩が著しく高いことがわかった。しかも、この酢酸塩は、ショ糖を摂取したとき、本人はそれを分解できないのに上昇することから、腸内細菌の作用で分解できなかったショ糖が短鎖脂肪酸に変換されることで体内に摂取されることがわかった。すなわち、インシュリンの分泌を誘導してインシュリン耐性の原因になるショ糖やイソマルトースが、バクテリアにまで渡った結果、今度は代謝を改善する酢酸塩として提供される面白い共生が成立していることがわかる。
結果は以上で、当然この酵素を対象とした、グルコバイと同じような薬剤が開発されるのだろう。しかし、この話は、一日中草を食べ、また反芻する動物のことを思い出させてくれた。反芻動物は一日中食べ続けているので、インシュリン分泌が続くのではないかと心配して、一度調べたことがある。すると驚くなかれ、反芻動物はほとんどのエネルギーを糖質としては摂取せず、腸内細菌により分解された短鎖脂肪酸として摂取していることを知った。同じような共生関係が人間でも成立できることを知って、是非この論文を紹介しようと思った。
2021年12月26日
トップジャーナルに掲載された気楽に読める論文第二弾は、カリフォルニア大学サンタバーバラ校からの論文で、一般的に信じられている「人間はエネルギー効率の高い身体を獲得したおかげで、長距離を移動し、食料を調達し、エネルギーを消費する大きな脳を維持することが出来るようになった」という通説を、現存する狩猟採取民と、半猟半農の民族を、類人猿と比べることで再検討した研究で、１２月２４日号のScience に掲載された。タイトルは「The energetics of uniquely human subsistence strategies（人間特有の生存戦略のエネルギー論）」だ。
実際には驚くほど長い論文で、ここまで言っていいのかと思うほど、人間進化について考えが述べられており、実際には読みにくい論文と言える。しかし、行ったことは、データベースや、フィールドに持ち込んだ簡易レスピロメトリーで測定したエネルギー消費と、エネルギー摂取、またエネルギーを確保するための労働を測定したのが実験の全てといえる。
さて、人類の進化を遡ると、完全に直立して狩りを行う直立原人の発生以後の脳の急速な進化、および１万年前後に起こる農耕の始まりが、エネルギー調達に関する最も重要なエポックになる。もちろん、これを再現することは出来ないので、代わりにタンザニアの狩猟採取民ハヅァ族を２５０万年前の進化代表、そしてボリビアのツィマネ族を農耕と狩猟を行う１万年前の進化代表として選んで、それぞれのエネルギー代謝を調べている。
結果は予想に反し、類人猿と比べて人間がエネルギー効率が高いというのは間違いで、実際には生存にサルより遙かに高いエネルギーが必要なことが明らかになった。この要求に対応して、人間が食物を獲得する効率は高い。これを支えるのが労働効率で、短い時間で多いエネルギーを獲得するようになる。当然のことながら、農耕が始まるとエネルギー生産の労働コストは下がる。
以上が結果で、人間の進化はエネルギー生産効率の上昇により、生きていくためのコストをさらに高めることが可能になった結果、エネルギーコストの高い大きな脳の維持が可能になった過程だと結論している。
データを見て個人的に一番気になったのが男女差で、農耕ですらエネルギー生産が男性の仕事と分業が進んだ点だ。一方サルでは、男女差は人間ほど大きくない。また、この分業は農耕とともにさらに大きくなっている。今後、この分業体制を生み出した原因について探ってみるのも面白いと思う。
しかし、この研究で示された現存の狩猟採取民とサルのエネルギー論が、本当に直立原人とサルの違いを反映しているのかはわからないと言っておいた方が良さそうだ。
2021年12月25日
トップジャーナルでもたまには気楽な論文が掲載されることがある。今日から２回に分けて、クリスマスNature, Scienceに掲載された、気楽に読める論文を紹介しようと思う。
