一部の例外を除いて発ガンにはゲノムに何らかの変異が必要だ。これまでの研究では、コストやデータ処理のしやすさなどから、ガンの突然変異の研究は、タンパク質に翻訳されるゲノム部分の核酸配列、エクソームに限られてきた。しかし、ガンについて全ゲノムの核酸配列データも着実に蓄積されていた。ただ、エクソームと異なり、翻訳されない部分の変異については解釈が難しい。これを打破するため、ENCODEと呼ばれる遺伝子発現、エピゲノム、染色体構造を全ゲノムレベルで調べる研究が進み、データが蓄積してくると、少しづつ非翻訳部分の突然変異の意味を想像することが可能になってきた。
　　　今日紹介するオーストラリア・プリンスオブウェールズガンセンターからの論文も、ガンの全ゲノム配列から発がん過程に関わる情報を引き出そうとする研究の一つで、4月14日号のNatureに掲載された。タイトルは「Differential DNA repair underlies mutation hotspots at active promoters in cancer genome （ガンゲノムに見られる突然変異の多発部位の背景にはDNA修復の部位による差が存在する）」だ。
　　　これまでガンの突然変異の起こり方の解析から、ほとんどのガンでDNA複製時のエラーを修復する際に、最も突然変異が誘導されることがわかっていた。この研究は全部で１１６１のガンについて蓄積されてきた全ゲノム解析を分析し、プロモーター領域に突然変異が集中する一群のガンが存在することを見つけている。この群にはメラノーマ、アストロサイトーマ、肺がん、卵巣がん、食道癌が含まれる。一方、修復機構の異常からはじまる大腸癌ではこの傾向はない。
　　次に、どのプロモーターに変異が集中しているのか調べると、染色体が開いており、活発に転写されている遺伝子の転写開始点の少し上流に突然変異が集中していることが明らかになった。もともと、転写因子などの分子がDNA上に乗っていると、修復機構が働きにくいことが知られているので、DNA合成時の修復の起こる場所と突然変異の起こる場所との関係を調べ、突然変異の多い場所には修復酵素がアクセスしにくいことも明らかにしている。他にも、紫外線による突然変異を修復する酵素欠損の患者についても調べ、他の修復異常が存在すると、全く異なる突然変異の分布が起こることも示している。
　　　これだけなら私でも予想がつく話だが、気になるのがメラノーマや肺がんのように環境からの発がん因子が関与するガンで特にこの傾向が強い点だ。このことは、紫外線やタバコによる突然変異の修復も、ほぼ同じ機構を使っているため、転写因子が集まっているプロモーターで特に修復が起こりにくいことを示すのだろう。いずれにせよ、なぜタバコや紫外線が危険かということがはっきりわかる。実際ガンあたりの全突然変異の数を調べると、肺がんが４６０００箇所、メラノーマが６６８００箇所と群を抜いている。
　　　この結果からわかるのは、最も必要とされている遺伝子のプロモーターに突然変異が蓄積することだ。進化を考えると、変異が使っている遺伝子に起こる点はなかなか面白い。しかし、これほど突然変異が蓄積しても、遺伝子発現は思いの外安定に維持されている。私たちのゲノムは小さな変化には抵抗性があるようだ。このようにこの論文の結果は、ガンだけでなく進化一般を考えるためには役にたつと思う。

　　今、ガン特異的抗原に対する抗体と、抗原に反応して活性化されるキラーT細胞のシグナル分子を合体させたキメラ遺伝子を導入したCART治療が、結果の予想が可能な論理的ガンの根治療法として注目を集めている。この技術は、私がまだ免疫学と関わりがあった30年前に、抗原刺激によるT細胞の活性化に関わるシグナル伝達経路の解明に取り組んだわが国を含む多くの研究者達の成果だと言える。しかし少し目を離している間に、T細胞抗原受容体（TcR）からのシグナル経路を、完全に細胞が存在しない試験管内の実験系に移せるようになっていたとは思いもかけなかった。
　　　今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校の論文は、細胞膜上のTcRによって活性化されるシグナルを、人工膜上で再構成できることを示した研究でScienceオンライン版に発表された。タイトルは「Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signal transduction（シグナル分子の位相を分離することでシグナル伝達を促進する）」だ。
