2017年12月27日
腫瘍を物理的な刺激で殺す試みはこれまでも様々な方法が開発されてきた。おそらく最もポピュラーな治療は、マイクロウェーブを腫瘍に照射するガンの温熱療法で、現状については把握していないが、多くの医療機関で利用されていると思う。今日紹介するのも、ガンの物理学的治療法の一つになると思うが、なんと弱い電流を用いる方法だ。ドイツで開発され、現在はNovacureという会社により製品化され、中皮腫、肺がん、膵臓癌など多くの難治性のガンの治験を行っている。
今日紹介するのは、脳腫瘍の中では予後が極めて悪いグリオブラストーマに、頭蓋の外から持続的に弱い電場をかけ続けて細胞死を誘導するという治療法で、電場でここまでできるのかと驚いた。論文は１２月１９日発行の米国医師会雑誌に掲載され、タイトルは「Effect of tumor treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance Temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial（グリオブラストーマ患者さんのTumor treting fuieldとTemozolomideの維持療法組み合わせと、Tamozolomide単独維持療法の比較：無作為臨床治験）」だ。
この論文を読むまで、Tumor Treating Fields(TTF)治療については全く知らなかったが、この治療法を提供しているNovacure社の説明を見ると、脳腫瘍の場合頭蓋の外から縦横方向の異なる電流を交互に流すことで、細胞分裂中のチュブリンの重合を阻害するという原理に基づいた治療法のようだ。もちろんチュブリンに対する薬剤は現在も数多くあるが、局所に電場をかけるという点で、腫瘍特異的に分裂を止め、最終的に細胞死を誘導できるという原理だ。
この研究では、予後の極めて悪いグリオブラストーマの患者さんについて、できるだけ腫瘍を切除した後、テモゾロミドを用いた維持療法に入る際、無作為的にTTFを使用する群と、使用しない群に分けて、両者を比べている。勝者は、１日１８時間というから、１日中電場をかけ続けていることになる。もちろんできる限り長く装着を続ける
結果だが、がんの再発を抑える期間が２.7ヶ月延長し、生存期間も４.9ヶ月延長できたという結果だ。一方副作用のほとんどはテモゾロミドによるもので、電極を設置した部位の皮膚の刺激症状が半分以上に見られるのが、TTF特異的症状として明らかになった。残念ながら、がんを完全に殺すという治療法ではなさそうだ。
全生存期間で、４.9ヶ月の延長を長いと考えるか、短いと考えるかは難しいが、治療法がほとんどないグリオブラストーマが対象で副作用がほとんどないという利点を考えると、試す価値はあるように思った。また、他の薬剤との組み合わせで、より高い効果が得られる可能性もある。重要なのは、根治しないのを当たり前と思わないで、なぜ抵抗して増殖を続けるガン細胞が存在できるのか明らかにすることだろう。いずれにせよ、治験としては成功と言える。
2017年12月26日
造血幹細胞移植による白血病の治療が始まった頃、幹細胞はまず１００％ドナーの腸骨骨髄を全身麻酔下で吸引採取する方法で調整する骨髄移植 (BMT)だった。しかし2000年前後から、ほぼ同じ効果のある幹細胞を末梢血から得る方法が開発され、血縁者間の造血幹細胞移植では末梢血幹細胞を調整して移植する末梢血細胞移植（PBSCT）の方が主流になっている。全身麻酔を必要としないという点では確かに楽に見えるが、実際にはG-CSFを何回も投与し、４日目から２−３日続けてアフェレシスという方法で３−４時間かけて幹細胞を分離する。このため、拘束時間でいうと、PBSCTは長い時間かかるのが難点だ。これを改善するためには、骨髄から幹細胞を末梢に動員する新しい方法の開発が待たれていた。
今日紹介するハーバード大学からの論文はひょっとしたらPBSCTの方法を一変させる可能性を秘めた骨髄幹細胞動員方法の開発で１月１１日号のCellに掲載される予定だ。タイトルは「Rapid mobilization reveals a highly engraftable hematopoietic stem cells（迅速動員法により移植効率の極めて高い血液幹細胞の存在が明らかになった）」だ。
このグループはもともと、G-CSFの代わりにCXCR2を刺激するケモカインGROβが利用できないか人間を用いた治験を行っていたようだが、期待したほどの効果を得ることができていなかった。そこで、G-CSFと合わせて使われるCXCR4阻害剤AMD3100とGROβのコンビならどうかと、マウスを用いる前臨床研究を行ったところ、同時に両方を投与することで、幹細胞の動員を３倍以上に促進すること、しかも一回投与で、１５分後にはすでに動員がピークになることを発見する。すなわち、G-CSFによる幹細胞動員方法を、簡便さでも、採取できる幹細胞の量でもはるかに凌駕できる可能性が生まれた。
そこで、動物モデルや試験管内刺激実験ででメカニズムを完全に明らかにしようと様々な実験を行い、
１） GROβは好中球のマトリックス分解に関わるMMP9の発現分泌を誘導するが、CXCR4を阻害するとこの効果が高まる。
２） 同じことは、人の好中球でも確認できる。
３） 幹細胞の動員に関わるのはMMP9で、この活性が弱い系統ではこの方法の動員効果が落ちる。
４） この動員には骨髄中の血管透過性が上昇することも関与している。
などを明らかにしている。