まず最初は、フランス モンペリエ大学を中心の国際チームから１２月２２日Natureにオンライン出版された論文で、動物園に残る記録を元に、様々な哺乳動物のガン死のリスクを調べた研究だ。タイトルは「Cancer risk across mammals（哺乳動物のガンリスク）」だ。
このHPでもなぜ象にガンが少ないのか（https://aasj.jp/news/watch/8808 ）などの論文は紹介したことがあるが、個別の動物についての研究で、哺乳動物全体の傾向を調べる論文というのは初めてだ。考えてみると、これは簡単なことではない。野生動物の寿命を正確に調べることは多大な努力が必要だ。ましてや、ガンの発生やそれによる死となると、さらにハードルは高い。
野生を追いかけることをやめ、正確なレコードがある動物園の動物に限って、ガン死のリスクを調べることにしたのが、この研究の特徴だろう。なぜ今まで同じような研究が着想されなかったのか不思議なぐらいで、この研究で集めたレコードは、１９１種、１１０１４８個体と１０万を超している。ただ、種ごとの母数は少ないため、統計の信頼性を高めるための様々な工夫をしているが、最終的には、知識として何かの折に参照するという程度でとどめれば良いのかと思う。
これまで、身体が大きいとガンのリスクが低いとか、象のような長生き動物のガンのリスクは低いなど、この問題については様々な可能性が示唆されていた。しかし、このレベルの哺乳動物の数で調べてみると、がんリスクと関係ある最大の要因は食事で、他の動物を襲って食べる肉食獣は大きさにかかわらず、ガンリスクが高い。大体平均で１０％がガン死しているが、オーストラリアの小型肉食ネズミKowaiに至っては５７％がガン死することがわかった。
動物園での餌を調べてみると、動物性の餌を摂ればとるほどガン死のリスクが高まっており、これを裏付けている。面白いのは、動物性と言っても、昆虫など脊椎動物以外の動物を餌にしている場合は、ガン死のリスクは上昇しない。
一方、草食動物ではやはり大きさにかかわらず、ガンのリスクはかなり低い。この中間がネズミ、サルの仲間になる。
最後に、寿命や身体のサイズとの相関を調べると、ほとんど相関がないことも示している。
要するに、一部の動物だけで野生動物を断じることが危険で有ることがよくわかる、気楽だが面白い論文だと思う。話の折に参照出来る、学校の先生には最適の資料だと思う。
2021年12月24日
今日4時半から、今年の科学１０大ニュースを語りながら、zoom飲み会を予定している。Youtube配信するので是非多くの人にご覧いただきたいが（https://www.youtube.com/watch?v=3NgcswOydWY ）、直接話しに加わりたいという人は、このHPの右上にある「お問い合わせ」にあるメールアドレスへリクエストを送っていただくと、折り返しzoom アカウントを送る。若い人の参加を期待している。
今年も１０大科学ニュースには、考古学が入っているが、この１０年は圧倒的に古代ゲノム研究の成果が選ばれてきた。しかし、年代測定や古代の地球の気候についての正確な測定が可能になることで、遺物を基礎にした、古典的な意味での考古学も大きく進展を見せている。
今日紹介する、もはや考古学のメッカとなりつつある、ドイツ・イエナにあるマックスプランク人類史研究所からの論文は、アフリカで５万年以上前からホモサピエンスが装飾品として利用してきたダチョウの卵の殻から切り出したビーズの変遷をもとに、東アフリカと南アフリカの交流を探った研究で１２月２０日Natureにオンライン掲載された。タイトルは「Ostrich eggshell beads reveal 50,000-year-old social network in Africa（ダチョウの卵の殻から作られたビーズが５万年に及ぶアフリカの社会ネットワークを明らかにする）」だ。
アフリカ人は、ゲノムだけでなく、言語に至るまで極めて多様な民族が現在まで残っている。この多様性は、ホモサピエンスがアフリカで形成される過程を反映しているのではと、研究が加速しているが、気候を始め様々なゲノムに頼る研究は難しい。