　　これまでシグナル分子の再構成実験というと、生きた細胞にシグナル分子をコードする遺伝子を導入して、シグナル分子の動態や細胞の反応を調べるのが普通だった。この研究ではTcRから細胞骨格の重合反応まで全部で１２種類のシグナル分子を人工膜上で再構成し、全く生きた細胞を使わないでシグナル分子の相互作用を研究している。この時、LATと呼ばれる、TcRからのシグナルでリン酸化され、それ以降のシグナルの仲立ちをする分子を中継点としてシグナルを再構成している。例えば、LATは人工膜上を単独で行動しており、蛍光標識しても顕微鏡で見ることはできないが、TcR受容体（CD３）、LcK、Zap70とLATより上流のシグナルをつないでくると、LATが膜上で集まり顕微鏡で見えるクラスターを作る。その時、脱リン酸化酵素の作用が強いと、このクラスターは消失する。このように、　TcR刺激から始まるLATの集合離散をダイナミックに可視化することに成功している。この時脱リン酸化作用を持つCD45は、Zap70がTcRに集まるとLATのクラスターから排除されることも、分子の実際の行動として見ることができる。
　　　更に、LATがリン酸化された後のシグナルも、活性化型LATが下流のリン酸化酵素Nckのクラスター化を促進し、それによってアクチンの重合が誘導されることまで可視化することに成功している。
　　　シグナル研究という点では、示されたシナリオは、これまで知られていたことの確認だが、それを全く生きた細胞を使わず再構成したことには驚かされる。もちろん知らなかったのは私だけかもしれないが、これまで抽象的に理解していた過程が、具象的に現れるのを見ると感動する。勿論研究面でも、本当の生化学が可能になるだろう。２１世紀、無生物と生物の橋渡しが確実に進む実感が湧いてくる。

　　　　Yahooのサイトで、こうあるべきだと強い思い込みに導かれて、追試ができない論文が書かれてしまう話を紹介した（http://www.psych.uic.edu/download/Broste_thesis_1981.pdf）。　例えば、小説「ジュラシックパーク」が発表されてから、琥珀の中の昆虫や植物のDNA解析の論文が相次いだが、今から見ると全て混入したDNAを見ているだけだった。とは言っても、この思い込みが科学研究を進める大きな要因として貢献していることも確かだ。実際、実現可能かどうか分からない段階で得た信念を成し遂げるというのは科学分野でも美談だ。また、論文を読む側も、ただ現象が羅列されている論文より、著者の気持ちや思い込みがひしひしと伝わってくる論文は面白い。
　　　私にとって、今日紹介するコロンビア大学からの論文もそんな論文の一つだった。タイトルは「BDNF-Val66Met variant and adolescent stresss interact to promote susceptibility to anorexia behavior in mice (BDNF遺伝子のVal66Met変異と成熟期のストレスは相互に作用しあってマウスの食思不振の感受性を高める)」だ。
　　最初タイトルを見たとき、神経性食思不振症のマウスモデルを作ろうとしている研究者がいるのにまず驚いた。神経性食思不振は食事を取らないため、高い死亡率を示す人間特有の病気だ。ある意味で「食べるために生きている」ような動物が自分で食事を拒否することなどありえないと思っていた。この論文を読んでマウスも状況が揃えば、食事を取らずに死んでしまうこともあることを知り、私の先入観はふっとんだ。そして、論文の端々にマウスでも神経性食思不振は再現できるという著者の思いが伝わってくる。
　　　実際の研究は、これまで患者さんで蓄積されてきた知識をマウスに移す地道な努力の積み重ねであることがわかる。そして、遺伝的変異と、成長期のストレスを組み合わせてついに死に至る食思不全の再現に成功している。
　　　詳細を省いてどうすればマウスに食思不全が再現できたか結論だけを以下に述べる。
　　　まず遺伝的背景として、神経細胞増殖因子の一つBDNFの６８番目のバリンがメチオニンに変化した変異マウスを用いている。この変異は、人間で特に強い不安神経症を示す患者さんで見つかったSNPだ。このマウスを生後５週目から他の動物から隔離する。すると、メスマウスの中には一定の割合で餌を食べなくなる個体が現れる。この条件で育てたマウスに７週目から、カロリーが２−３割減るような食事制限を課す。すると食思不全が現れる頻度はほぼ３倍に増えるという結果だ。この症状は７−９週の思春期で最も強く現れ、それ以降は３分の１に減る。そして、食思不全が強い個体では食べなくなって死に至る。ここまでよく再現ができたと感心する。