これだけでも臨床応用の価値はあるが、ただ話はこれだけで終わらない。最大のハイライトは、この方法で得られた細胞の幹細胞としての能力がG-CSFを用いた方法と比べ２倍以上に高いことの発見だ。放射線で障害された骨髄を移植で再構成する実験で、幹細胞能力を詳しく調べる実験から、幹細胞の質が異なっていることが予想され、この差の原因を遺伝子発現を比べて検討した結果、新しい方法で動員された幹細胞が、なんと胎児肝臓造血細胞に近いことを突き止めている。
これ以上の分析はなされておらず、なぜ胎児肝造血細胞型に先祖返りするのかについての答えは出ていないが、短い時間で幹細胞が採取でき、しかもそれがこれまでの方法より高い能力を持つ幹細胞なら、臨床的には画期的な結果だと思う。おそらく、人間での治験研究も着々進んでいると予想できるので、この可能性が応用可能かどうかわかるのにそう時間はかからないだろう。なんとなく瓢箪から駒という気がする。
2017年12月25日
Natureは今年の科学界を振り返るため、今年の１０人を選び、彼・彼女らを通して今年のトレンドをクローズアップしようとしている。選ばれた人たちは、科学者だけではない。患者さんもいるし、反科学者もいる。個人的には名前を知らない人の方が多かったが、読んでみると2017年の科学界がよくわかる人選だ。中でも最後のToukan博士の話が一番印象に残った。感想を交えながら紹介する。
今年の１０人
David Liu: Gene corrector (遺伝子編集者)
サイエンス誌の１０大ブレークスルーにも選ばれていた。２重鎖RNAに働く デアミネースを用いて、DNAを切断することなく一塩基を編集する技術の開発だが、ゲノム編集できるようにするため、RNAデアミネースに変異を導入して、DNAにも働く一種の人工的酵素を作成、これをクリスパーシステムに組み込んで、任意のゲノム領域の一塩基をAからGに変換することに成功している。同じ時期にブロドー研究所からRNAをデアミネースで一塩基編集する技術が報告されたが、Liuが開発した方法の方がゲノム遺伝子編集テクノロジーとしてはもっとよくデザインされている印象がある。
以上は私の感想で、記事ではLiuが学生時代から完全無欠とも言える優秀な学生だったこと、リスクを恐れず研究を進めること、大学院時代からタンパク質に自然にはないアミノ酸を取り込ませることに成功するなど、自然をデザインすることに熱意を持って取り組んでいたことが紹介されている。
多くの疾患が一塩基置換であることを考えると、この酵素を使った遺伝子編集への期待は高い。この技術がヒト胚の編集に使えることがすでに中国から報告されている。
Marica Branchesi: Merger maker（中性子星合体の大観測体制）
昨日のサイエンス誌今年のブレークスルーの記事を参照してほしいが、中性子星合体過程で発生する重力波を始めて捉え、それをいち早く世界に発信して、今回の全世界の天文学者を巻き込んだ大リレー観察を仕立て上げた天文学者。
これまでも物理学と天文学の橋渡しを行い、また米国との共同実験のオーガナイザーとして働く研究者で、この外交的センスのおかげで、昨日紹介した一大天文ショーのリレー観察が可能になったと皆が認めている。
Emily Whitehead: Living testimonyial(生き証人)
CAR-Tは、抗体の抗原結合部位と、T細胞を活性化する細胞内ドメインとを融合させた遺伝子を、自分のT細胞に組み込んで患者さんに戻し、抗体が認識できる抗原を持つガン細胞を特異的に攻撃する治療法だ。いわば、遺伝子治療と細胞治療が合体した治療法で、随分前から１０大ニュースとして取り上げられている。
CAR-Tが再び取り上げられたのは、今年ノバルティスが申請していたこの治療がFDAに認可されたからだ。この時認可を決めるヒアリングに同席したのが、Emily Whiteheadで、サイトカイン遊離症候群というこの治療最大の副作用を乗り越え、CAR-T治療により白血病が完治した患者さんの一人だ。審査会での彼女の無言の訴えが、多くの共感を呼び、認可につながったことが紹介されている。
（昨日も述べたが、最終的にこの治療は５０００万円近くの費用がかかることが決まっている。個人的には、先進治療の価格の決め方を議論する時が来たと思っている）
Scott Pruitt:Agency dismantler（環境保護局解体請負人）
今年トランプ政権により環境保護局の長官に選ばれたオクラホマ州の元司法長官で、環境保護を目的とした環境保護局を完全に解体することをトランプにより託された、期待にたがわず、有言実行で付託に応え、排水の規制など１２のルールを棚上げし、化学会社から大歓迎されている。さらに、環境保護についての研究者を環境省のアドバイザーから駆逐し、企業人に置き換えた。さらに自らの省の予算を４０％カットし、米国の地球温暖化などの研究は間違いなく瀕死の状態に陥ると懸念されている。
（トランプ政権の反科学政策は、自分の意見が正しいとエビデンス無しに主張する捏造の思想と共通していると思う。今年、環境研究所をスタートさせ、優秀な研究者を世界から集めることを決めたフランス大統領は、このことを最もよくわかっている政治家だと思う。反対でも、賛成でも、科学的検証が必要なはずだが？トランプはガリレオに対する当時の教皇と重なって見える）。
Pan Jianwei：量子通信の父
地上の光子と１４００km離れた衛星上の光子の間で量子もつれを発生させ、世界を驚かせた中国の研究者で、中国では量子の父と呼ばれている。さらに９月には量子暗号化した光子通信を衛星から中国とウィーンに送ることに成功している。