一方各民族の独立性が強く、しかも現代まで未開の生活を続けてきたおかげで、文化については古代のスタイルが維持されている可能性が高い。それを示すのがダチョウの卵を切り出して作るビーズで、この論文で初めて知ったが、なんと５万年以上前から同じスタイルのビーズが作り続けられているらしい。しかも、それぞれの地域で作られているビーズには特徴が有り、さらに生息するダチョウの卵の殻の厚さなどで、地域や気候まで特定できる。
これを用いて、７万年以上前に２つに分かれた、東アフリカと南アフリカの民族の歴史を追いかけたのがこの研究だ。
実際のビーズの写真が掲載されているが、5万年前からかなり精巧なビーズが、しかも同じように作り続けられているのがわかる。しかし、様々な部分のサイズを詳しく測定すると、東アフリカと南アフリカでははっきりとした差が認められる。
面白いことに、このような差は３万年になって初めて現れている。すなわち、それ以前にはほとんど同じスタイルだったことがわかる。その後両地域では、それぞれ特徴を持ったビーズが作り続けられるが、２千年前ぐらいから徐々に共通のスタイルに変化していく。
以上が結果で、このことから、３万年以上前までは両地域で人的交流があったが、３万年からそれが完全に途絶えて、２千年前後に遊牧民が入ってくるまで途絶えたまま続いたことを示している。これを気候変動と重ね合わせると、温度が下がり、植物圏が後退したために、南と東が分断されたのと重なっている。
おそらくこのような分断の結果、アフリカ民族の多様性が形成されていったと考えられるが、ビーズだけからここまで推論できるとは、考古学に惹きつけられる若者が今後も増えると思う。
2021年12月23日
昨日紹介したAhR結合自然リガンドは、なんと線虫と共生しているバクテリアから分離されている。どのような経緯でこのメタボライトが発見されたのか、一度調べてみようと思っているが、今もなお細菌は様々な生物活性物質の宝庫であると言うことだ。だからこそ、イベルメクチンの大村さんがいつも土壌採取して新しい細菌や生物活性物質を探し続けたという伝説ができあがる。
今日紹介する中国Fudan大学とドイツEMBLからの論文は、世界中に現存する細菌の地理的カタログを作成しようという試みで１２月１５日Nature オンライン掲載された。タイトルは「Towards the biogeography of prokaryotic genes（原核生物の生物地理学に向けて）」だ。
この研究は、世界各国から人間や動物の細菌叢を含む様々な環境に存在する細菌のメタゲノムデータ（その環境に存在するゲノムを、全てシークエンス解析したデータで、生データでは個々の配列がどの細菌由来かなどはわからない）を集め、この配列をつなぎ合わせて、由来する遺伝子やゲノムを再構成する膨大な作業を繰り返し、世界のバクテリア地図を作製という大きな目標を持った未来に開いた研究だ。
この論文では最初の一歩として、まず高い精度で行われ、公開された１３１７４のゲノムデータを集めて解析している。（ちょっと気になったのが、この１３１７４の中に我が国のデータが含まれていないように思える点だ。もしこのような研究が使って見ようと思う精度の高い配列が、もし我が国から全く公開されていないとしたら、重大な問題だと思う。）
実際には、一致する配列を探して遺伝子断片をつないでいく膨大な作業を繰り返す訳だが、コンピュータでやるとは言え大変だ。この結果、３億を超えるunigeneと呼ぶ個々の細菌に対応した遺伝子の再構成に成功している。さらに、こうして出来たデータベースが遺伝子が集まって働く機能セットと言えるオペロン構成も特定できるようになっている。
はっきり言って結果はこれだけで、この研究にはあまり含まれていない土壌のデータを加えて拡大していき、将来は大村さんのような苦労が必要ない時代を作りたいのだろう。それだけで頭の下がる研究だ。
とはいえ、これだけではあまりに素っ気ないので、こうして再構成し直したゲノムからわかることをいくつか示している。