　　　もちろん「だからなんだ？」と問う人もいるだろう。私も「これで研究が大きく進展する」などと手放しで喜んでいるわけではない。しかし、この研究では、他の個体から隔離して育てるとき、1日一回ケージから出して変化を与えるだけで、食思不全の発症を抑えられることも示しており、様々な治療の思いつきをまずモデルマウスで調べるといった使い方はできる。また何よりも、脳内での変化などはモデル動物でないと調べられない。著者らのひたむきな気持ちにも感心するが、それだけでなく十分期待できるモデルマウスができたと思っている。

　　　　もともとCRISPR/Casは、バクテリアが、細胞内に侵入してくるファージウイルスなどの増殖を防ぐ免疫システムとして発達してきた。すなわち、あるウイルスが感染すると、増殖を始めたウイルスDNAを切り出して、自分のゲノムの中のクリスパーアレーの中にしまい込む。クリスパーアレーの中にスペーサーとしてしまいこまれたDNAが、次の侵入時にCas９を侵入者に導く役割を果たしている。しかし、ウイルスの方も突然変異によりバクテリアのスペーサーと対応しないように変化する。原理的には、一つのウイルスに対して多くのスペーサーを用意しておけば耐性はできないが、一つのバクテリアが一つのウイルスに対して用意できるスペーサーは限られている。
　　このような状況で、バクテリアの集団がクリスパーシステムを多様化させ、ウイルス側の突然変異に対応しているのかを研究したのが今日紹介するエクセター大学からの論文で4月13日号のNatureに掲載された。タイトルは「The diversity generating benefits of prokaryotic adaptive immune system （原核生物の適応免疫系が多様性を持つことの利点）」だ。
　　単一クローンレベルで見たとき、ウイルスとそれに対する防御機構の間で突然変異をベースにした競争が繰り返すことは誰もが知っていることだ。しかし著者らの興味はウイルスとホストの「いたちごっこ」でないことがわかる。よく読むとこの研究の目的は、集団が最初から多様化していることで耐性ウイルス発生を抑え込める可能性を示すことのようだ。この研究に使われたのは緑膿菌とそれに感染するDMS3ウイルスで、ウイルス感染させると5日でウイルスを完全に除去してしまうクリスパー系を持っている。もちろんCAS遺伝子をノックアウトしたバクテリアではウイルス感染は続く。
　　　素人から見るとこれは当たり前に思えるが、ウイルスの変異能力から考えて5日という短期間でウイルスが完全に除去できることを著者らは疑問に思ったようだ。そして、一つのバクテリアが保有できるスペーサーの数は限られても、集団として保有するスペーサーが多様化することで、ウイルスがいくら突然変異を起こしても感染が広がらないのではないかと考えた。
　　　そして、すでに分離していた異なるスペーサーを持つ４８種類の緑膿菌株を様々な割合で混合して、ウイルスを感染させるバクテリアの集団内のスペーサーの数を、１、６、１２、２４、４８個と増やし、ウイルス感染実験を行っている。
　　すると、集団で保有するスペーサーの数が増えると、ウイルスは即座に除去されてしまうことが明らかになった。
　　ではウイルスの方はどうなっているのか、経時的にサンプリングして遺伝子配列を調べると、スペーサーの数が６個ぐらいまでだと、まだ耐性突然変異を起こしたウイルスが出現するが、集団がそれ以上のスペーサー多様性を持っていると、耐性ウイルス自体が出てこなくなるという結果だ。おそらく、耐性ウイルスはできるのだろうが、集団の抵抗力の多様性が高ため、結局他のバクテリアに拡大できず、集団からは消え去るようだ。 　　これだけの話だが、ガンの薬剤耐性、新興ウイルス流行など、細胞や個体の集団を考えるための面白い研究システムになるように思えた。もちろんウイルスも強敵で、実際にはクリスパー自体の作用を無毒化できる究極のウイルスまでできるようだ。ダーウィンに脱帽。