今後中国の宇宙ステーションを利用した数多くの量子もつれの宇宙実験が計画されており、また全面的に中国政府の支援を得ている。
熱意のみなぎる楽天的性格で、リスクをとって、よく考えて選んだテーマに果敢にチャレンジする研究者として記事では紹介している。夢は、量子もつれを利用した高解像度宇宙望遠鏡らしいが、新しい中国科学のシンボルとして活躍するだろう。
Jennifer Byrne:Error sleuth（論文の間違いを暴く刑事）
ガン研究者としてオーストラリアで研究活動を行う中で、多くの論文が間違い、時には捏造データを含んでいることに気づき、粘り強くこの問題を指摘する論文を発表した結果、ようやくその努力が報われ始めている。そして今年フランスのCyril Labbeと協力して、論文の間違いを暴き出すソフト「Seek & Blastn」
を発表した。
（感想：これで捏造論文がなくなるとは思えないが、抑止力とともに、初期段階で注意を喚起できる意味で大きな前進だと思う）
Lassina Zerbo: Test-ban tracker（核実験禁止協定違反追跡者）
ブルキナ・ファソ生まれで、フランスで地球物理の学位を取得した研究者で、包括的核実験禁止条約の実行組織（CTBTO）に勤務している。「科学は世界政策と結びつくべきだ」という信念で、北朝鮮の核実験が続いた今年は忙しい日を過ごしている。Zerboは核実験による様々な情報を世界中が共有出来るシステムを立ち上げた功績者で、今年の核実験の時も、様々な情報を集めて世界に発信している。もちろん我が国との関係も深く、昨年は長崎で日本の学生に話したようだ。
VÍCTOR CRUZ-ATIENZA：quake chaser（地震追跡者）
１１歳の時、1985年メキシコを襲ったM8.0の地震に遭遇したCruz-Atienzaは地震科学を目指し、地球物理学者としてキャリアを積んでいる。現在はメキシコシティーにある地球物理学研究所に勤務し、断層の破断について研究している。2016年彼は断層がずれた時メキシコシティーが乗っている古い湖がどう反応し、メキシコシティーのそれぞれの場所がどのように揺れるか予測した論文を発表している。
今年９月、M7.1地震がメキシコシティーを襲った時、彼の予測はほぼ的中し、現在最も信頼の置ける地震学者として、一般人の教育や政策立案にまで広く関わっている。
Ann Olivarius: Legal champion（法律のチャンピオン）
今年米国では、政界・経済界・メディア界・そして科学界を含む様々な分野でセクハラ問題が吹き荒れた。特にアカデミアでの性的違法行為を告発する先頭に立っている法律家がAnn Olivariusだ。現在事務所の２０％のスタッフは、セクハラについての女性研究者の訴えを聞く係として配置しており、母校のエール大学をはじめ、ロチェスター、オックスフォード大学などの案件を扱ってきている。現在は、この問題を解決するための法の制定に奔走している。
Khaled Toukan:opening sesame（開けゴマ）
今年ヨルダンに中東初のシンクロトロンが20年の奮闘の末ついに稼働にこぎつけた。この計画を支え続けたのが、Toukanで、物理学者としてスタートした後、大学の学長、そして３回も大臣としてヨルダンと中東の科学を支えた立役者だ。ほとんどの人は、中東でシンクロトロン（スプリング８と同じ目的の施設）設置のための取り組みが進んでいたことはご存知ないと思う。私も、全く知らなかった。しかし調べてみると、よくまあこの施設がオープンしたなと思う。というのも、中東各国がこの施設に参加しているのはわかるにしても、その国々とはパキスタン、イラン、ヨルダン、エジプト、トルコ、キプロス、そして極めつけがイスラエルと、パレスチナだ。例えるなら、我が国が、中国やロシアは言うに及ばず、北朝鮮と韓国が参加する科学プロジェクトをスタートさせるようなものだ。途中で、イスラエルがパレスチナ援助に向かったトルコの船を攻撃するという事件まで起こっている。それでもこのプロジェクトを続けることができたのは,Toukanさんのおかげだと全員が高く評価している。このプロジェクトは、アラビアンナイトの「開けゴマ」で有名な、Open sesameを意識して、SESAMEプロジェクトと名付けられている。この歴史的な偉業を我が国政府も支援し続けて欲しいと思うし、トランプにより振り出しに戻ることは避けて欲しいと思う。憎み合っている国々も、科学を核に協力し合えることを示した偉業だと思う。
2017年12月24日
恒例の今年の科学界Top Newsの発表が行われている。雑誌サイエンスは「Breakthrough of the year（今年のブレークスルー）」を12月21日号に発表した。生命科学以外についての私の理解はおぼつかないので、わかる範囲で記事を紹介するだけにした。興味のある方は、是非自分で内容を確かめてほしい。
Cosmic convergence:中性子星の衝突
１億３０００万光年離れた宇宙で、２個の超高密度の中性子星が合体する過程で発生した重力波を含む様々なシグナルが、多くの天文学者の協力で観察されたことが、今年最大のニュースに選ばれている。
2016年のニュースも重力波の検出だが、これはブラックホール合体による重力波で、後には何も残っていない。一方、中性子星の合体過程での重力波は衝突による破片を他の方法でも捉えることができるため、世界中の天文台が前代未聞の規模でリレー研究を行った。