まず、細菌はそれぞれの環境に適応して存在している結果、異なる環境で同じ細菌が見られるケースは極めて希であることがわかる。その結果、今回再構成された遺伝子のほとんどは、特定の環境にのみ存在し、異なる環境で利用できる遺伝子は全体の５％程度しかない。逆にウイルスではないが、人間の体内も含め様々な環境で生きる細菌は要注意かもしれない。
さらに、こうして再構成された遺伝子のほとんどは、種特異的で、細菌間で共通の遺伝子は少ない。すなわち、同じ環境の中でも細菌は多様化する、すなわちあまり環境による選択圧を受けないで進化している。
他にもメッセージはあると思うがこの程度にしておこう。おそらく、このデータベースはこれからも拡大するだろう。Googleが世界のあらゆる事象を網羅すると創業理念に掲げたことを聞いているが、世界のバクテリアを全て網羅するデータベースを目指した歩みが始まったのを実感できる。今度は、これをどう使うのか、アプリケーションを考える若い頭脳が必要だ。
2021年12月22日
効果について研究は進んでいても、薬剤標的として利用するにはハードルが高いのではと思い込んでいる標的分子がある。この勝手な思い込みを打ち砕いてくれる治験論文を２編目にしたので、紹介する。
最初はマウントサイナイ医学校からの論文で、ダイオキシンと結合して毒性を発揮する芳香族炭化水素受容体（AhR）を刺激する自然リガンドtapinarofを難治性の乾癬の塗り薬として使う治験で１２月９日号The New England Journal of Medicineに掲載されている。タイトルは「Phase 3 Trials of Tapinarof Cream for Plaque Psoriasis（局面型感染に対するTapinarofクリームの第三相治験）」だ。
我々世代にとってカネミ油事件は脳裏に焼き付いた事件の一つだろう。ライスオイル製造過程でダイオキシンの一種PCDFが混入し、2千人を超える被害者が出た。これは、ダイオキシンがAhRに強く結合した結果、様々な臓器で異常な遺伝子発現を誘導した結果と考えられる。このように、AhRは悪い印象があるが、ほとんど全ての組織で発現し、重要な機能を有している。
ダイオキシンの作用を媒介するためハードルは高かったのだが、実際にこの分子の機能を変化させて、造血や免疫を機能を調節する研究が行われてきた。私にとって最も印象深かったのは、ノバルティス研究所がAhRを介して臍帯血幹細胞を何百倍にも増幅することに成功した論文だった。
同じように免疫系でもAhRをうまく刺激すると炎症に関わるIL17分泌を抑制することが知られており、GSKは線虫と共存しているバクテリアからAhRの自然リガンドTapinarofを分離し、乾癬や湿疹への効果を調べていた。
この研究は、局面型乾癬についての最終的な第3相試験の結果で、塗り薬という性格と、長期間乾癬で苦しんできて薬剤をそれほど信用していないためか、ドロップアウトが多く苦労している様子がわかる治験だ。詳細を省いて結果だけを述べると、１２週間の塗布を続けた人では、４０％の患者さんで明確な改善が見られ、自覚症状も改善している。一方、毛根の炎症や接触性皮膚炎が副作用として広くみられており、問題は無いとしてもカネミオイル症を思い出した。
以上、自然リガンドを探し出して薬剤に仕上げたのには脱帽する。
もう一編はテキサス・メソジスト大学からの論文で、なんとメチルアルギニンというNO合成阻害でトリプルネガティブ乳ガンを治療する1/2相治験で１２月１５日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「A phase 1/2 clinical trial of the nitric oxide synthase inhibitor L-NMMA and taxane for treating chemoresistant triple-negative breast cancer（化学療法抵抗性のトリプルネガティブ乳ガンのNO合成阻害剤L-NMMAをもちいた1/2相治験）」だ。