　　　4月4日号のThe New England Journal of Medicineに、５５歳以上の男性、６５歳以上の女性を対象に、毎日少量のスタチンを予防的に服用させたHOPE治験の結果が報告された。ロスバスタチン服用群はLDLコレステロールやアポリポプロテインが抑えられ、さらに経過観察中の心臓発作もコントロールで4.8%だったのが、3.7%に抑えられたという結果だ。同時に行われた、低用量の降圧剤を服用する治験の結果をはるかに上回る好成績で、低用量アスピリンと同じで、中年で少し太り気味なら、症状がなくてもスタチンを毎日飲み続ければいいという結果だ（実は私も服用している）。
　　　とはいえ、薬を飲むよりは飽和脂肪酸を減らし、生活の中で動脈硬化を予防するのが本道と考える人は多い。その結果、シャレにならないほど例えばリノール酸XXXと不飽和脂肪酸をうたった食品が街には飽和している。
　　　このブームのルートを辿ると1960年代、アメリカ心臓学会が、心臓発作の原因となる動脈硬化を防ぐため、飽和脂肪酸（動物性脂肪）を不飽和脂肪酸（植物性脂肪）で置き換えた食事に変えるよう提言を出したことに始まる。この提言を受けて、心疾患のある方の脂肪を植物性脂肪に置き換えるSydney Diet Heart Study(SDHS) と今日紹介するMinnesota Coronary Experiment(MCE)と呼ばれるコホート調査が行われ、植物性脂肪に置き換えることでコレステロールが確かに低下することが示された。
　　ただ、コレステロールが下がったからといって心臓発作が減ったことにはならない。これを確かめるためSDHSの対象者について心臓発作の発症が再調査され、驚くべきことに植物性脂肪に置き換えた群の方が心臓発作の発症率が高いことが2013年のThe British Medical Journal (http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e8707)　に発表された。
　　ただこの研究は心臓病を持つ方が対象で、一般の人で同じことが言えるかどうかはわからない。この問題をさらに掘り下げるため、SDHSに続いてMCEの対象者について調べたのが今日紹介するThe British Journal of Medicine: doi: 10.1136/bmj.i1246に掲載された論文で、タイトルは「Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis:　analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-1973)（食事と心疾患に関する伝統的仮説の再検討：ミネソタ冠動脈研究からデータの再調査）」だ。
　　MCEの概要を読むと、１９６０年代だからできたと思われる研究だ。ダイエットの研究が難しいのは、同じ食事を対象者が取り続けることは不可能な点で、自己申告に基づいて介入ができたかどうか判断するしかない。一方この研究では精神的、身体的原因で長期間施設に入院している患者さんを無作為化して、動物性脂肪を使った通常食と、飽和脂肪酸を植物性脂肪で置き換え、その結果リノール酸を通常の２．８倍含んでいる食事に割り振り、３−４年間追跡している。おそらく無作為化した対象の食事制限を行ったという点では、ほぼ完全な研究で、もう２度とできないのではないだろうか。
　結果だが、実は1981年、この研究が(http://www.psych.uic.edu/download/Broste_thesis_1981.pdf)　最初発表された時から、動物性脂肪をリノール酸主体の脂肪に置き換えることにより血中コレステロールは確かに低下するが、死亡率では差が見られないか、逆に食事制限した方が死亡率が高いという結果を示していた。ただ、アメリカ心臓学会の提言が頭にあったのだろう。この問題がさらに追求されることはなかった。
　　　今回の研究では、この時のデータをもう一度掘り起こし、解剖所見を含む死亡例の詳しい検討をやり直し、死亡率に限って食事制限の効果を調べている。結果は、データが掘り起こせた全てのケースで、コレステロールは植物性脂肪に変えることで著明に低下する。しかし、死亡率で見ると通常食群の方が良好で、特に女性では大きな差になっているという結果だ。すなわち、飽和脂肪酸を単純に不飽和脂肪酸で置き換えた食事は、いくらコレステロールを下げても、死亡率を逆にあげることがあることを明確に示している。