最初はフランス・イタリアが設置した重力波検出装置だった。このチームからの連絡を受けて、衛星の観測器がこの過程で出てきたガンマ線をもとに、場所を特定する。その後多くの天文学者が一斉にこのイベントの観察を始め、まず光学望遠鏡と赤外線望遠鏡を使って、そして最後は多くの電波望遠鏡が参加して、このスペクタクルのいわばリレー観察が行われる。今後、集まったデータの解析が進めば、さらに世紀の大発見が生まれる可能性があると期待されている。また今回示された重力波検出に始まるリレー観察体制は、銀河衝突や、中性子星とブラックホールの衝突などにも役に立つと期待されている。
（この要約は、元の文章を訳し、まとめているだけで、理解については責任が持てないことを告白しておく）
この発見以外の残りの９ブレークスルーはほぼ同列として扱われている。記載されている順に紹介しておこう。
A new great ape species:新しい類人猿種の発見
これまで類人猿は、オラウータン、ゴリラ、ボノボ、チンパンジーの４種類だったが、インドネシアスマトラ島でDNA、解剖学、生態学的にはっきり他の種と区別できる新しいオラウータンの種が発見された。ゲノム解析から、340万年前に現在のオラウータンから分岐したが、最終的な種分化は68万年前と推定されている。現在800個体に減少しており、保護政策が求められる。
Life at the atomic level: クライオ顕微鏡による分子構造解析の進展。
今年のノーベル化学賞はクライオ顕微鏡開発に与えられたが、この技術の核はハードの開発より、多くの分子の画像を集めて一つの画像にまとめる計算技術の発展に負うところが大きい。この技術を用いて、RNAスプライシングに関わるタンパク質複合体、アルツハイマー病で蓄積するプラーク、遺伝子編集過程に関わるタンパク質の構造など、他の技術では難しいタンパク質構造解析が、今年も進んだ。
Biology preprints take off: 出版前の論文の公表
発表前のドラフトの段階で論文内容をシェアすることは、物理学や数学では当たり前になっていたが、生物学では反対も多く、４年前にこれを目指したbioRxivはなかなか受け入れられなかった。今年に入って多くの雑誌が、出版前にbioRixivなどへのアップロードを認めるようになり、この動きはついに市民権を得始めた。現在bioRixivにアップロードする論文は全体の1.5%に満たず（物理学では70%）、生命科学研究者の意識改革にはまだ時間がかかると思われるが、それでも間違いなくこの動きは加速している。
Pinpoint gene editing: 一塩基レベルの遺伝子編集。
DNAの２重鎖を切断するCasを用いる遺伝子編集では、一塩基レベルで遺伝子を編集することは難しかった。ハーバード大学のDavid Liuはクリスパーシステムを切断ではなく、２重鎖をほどいて化学的に塩基を修飾することで一塩基レベルの書き換えを可能にした。すでに中国ではこの技術の人胚の遺伝子変種に使えることが示されている。
A cancer drug’s broad swipe：ガン・チェックポイント治療対象の新しい選択法
抗PD-1抗体を用いるチェックポイント治療はずっと昔にブレークスルーに選ばれている。今回ブレークスルーとして評価されたのは、このチェックポイント治療を、特定のガンではなく、特定の遺伝子変異を持つガン全てに適用することがFDAにより認められた点だ。この申請はメルクが、自社の抗PD-1抗体キートゥルーダについて行ったもので、突然変異が急速に蓄積するミスマッチ修復に関わる遺伝子変異を持つガンでは、ガンの起源を問わずこの治療が有効であることを示して認可を得た。今年発表されたジョンホプキンス大学からの論文では、１２種類のガンでミスマッチ修復酵素の欠損がある場合、なんと５３％の患者さんに効果があることが示されている。チェックポイント治療のメカニズムをちょっと考えれば当然の話で、この論文を読んだ時、本家本元の我が国で、この発想での適用申請が行われていないことにがっかりしたぐらいだ。個人的には、方向性は正しいが、本当にブレークスルーか疑問は残る。
Earth’s atmosphere 2.7 million years ago:270万年前の大気を調べる
今年プリンストン大学とOrono海洋大学は南極の氷のボーリングにより、270万年前に氷結した氷を採掘するのに成功した。この解析から、当時の炭酸ガス濃度は300ppm以下で、現在の400ppmよりはるかに低いことがわかった。今後さらに掘削を進め、500万年前の氷を採掘できると、過去の地球温暖化時代と現在を比べることができ、現在始まっている地球温暖化について理解が深まると期待される。
Deeper roots for homo sapiens: ホモサピエンスの起源の見直し
1961年モロッコの鉱山で発見され、長くネアンデルタール人と分類されてきた骨が、実際にはネアンデルタールと、ホモサピエンスの両方の形態を示し、30万年前のホモサピエンスの骨であることが新しい年代測定技術で確認された。この結果に触発され、モロッコで新たな発掘が行われ、ついに30万年以上前のホモサピエンスの骨が発見された。この結果、アフリカでの人類誕生は少なくとも30万年以上前で、ここから広くアフリカに分布したことが想像される。この結果は、アフリカでのホモサピエンス誕生の歴史の再考を促し、新しいホモサピエンス史が着々と準備されている。
Gene therapy triumph：遺伝子治療の勝利