このグループは、メチルアルギニン（L-NMMA）が、化学療法では殺せないガンの幹細胞を低下させることを明らかにしており、臨床応用を目指していた。ガンを含む様々な状況でNOが関わることはよくわかるが、血管調節機能への重要性から、L-NMMAのように全てのNO合成酵素を標的にするのは簡単ではないと私は思い込んでいた。
この研究でも、第１相試験で安全な投与量を探った後、比較的副作用の少ない投与量を探し出し、第2相ではL-NMMAと一般抗がん剤としてDocetaxelを併用、３週間を１サイクルとして、２-６サイクルまで治療を行っている。
詳細は全て省いて結果をまとめると、４５％の患者さんでガンの進行を抑えることが出来、転移のない場合はなんと反応率は８２％に上っている。さらに、転移がないばあいは、３６％の人が完全寛解を誘導できており、かなり期待が持てる結果だ。
さらに血液検査で、ガンの増殖だけでなく、自然免疫システムもガンに対向する方向で変化していることを示している。
予想通り副作用も強いが、これはdocetaxelとの併用が原因で、L-NMMA自体は許容できるとしている。
予想以上の結果で、何でもトライすることの重要性を実感した。
2021年12月21日
ミトコンドリア性心筋肥大症の研究から、ミトコンドリアでのATP合成が低下すると、心筋肥大が起こることが知られている。このとき、心臓細胞は増殖期に入るが、ほとんどは細胞分裂は行わず、最終的に核内でDNAの倍加が起こる。これが、心臓細胞が肥大化する原因になっている。しかし、ATPが合成できないのに、よりによってエネルギーコストの高い、細胞周期を動かして、細胞が肥大化するのは不思議だ。
今日紹介するロンドン・インペリアルカレッジからの論文はATP合成低下によりなぜ心筋肥大が起こるのかを追求した研究で１２月８日Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Mitochondrial–cell cycle cross-talk drives endoreplication in heart disease（ミトコンドリアと細胞周期のクロストークにより心臓病での核内倍加が促進される）」だ。
まず、拡張性心筋症や大動脈狭窄による心臓でATP合成が低下しているのか確認するため、バイオプシーを行い、心筋のATPが確かに低下していること、またこれがミトコンドリアのATP合成経路の低下によることを明らかにしている。
後は基本的に、ミトコンドリアのATP合成に関わるATP5A1酵素を欠損させたマウス心筋で起こる代謝経路を解析し、ATP合成低下が細胞周期を回して核内倍加、心筋細胞肥大へつながる経路を突き詰めている。詳細を省いて結論を述べると以下のようになる。
ATP合成が低下すると、当然ミトコンドリアのADP量が上昇する。この問題を代償するためADPはグリシンからギ酸合成への経路にリクルートされ、Mthfd1Lと呼ばれる酵素でギ酸が合成されるときにATPへと変換される。 この経路が高まることで、DNA合成に必要なプリンの合成が高まる。これにより、細胞自体がストレス対応型の増殖へリプログラムされる。 ADPの上昇は、エネルギーセンサーAMPKを活性化し、これにより細胞周期を抑えていたRｂ1の抑制がとれて、E2F活性化、細胞周期進行が起こる。ただ、細胞分裂には至らないため、核内倍加が起こり、また細胞の肥大化が起こる。 このようなプログラムリセットを防ぐためには、ミトコンドリアでのATP合成を正常化することとともに、ギ酸合成によりADPをATPに転換するMthfd1L酵素を抑えることが重要。実際、この酵素を欠損させておくと、動脈狭窄による心肥大誘導での核内倍加を抑えることが可能になる。 以上、おそらくMthfd1L酵素活性を抑えることは可能だと思うので、今後この方法で心筋症や大動脈狭窄による心筋肥大を抑える治療は期待できるかもしれない。
しかし、学生時代は代謝はあまり好きな分野でなかったが、ここまで詳細にものがわかってくると、風が吹けば桶屋が儲かるのは当たり前といえる、思いもかけない経路がみつかる、面白い領域だと実感している。