　　ただこの結果から、すぐにコレステロールを下げると体に良くないと結論するのは間違っている。HOPE治験が示すように、動脈硬化を抑えることで心臓発作を減らすことができる。要するに、動物性脂肪を植物性に置き換えればいいという単純思考が間違っている。間違っても食の一面だけを強調して、リノール酸XXXと宣伝している機能性食品や特保マークの付いた食品に惑わされないこと、これを今日紹介した論文は教えてくれている。

　　　今日から2日に分けて、先入観を捨てて統計を見直すことの重要性を教えてくれる論文を紹介しよう。
　　最初に高齢出産を取り上げる。
　　女性の社会進出は結婚時期の高齢化と、それに伴う高齢出産の増加を伴う。例えば女性進出の先進国スウェーデンでは1/4の出産が３５を過ぎてからだ。しかし、医者に限らず一般の人も高齢出産には様々な問題が付きまとうことを知っている。例えばダウン症の発症率、小児ガンの発症率、自閉症の発症率などは高齢出産で上昇することを示す論文が多く出されている。このため、これらの疾患統計をそのまま拡大して、高齢出産で生まれた子供は何らかの発達障害に見舞われることが多いという先入観が出来上がっている。しかし本当にそうだろうか？
　　今日紹介する英国政治経済大学、人口統計学部門からの論文は、スウェーデンの人口調査を精査して高齢出産の成長への影響を調べた論文で、3月号のPopulation and Development Reviewに掲載された。タイトルは「Advanced maternal age and offspring outcomes: reproductive aging and counterbalancing period trends （母親の年齢と子供の成長：生殖年齢の高齢化とそれに対抗する時代の傾向）」だ。
　　この研究が対象にしたのは、正常出産後の成長で、同じ家族に生まれた兄弟を比べる方法や、様々な社会的要因を補正して、できるだけ身体的高齢と子供の成長が比べられるように統計を取っている。従って、双生児を含む多胎出産だけでなく、一人っ子も全て統計から省いている。実際一人っ子で高齢出産になると、どうしても子供に多くの努力が注がれ、比較が難しくなる。また、高齢の方が経済的に豊かなことが多い。もちろんこの要因も加味して統計を取り直しているが、幸いスウェーデンは高福祉高負担の国で、教育は大学まで完全に無料だ。我が国と比べると、子供に貧富の格差が出ないように設計が行き届いた国で、両親の収入など影響は少なく統計が取りやすい。 　　　このような条件で統計を取り直して明らかになったのは、正常に生まれ、成長した子供について調べれば、高齢出産だと身体能力や知能が劣るという思い込みは全く間違いであることがわかった。幾つかの結果を紹介しておく。
１） 同じ兄弟で比べた時、高校での学力テストの成績では出産年齢が３５−３９歳の子供が一番高い成績で、１５歳から３０歳まで出産年齢に応じて成績も上昇している。さらに、４５歳以上の場合でも、低下は大きくない。一方、人口全体を対象に調べた場合、出産時の年齢の影響はあまり認められない。
２） 身長で見ると、４５歳以上の出産では確かに低下しているが、特に高齢で成長が遅れるわけではなく、兄弟内で比べた時は３０−３４歳時の子供が最も高い。
３） 体力は４０まであまり変化がないが、２５−２９歳時の子供が一番高い体力を示していた。 以上の結果は、確かに遺伝的異常のリスクは高まるが、それ以外は高齢出産でも子供の成長に大きな問題がなく、逆に学力や身長は３０歳以降の子供の方が優れているという傾向があるという結果だ。
結論的には、高齢出産を恐れず子供を生めば良いという結論だ。
　　残念ながら、子供の教育や食に大きな格差が生まれている我が国では同じ研究を行うことは難しいだろう。今のところはスウェーデンのような高福祉高負担で格差を減らそうとする社会体制からしかデータを取ることは難しい。とはいえ、高齢でも安心して子供を育てることができることは確かだ。
　　　このような論文を読むと、結婚適齢期、出産適齢期の存在を常識として振りかざし、議会で女性議員に「早く結婚して子供を産め」などと卑劣な野次を飛ばす議員のいる我が国の後進性に心が痛む。