アデノ随伴ウイルスを用いた遺伝子治療の小規模臨床治験が今年急速に進展した。特に注目を集めたのが、脊髄性筋萎縮症の遺伝子治療で、従来の方法では２年生きるのがやっとだった患者さんの多く（11/12）が生長し、そのうちの一部が歩いたり走ったりする姿が公開された。同じ病気に対し、脊髄注射でウイルスを注入する治療も認可されている。同じように、CAR-T治療も今年FDAにより認可された。今後、希少遺伝子疾患などの治療が続々可能になると期待されている。（このレポートでは触れていないが、どちらの治療もその価格が数千万円レベルに設定され、今後このような治療をどう広めるのか、重大な問題になりつつあり、手放しで喜べない状態ではないかと思う）。
A tiny detector for the shiest particles：小さなニュートリノ検出器
このニュースも専門外で、ただ訳してまとめているだけで、誰か専門の方に解説してもらってほしい。
我が国でニュートリノ検出というと、ノーベル賞の小柴先生のスーパーカミオカンデを思い浮かべるのが普通だ。超大規模検出装置建設の苦労話は何度聞いても面白く、基礎科学振興のシンボルになっている。
このエネルギーの殆どないニュートリノは量子波として振る舞い、他の原子核と相互作用しコヒーレント散乱が起こることが予想されていた。この予想が、今年ついに実験的に証明された。このとき使われたニュートリノ検出器はたったの１４kgと小さなもので、ニュートリノ観察法が大きくかわることを示唆している。ただ、ニュートリノのコヒーレント散乱が証明されたことで、ニュートリノも他の物質の観察の邪魔になることがわかり、今計画されている暗黒物質の検出法の見直しが必要になる（ようだ）。
2017年12月23日
亡くなった義理の父が小脳に軽い梗塞発作を起こした後、怒りっぽくなったと周りが気にしていた。同じようなことは多くの人が経験すると思うが、私たちの行動は全て脳の活動により決まることを考えると、当然の話だ。実際には、もっとドラマチックな症例が存在する。鉄パイプが前頭葉に突き刺さって左の腹側正中前頭前皮質（vmPFC）が大きく障害されたあと、それまでは慎しみ深い紳士的性格が一変し、粗野で凶暴な性格に変わってしまったフィネス・ゲージの症例や、扁桃体の視床下部を圧迫する脳腫瘍が発生したあと性格が変わり、ついに母親、妻を含む１６人を射殺したチャールズ・ウィットマンの症例は脳科学の本にもよく紹介されている。
今日紹介するバンダービルト大学からの論文は、これまで脳障害が犯罪を誘発したことが明らかな報告例４０例をもう一度読み返し、現在進んでいる脳内各領域のネットワークと重ね合わせて犯罪につながる脳ネットワークを特定しようと試みた論文で、米国アカデミー紀要にオンライン掲載された。タイトルは「Lesion network localization of criminal behaviour（犯罪行動の病変とネットワークの局在性）」だ。
何よりも驚くのは、MRI検査が行われている症例報告を見直すことで、ここまで様々な分析ができることだ。
研究では犯罪者の脳イメージング検査を報告した論文を集め、まず脳に障害を受けた後、それまで問題なかった人が犯罪に走った例を１７人集めている。これまで、ゲージなどについて書いている本では、犯罪や性格と、特定の脳領域の関係が注目されてきたが、１７人集めてみると、障害部位は極めて多様で、特定の部位を犯罪行動と連関させるのは難しい。
著者らは、障害場所は違っていても、それぞれがネットワークされているのではと思いつき、１０００人の正常人について脳内の結合性を調べたデータベースを利用して、１７人の障害部位を重ね合わせると、ほとんどがゲージが喪失したvmPFCと結合しており、また多くはdmPFC(vmPFCの上方)とも結合していることを突き止めている。
あとは、見えてきたネットワークの性格や行動との関連を調べて、障害領域がつながる領域が、
１） これまで道徳に関わるとして特定されていた、価値判断に関わるネットワークやTheory of Mind（他人が自分と同じように考えているという認識位）のネットワークと深く関わること、
２） 功利主義的、非道徳的行動に関わる回路と、不公正を拒否する道徳的回路の両方に犯罪行動と関わるネットワークは連結しており、功利的or道徳的かの綱引きの最終判断をしていること、
を明らかにしている。
最後に、障害歴と犯罪歴の時間関係がわからないため、最初の解析から除いた２３例について、今回明らかになったネットワークにそれぞれの障害領域が重なるかを調べ、障害領域が犯罪行為と関わるネットワークと重なることを確認している。
結果としては理解しやすく、結論先にありきかという印象は強いが、逆にこれまでのデータを掘り起こしてここまでの解析ができるのかと、ビッグデータ時代を感じる。
しかし読んだ後はたと考えると、もしこの話を受け入れて、すべての犯罪者を脳の多様性という枠で捉えるようになれば、犯罪者の何をどう罰すべきか考え直す必要があることに思い至る。自分もほんの小さな障害で、１６人の人を殺すかもしれないと想像するなら、脳の多様性を受け入れる社会と懲罰的死刑を受け入れる社会は両立しないことをもう一度考える必要があると思う。
2017年12月22日
我が国では、NK細胞についての一般向けの本も多く、例えば笑うと数が上昇するといった話と結びつけて、よく知られている細胞ではないだろうか。しかし免疫に関わる細胞の中では、私にとっては馴染みが薄く、まあ自然免疫の一つかと考えてきた。