　　　昨年11月Yahoo個人サイトで幾つか紹介したが（http://bylines.news.yahoo.co.jp/nishikawashinichi/20151114-00051431/）、にわかに信じられないと思える論文でも、トップジャーナルは拒否せず掲載する。逆に言うと、そんな中からパラダイムを変える研究が生まれることをエディターも知っているから、信じられないというだけで論文掲載を拒否することがあってはならないと自らに言い聞かせているのだろう。一般相対性理論でも、量子力学のエンタングルメントでも、直感と全く反することを正しいと認め合えることが科学の革新性だ。
　　Yahoo個人に紹介した論文と比べるとまだまだ大したことはないが、今日紹介するハーバード大学からの論文もにわかには信じがたいし、読んだ後もなぜそうなるか理解できなかった。タイトルは「Oncogenic role of fusion-circRNAs derived from cancer-associated chromosomal translocations （ガンに伴う染色体転座からできる環状融合RNA は発がんに寄与している）」だ。
　　DNAは転写された後すぐイントロン部分がスプライシングにより除かれる。この除去されたRNAの断端がたまたま融合すると環状RNAとして細胞内に停留することが知られていた。特に最近、このプロセスが偶然の産物ではなく、様々な機能を持っていることも示されている。
　　　おそらくこの著者らは、染色体転座が起こって、正常にはない転写物ができる時も環状RNAが生成されるのか興味を持ったのだろう。染色体転座ががんの引き金になっている白血病や小児癌で、転座により２つの違った遺伝子が融合した部位が転写される時、この環状RNAができるかまず調べ、調べた全ての染色体転座から環状RNAができていることを発見する。
　　では、こうして出来た環状RNAには機能があるのか、線維芽細胞へ導入して調べると、PML/RAR及びMLL/AF9転座から生成された環状RNAは細胞増殖を促進する。また、同じ環状RNAを転座によるガン遺伝子とともに導入すると、ガンや白血病の発生が促進し、また出来てきたガンは薬剤に抵抗性を示すという結果を示している。
　　転座によるガン遺伝子に加えて、それができる過程で生まれるスプライス産物までがガン発生に関わっているとは、ちょっとキワモノの匂いがしてしまう。残念ながらメカニズムは全くわからず、融合部位がshRNAで分解されると機能が失われ、またその部位の塩基配列を変えると機能が失われることから、融合によって生まれる新しい塩基配列が重要なことはわかる。また、異なる転座部位からの環状RNAは異なる遺伝子の活動を誘導しているようで、ここも分かりにくい。
　　いずれにせよ、信じられないことほど面白い。今後どう発展していくのか、期待して見ていきたい。

　　　最近は抗PD-1抗体などのチェックポイント療法が、ガン治療の話題の中心になった感がある。これは治療成績をみれば当然で、薬剤耐性細胞の出現が避けられない分子標的療法と比べると、効く場合はガンを長期に抑えることができる。またガン治療の究極のゴール、ガンの根治の可能性があるのは、現在の所キメラT細胞受容体を用いた治療も含め、免疫療法しかないと考える人も多い。ただ、高額な抗体を投与し続けるのかがチェックポイント治療の議論の中心になってしまっていることからわかるのは、抗PD−１抗体単独では根治が可能と言い切れない点だ。また、例えば日本でも認可されようとしている肺がんで見ると治療に反応するケースは２０％程度で、しかも治療前にその効果を予測することができない。このため世界中でチェックポイント治療を確実にするための方法の開発が進んでいる。
　　これまで紹介してきたように、チェックポイント治療はガンに対する免疫が成立しないと効果がない。このため、研究の柱はガン抗原に対する免疫反応を高める方法の開発だ。この方向には、ガンのネオアンチゲンの特定、ワクチンの開発、免疫成立の補助法開発などがある。
　　　もう一つの柱は、ガンに対するキラー細胞の機能を直接高めるための研究で、多様な可能性に注目した研究が行われている。
　　最初に紹介するのは、J Clinical Oncologyオンライン版に掲載されたフロリダモフィットガンセンターからの論文「HDAC inhibitors enhance T cell chemokine expression and augment response to PD-1 immunotherapy in lung adenocarcinoma（HDAC阻害剤はT細胞のケモカイン発現を高めて肺腺がんに対する抗PD-1免疫治療効果を高める）」だ。この研究では、ガンの周りのT細胞の浸潤が拡大するためには、ガンに到達したキラー細胞からケモカインがでて、もっと多くのキラー細胞をガンに集中させることが重要と考え、T細胞のケモカイン産生を誘導する薬剤のスクリーニングを行い、romidepsinと呼ばれるヒストンアセチル化阻害剤を特定している。詳細は省くが、この薬剤と抗PD-1抗体を組み合わせると、それぞれ単独より高い効果がで、場合によってはガンが完全に消滅することを報告している。
　　次のテキサスサウスウェスタン大学からの論文「Facilitating T cell infiltration in tumor microenvironment overcome resistance to PD-L1 blockade （ガンの微小環境へのT細胞浸潤を促進するとガンのPD-L１抗体に対する抵抗性を克服できる）」は、キラー細胞の浸潤を高めるため、今度はT細胞自身ではなく、ガンの周りのストローマ細胞を刺激してケモカインを分泌させようとする研究で、Cancer Cellの3月14日号に掲載されている。この論文では、ガンに発現するEGF受容体に対する抗体と、ストローマ細胞の炎症反応を刺激するLIGHT分子を合体させた分子を投与して、ガンの周りだけに強い炎症を誘導する方法を開発している。これだけでもガンに対して強い効果があるが、これに抗PD−１抗体を加えると、ガン局所へのT細胞浸潤が上昇し、ガン抑制効果が格段に上がるという結果を示している。
　 　　最後に紹介する上海の中国科学アカデミーの研究所からの論文「Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism （CD8陽性T細胞の抗がん反応をコレステロール代謝を変化させて高める）」は、キラーT細胞自体の活性を高めるという少し毛色の変わった研究で3月31日号のNatureに掲載されている。このグループはもともとはコレステロール代謝を研究していたのだろう。コレステロールのエステル化に関わる分子ACAT1の作用をT細胞で調べている時、T細胞刺激でこの酵素の発現が高まること、そしてこの分子の阻害剤がT細胞のキラー活性を高めることを見つけている。要するに、T細胞が活性化されると、コレステロール代謝システムが変化し、反応が強すぎないようにするメカニズムが存在し、これを抑えれば免疫反応を強めることができるという結果だ。使われた阻害剤はすでに高コレステロール血症の治療で安全性が確かめられているらしく、すぐに利用可能な薬剤のようだ。ただ、前２つの論文と比べると、効果は強くない。
　　　もちろん私が読んだのはほんの一部だと思うが、この２週間論文に目を通すだけでも、PD-1治療を確実にするための研究が盛んに行われているのがわかる。おそらくその中から、ついにガンの根治をもたらすプロトコルが開発されると期待している。

　　　　科学的に説明がつかない場合でも、きちんと計画された治験に基づいて効果が確認されれば、薬効はある。一方、どんなに科学的に妥当性があっても、治験でその効果が確かめられなければ、薬効はないと判断する。さらに、薬効が認められた薬でも、使用する状況が異なると同じ結果が得られるかどうかわからない。したがって、薬効は使用状況に合わせて治験を行い、効果を確かめる必要がある。
　　そんなことは百も承知だが、状況を変えて治験を行うことはそう簡単ではない。特に救急現場で無作為化して薬剤の効果を調べるなど、インフォームドコンセントのことを考えると至難の技だ。今日紹介するワシントン大学からの論文はこの難題をやってのけた研究で4月11日号のThe New England Journal of Medicineに掲載された。タイトルは「Amidarone, Lidocaine, or placebo in out-of-hospital cardiac arrest (病院外の心停止に対するアミダロン、リドカインの効果)」だ。
　　街中に除細動器が普及している今も、病院外で心停止が起こると、助かる確率は低く、アメリカでは年間30万人の方がこのように亡くなるらしい。心停止に対する最も有効な治療はもちろんこの除細動だが、何回か試みて正常に戻らなかったケースに、まずエピネフリンなどの昇圧剤を投与、その後アミダロン、リドカイン、生食のいずれかが無作為化して入れてあるアンプルを注射、病院到着時の生存率を調べたのがこの研究だ。実際この条件で患者さんを選ぶと、最初約３８０００人の心停止患者さんから初めて、対象として残るのが４６５３人になっている。救急隊が電話を受けてからの到着時間に３群で差はないが、平均が５分程度というのはアメリカの救急システムが極めてうまく機能していることをうかがわせる。