今日紹介する中国安徽大学からの論文は子宮内のNK細胞が胎児の成長を助けるという予想外の話で12月19日号のImmunityに掲載された。タイトルは「Natural Killer cells promote fetal development through the secretion of growth promoting factors（NK細胞は成長促進因子を分泌して胎児の発生を促進する）」だ。
この研究は、妊娠初期に子宮内のNK細胞数が上昇し、胎盤形成後に数が減るという現象に着目し、妊娠初期にNK細胞が重要な役割を演じているのではと着想したことに端を発している。着想してしまえば、NK細胞はよく研究されており、道具も揃っている。
まず子宮のNK細胞がCD49陽性で転写因子eomesoderminを発現しているポピュレーションであることを確認し、このNK細胞が胎盤に分化するトロフォブラストの発現するHLA-Gに刺激され、IGF2,ITGAD（インテグリンファミリー）、血管増殖因子などが分泌されることを突き止める。
次に、遺伝子操作でNK細胞が欠損したマウスを調べ、NK細胞が欠損した母親では、胎児数が低下し、骨格を中心に発達遅延が起こることを示している。この異常は、年齢が高い母親でより著明に見られるようになる。
最後に、体外受精した人間の胚についても調べ、HLA-Gが発現していることを確認したあと、習慣性流産の患者さんの子宮脱落膜中のNK細胞数を調べ、予想どおり数が半分以下に低下していることを調べている。
その上でマウスの実験で、NK細胞を静脈内に移植すると、NK細胞欠損による発生異常を治すことができることを示すとともに、移植実験でNK細胞が分泌する増殖因子が胎児発生にかかわることも証明している。
話は以上で、わかりやすいシナリオだ。もし習慣性流産患者さんで、なぜNK細胞が減っているのかまで説明できれば、満点だっただろうが、これについてはわからないままだ。しかし、NK細胞であることがわかっているので、遺伝子発現など原因を突き止めることもそれほど難しくないだろう。習慣性流産の患者さんの治療については新しい切り口なので、今後臨床研究も速やかに行われるような気がする。
2017年12月21日
巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）と長い名前の付いたいかにも恐ろしげな腎臓疾患がある。高度のタンパク尿を特徴とするネフローゼと診断されていた患者さんの中に、一般的なネフローゼ治療に反応せず、進行を続ける、言わば難治性ネフローゼとも言える腎臓病だ。バイオプシーによる組織検査で糸球体の血管を覆うポドサイトの脱落が認められると、確定診断することができる。残念ながら確実な治療法はなく、８割近くが５年で腎不全に陥る悪性の腎障害だ。
最近になって遺伝子検査が進んだおかげで、一部の症例にはRac1の機能に影響を及ぼす様々な遺伝子変異により発生することがわかり、遺伝子機能の解析から治療の手がかりがつかめるのではと期待されていた。
今日紹介するハーバード大学からの論文は、腎硬化症モデルラットで、カチオンチャンネルの一つTRPC5の阻害により原因を問わずポドサイトの脱落を防げる可能性を示した重要な研究で12月8日号のScienceに掲載された。タイトルは「A small molecule inhibitor of TRPC5 ion channels suppresses progressive kidney disease in animal model（TRPC5 イオンチャンネルの低分子阻害剤は動物モデルの進行性腎臓病を抑制できる）」だ。
この研究では細胞骨格分子の突然変異によるFSGSではポドサイトでRac1が活性化され、その結果小胞体の細胞膜への融合が高まり、ポドサイトがTRPC5を発現することに着目している。すなわち、この経路がポドサイトの喪失に関わりFSGSの症状の原因になっていると仮定して研究を進めている。
そこで、アンギオポイエチン受容体をポドサイトに発現させた腎硬化症モデルラットを作成し、TRPC5のみがFSGSモデルのポドサイトで活性化されるイオンチャンネルで、このチャンネルが開いてカルシウムイオンを通過させることが、FSGSの進行と相関することを突き止める。
次にTRPC5阻害剤ML201がポドサイトのカルシウム流入を阻害することを確認した後、腎臓症状を止めることができるか調べ、腎不全が完全に進んでいない時期なら、初期だけでなく、進行期でもタンパク尿を抑え、ポドサイトの糸球体血管からの剥離を抑えることができることを明らかにする。
この結果を受けて、よりTRPC5への特異性の高い低分子化合物を探索し、最終的に特異性の高いAC1903を特定し、この分子がRac1-TRPC5シグナルを遮断し、ポドサイトの遺伝子発現を変化させることで細胞死を抑制し、FSGSの進行を止めることを確認している。
最後に、この薬剤が他の腎症モデルの治療に適用できるか高血圧性腎症のモデルラットを用いて調べ、AC1903が一定程度だがポドサイトの細胞死を防ぎ、タンパク尿を抑制できることを示している。
前臨床試験としては大成功で、今後これまでステロイドホルモン以外にほとんど治療法がなかった人間、特に小児のFSGSに効果があるか臨床試験が開始されるだろう。ラットでは目立つ副作用はなかったが、チャンネル阻害剤なので、効果と副作用をしっかり調べる臨床治験を行って欲しい。しかし、イオンチャンネル阻害で、FSGSが治るとは、ほとんど想像だにできなかった。期待したい。