　　ちなみに、私が習った40年前の医学では、この場合完全にリドカインの静脈注射になる。さて結果だが、統計的にはアミダロン、リドカインの投与にかかわらず、病院到着時の生存率にほとんど差はない。これは、私にとって全く予想外の結果だった。しかし、発作を起こした時誰かがそばにいてすぐに救急に電話があった場合は、アミダロンやリドカイン投与で５％ぐらい救命率が上がるという結果か考えると、発作後治療までの時間が短いほど、薬剤の効果が現れる可能性を示唆している。従って、到着まで５分という時間であっても、蘇生のためには大きな時間ロスになっていることがよくわかる。結局、誰かが発作を見ていて、除細動を含む適切な処置を受けないと、心室細動からの蘇生は難しいことがわかる。 　　しかし、私なら絶対リドカインだと思っていることまで、無作為化し、インフォームドコンセントを取らなくて良いという手続きまで済ませて治験を行うアメリカの医学には脱帽だ。ただ、もしリドカイン群の生存率が２倍だったら、大きな非難にさらされるかもしれない治験だと思った。

　　　昨年11月、George Churchの研究室から、CRISPR/Cas9を用いてブタのゲノムから、存在する全ての内因性レトロウイルスを除去したという論文がScienceに掲載された (Yang et al, Vol350, 1101)。目的はもちろんこの技術による遺伝子編集の可能性を示すためだけではない。現在ヒトを対象とした異種移植のドナーとして最も期待されているブタの臓器から、ヒトへの危険を取り除き、安心して移植に使えるよう改変するためだ。実際、脳死移植が盛んな欧米でも、ドナー不足は深刻で、真剣にブタ臓器の利用の可能性が研究されている。動物の臓器を移植されるのに抵抗のある人も多いだろうが、アメリカでは一時異種移植が頻繁に行われた時期が実際にある。ただ、このときの経験や、動物実験から、異種移植には、同種移植とは全く異なる問題が多くあることが明らかになった。私自身はほとんどフォローしていなかったが、この問題を一つ一つ解決して、移植臓器の生着を1日でも伸ばそうと地道な研究が続けられている。
　　今日紹介するアメリカ国立衛生研究所からの論文はまさにこの地道な努力がわかる研究でNature Communicationに掲載された。タイトルは「Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTO.hCD46.hTBM pig to primate cardiac xenograft （サルへのGTO.hCD46.hTBMブタ心臓移植の長期生着にとって抗CD40抗体治療は決定的に重要）」だ。
　　現在移植臓器の生着期間を伸ばすために、２方面から改良が進んでいる。一つは臓器の改変で、この研究では異種組織が最初に受けるアタックに関わる糖鎖抗原をノックアウト（糖鎖転移酵素ノックアウトGTOKO）、次に補体作用を抑えるためにヒトCD46遺伝子とトロンボモデュリン遺伝子のトランスジェニックブタを作成している。チャーチの論文からわかるように、この改良はCRISPRでさらに加速されるだろう。
　　一方免疫抑制だが、異種移植での拒絶反応の特徴は抗体反応の関与で、同種移植とは全く異なる免疫抑制法の開発が必要になる。この研究では移植前からCD20、抗胸腺細胞抗体、抗CD40を投与、その後維持療法として、ミコフェノール酸、プレドニン、アスピリンにCD40に対する抗体を用いたプロトコルを検証している。今回新たにテストされたのが、抗CD４０抗体で、B細胞自体を殺すのではなく、B細胞の活性化を抑制する働きがある。
　　この研究では、糖転移酵素ノックアウト、CD46.TBM トランスジェニックと３重の遺伝子改変したブタ心臓をサルに植えて機能的生着を調べている。結果はめざましいもので、サルに移植したブタ心臓は1年生着させるのがやっとだったが、抗CD４０維持療法を加えることで、最長900日の生着が可能になったという結果だ。実際には、900日目にCD40抗体投与をやめて、拒絶反応が再開することを示しており、頑張ればもっと長い期間生着すると思う。
　　ほとんど知らないところで、異種移植がもう一度実用化される日が近づいているのを実感した。