2017年12月20日
インシュリン抵抗性を伴ういわゆるメタボリック症候群は、免疫系が慢性的に活性化される一種の炎症だと考えるのが現在の主流になっている。この考えに従って、白色脂肪細胞を、熱発生型の褐色脂肪細胞へと変換するサイトカインが探索され、例えば運動でIL-4が好酸球から分泌されると、脂肪細胞の熱生成が高まることや、IL-33も同じ効果があることが見つかってきた。
この考えが正しいなら、炎症を抑えるサイトカインとして最も有名なIL-10にもメタボリックシンドローム（メタボ）を改善する効果があるのではと期待され、ノックアウトマウスの解析が行われたが、IL-10にメタボ防止効果があるという証拠は得られなかった。
今日紹介するUCLAからの論文は、これまで考えられてきたのとは逆にIL-10が脂肪細胞の熱生成を抑え、メタボを促進していることを明らかにした研究で1月11日発行予定のCell に掲載された。タイトルは「IL-10 signaling remodels adipose chromatin architecture to limit thermogenesis and energy expenditure（IL-10は脂肪細胞のクロマチン構造を再構成し、熱生成とエネルギー消費を制限する）」だ。
この研究の発端は、IL-10ノックアウトマウスが予想に反して、肥満にならず、インシュリン抵抗性がなく、白色脂肪組織が少ないことに気がついたことに始まっている。さらに組織学的に見ると、白色脂肪組織が、熱発生型の褐色脂肪組織に変わっている。すなわち、IL-10は白色脂肪組織が熱発生型の褐色脂肪組織になるのを抑えているという驚くべき結果だ。
この可能性を確かめるため、IL-10ノックアウトを一匹づつ飼育してエネルギー代謝を調べ、IL10が欠損するとエネルギー消費が高まり、それが脂肪組織の熱発生の結果であることを確認する。さらに脂肪細胞の培養系で、IL-10が直接脂肪細胞に働いて熱生成を促すこと、またこの効果は脂肪細胞がアドレナリンの刺激を受けてスイッチの入った熱生成を促進する結果であることを明らかにしている。
次にこの過程の分子メカニズムを探索し、骨髄由来の血液細胞が分泌するIL-10が直接脂肪細胞に働きかけ、脂肪の燃焼に関わる様々な遺伝子上流のクロマチン構造をオフ型に変換し、Ucp1やCideaなどの熱生成に関わる遺伝子の調節領域に転写因子が結合できなくする役割があることを明らかにしている。
話はこれだけだが、これまで抗炎症性サイトカインとだけ考えてきたIL-10の機能が、実際には脂肪細胞の熱発生の調節ではないかとすら思える研究だった。ただ、最初IL-10はメタボを促進する悪いサイトカインなのかと思って読み始めたが、よくよく考えると、いつも食うや食わずの生活を余儀なくされる野生動物で、せっかく貯めた脂肪が燃えてしまう方が問題で、IL-10は大事な脂肪を守って動物を助けている考えた方が良さそうだ。結局、メタボを抑える機構ばかりに注目する人間の方がはるかに異常な動物であることを実感した。
2017年12月19日
2014年10月The New England Journal of Medicineに掲載されたCAR-T治療の成績を見て、私は癌に対するキラー細胞の力に目を見張った。この時用いられたCAR-T とは癌の発現する抗原に対する抗体の抗原結合部位を細胞外に、CD3ζ細胞内シグナルドメインと補助シグナルとしてCD137の細胞内シグナルドメインを合体させたT細胞刺戟部位を細胞内に持つT細胞のことで、このキメラ遺伝子を末梢血から取り出した患者さんのT細胞に導入した後、もう一度患者さんに戻すことで、癌を殺す戦略の治療だ。この論文では、化学療法の効かなかった急性リンパ性白血病の患者さんが対象として選ばれ、なんと半分近くの患者さんで白血病が消失し、６ヶ月以上病気が進行しないという画期的な結果だった（
http://aasj.jp/news/watch/2309）。そして、この治療法は今年の8月小児及び若年者のALL治療としてFDAの認可を得て、なんと治った患者さんだけに47.5万ドル成功報酬を請求するという、驚きのプライシングでノバルティス社から市場に登場した。
しかしCAR-T治療を開発している会社はNovartisだけではない。同じCD19を標的にして、CD3ζのシグナルドメインは同じだが、組み合わせる補助シグナル分子が違うという方法を、Novartis以外の少なくとも2社が開発を続けている。そのうちの一つKitePharma（現在はC型肝炎薬で有名なギリアドサイエンス社の傘下）のCD19を標的とするCAR-T治療の第２相治験が、テキサスMDアンダーソンガン研究所から12月11日号のThe New England Journal of Medicineに掲載された。タイトルは「Axicabtagene ciloleucel CAR-T therapy in refractory large B-cell lyphoma（化学療法に反応しない大細胞型B細胞リンパ腫に対するAxicabtagene ciloleuel CAR-T 治療）だ。
Novartisが販売しているKymriahと比べると、大きな違いは補助シグナルにCD28のシグナルドメインを用いていること、化学療法が効きにくく、生存率が平均６ヶ月と予後の悪い、成人に発症するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を標的にして治験を行っている。
NovartisのKymriahの成績から想像できるように、８２％の患者さんで治療効果が見られ、完全に腫瘍を消失させる確率が54%と驚くべき結果だ。さらに、平均で１５ヶ月追跡し、40％の患者さんが完全寛解を続けていることも示している。そしてほとんどの患者さんで、長期間CAR-Tが血中に認められることも示している。
もちろんこのCAR-Tでも貧血や神経症状を含む副作用は高率に見られる。特に問題になるのは、サイトカインが分泌されることによる症状で、心停止に至ることもある。詳細を省いて結論をまとめると、対象疾患は違っても、NovartisのKymriahの成績とほぼ同じで、CD19を発現している腫瘍に高い効果を示し、多くの人で効果が続く。しかし、副作用も必発で、経過を注意深く見る必要があると結論できる。
話はこれだけだが、気になるのは補助シグナルが違うとはいえ、ほとんど同じ治療法がどのように棲み分けるのかという点だ。同じ疾患を標的にした場合は、優劣はつかないような気がするが、医師はどう選べばいいのだろう。補助シグナルの違いで優劣が出るかもしれないが、どちらにせよガンの根治が可能なのかはさらに長期の追跡が必要だろう。また根治可能となった時、この治療法の価格設定も気になる。同じように成功報酬型で５０万ドル近くのプライシングになるのだろうか。
折しもJAMA Pediatricsに脊髄性筋萎縮症の治療のため開発された、腰椎穿刺で注射する遺伝子治療薬Nusinersenが、最初の年に７５万ドル、その後毎年37.5万ドルかかることに対する医師側の懸念が表明されていた（JAMA Pediatr. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.4409）。
今誰もが、このような状況がそのまま続くはずはないと思っている。破綻するまでに立ち止まって新しい創薬開発のあり方を考える時が来ていると思う。
2017年12月18日
睡眠は動物の生存にとって最大の危険な時間なのに、ほとんどの動物が必ず睡眠を必要とする。このことは、睡眠には一定の危険を受け入れても必要な理由があることを示しており、これを求める研究が続けられている。2013年には睡眠により脳脊髄液の循環経路が拡大し、老廃物の除去が促進されるという「驚くほど単純な」アイデアが示されたが（http://aasj.jp/news/watch/608）、このような考えは例外で、一般的には「睡眠には覚醒時の記憶を固定する」機能があるから睡眠は必要だと考えられている。
今日紹介するカリフォルニア大学バークレー校からの論文は、「老化により記憶力が落ちる」現象を通して、記憶の固定に関わる睡眠の役割を明らかにしようとした研究で１月３日発行予定のNeuronに掲載された。タイトルは「Old brains come uncoupled in sleep: slow wave-spindle synchrony, brain atrophy and forgetting（高齢の脳は睡眠中連携を失う：徐波と紡錘波の同調、脳の萎縮、そして忘却）」だ。
覚醒中に脳の複数の箇所に分散して一時的にしまい込んだ短期記憶を、もう一度呼び起こして長期記憶へと固定することが睡眠の重要な役割であることは、記憶に関わる海馬のシナプスが一晩で消えたり大きくなったりするという観察により裏付けられている。また、睡眠中の脳波を記録する研究から、脳波構成成分の同期が記憶固定過程を反映していると考えられている。
では脳波の同期とは何を指すのか？
頭全体に電極を置いて脳波を記録すると、周期が1.25ヘルツ以下の徐波、12-16ヘルツの紡錘波、そして主に海馬が発信源の80-100ヘルツのリップル波から構成されている。記憶の固定化にもっとも重要と考えられているのが、徐波が上昇する時、紡錘波が徐波に乗る形でロックされる同期で、老化によりこの同期が乱れることから、年齢による記憶力の衰えの背景にこの同期異常があると考えられている。
この研究では特に目新しい発見を目指したわけではなく、この徐波と紡錘波の同期（SOSC）が本当に記憶固定と相関しているのかについて、詳しい脳波の分析と記憶テストを組み合わせることで明らかにしようとしている。この時、記憶力の低下している対象として７０歳前後の高齢者を選び、若者との差がSOSCにあることを示せば、SOSCが記憶の固定に必須であることが証明できるとする、一種の３段論法的研究と言える。
結果をまとめると以下のようになる。
１） 睡眠前に記憶したことを睡眠後に残っているか調べると、高齢者は低下している。
２） 若者の睡眠中の脳波の振幅の強度と比べると老人は徐波から紡錘波の波長レンジで低下している。
３） 老人では特に前頭部から中心部の電極でSOSCが低下している。
４） 脳波を詳しく分析すると、まず皮質の徐波が紡錘波を出す領域に働きかけて、同期を誘導している。この同期誘導のタイミングが老人ではずれる。
５） このズレと記憶テストの結果が相関する。
６） MRI検査で調べた脳の構造変化と、同期のズレの相関を調べると、前頭前皮質内側部の灰白質の低下と強く相関する。
要するに、連合に関わる前頭前皮質の神経細胞数が老化とともに低下すると、徐波と紡錘波を同期させる馬力がなくなり、同期のタイミングがずれる結果、記憶の固定がうまくいかないという結論になる。
これまで考えられてきたことを、より明確にした研究だが、７０に近付こうとしている身にとっては、寝ている時に、もう少し強度を上げる機械でも開発されればいいなというのが一番の感想だった。
