先日京都大学の白眉プロジェクト主催のパネルディスカッションに参加した時、若手のコンピューター科学者が「自由意志」が本当にあるかどうかという問題を提起したのを見て、「自己と他」の問題をまじめに考えている若者がいるのだと少し喜んだ。私もデカルト以来克服できていない２元論や主観の問題は２１世紀の重要な研究課題になると思っている。さて今日紹介する論文は、頭の中に形成された認識が，自分の発した言葉にどの程度影響されるのかを調べたスウェーデンウプサラ大学からの興味深い研究で、Psychological Scienceオンライン版に掲載された。タイトルは「Speaker’s acceptance of real-time speech exchange indicates that we use auditory feedback to specify the meaning of what we say（話し手は発語された自分の言葉を受け入れてしまう事から、自分が何を話したかを特定するのに音によるフィードバックを使っているようだ）」だ。心理学研究では問題を説くためどれだけ説得力のある実験プロトコルを考えるかが命だ。この研究では、画面に示される色を見てその色を言葉にした時、つぶやいた言葉の聴覚認識が、視覚情報によって脳内に形成された認識にどの程度影響するかを調べるための実験系がデザインされている。先ず被験者はパソコン画面の前に座り、自分のつぶやいた音も含め回りの音を完全に遮断するヘッドフォーンを装着する。その上で、２５０語ストループテストを行う。このテストは脳への入力間の干渉を見るテストで、この場合画面の文字を見たことによる入力と、それを発語した音を聞き直すことによる入力との干渉だ。最初は発語された音がヘッドフォーンを通してそのまま耳に入るようにし、途中で「今何と言った？」と質問を行い、被験者が認識している内容を確認する。最初のうちに被験者のつぶやきを録音し、後半は録音した音だけ画面の文字と連動させてヘッドフォーンを通して聞かすようにする。このとき、スウェーデン語の「灰色 [ɡɹoː]」と「緑[ɡɹoːn]」の発音が似た２語は音をすり替えて聞かせ、「今何と言った？」と聞いた時、耳で聞いた音のに影響される程度を調べている。つぶやきを聞かせるタイミングを決める必要があるなど実験的詳細が重要だが全て割愛する。要するにつぶやいた音によって、視覚的に入って来た認識がどう影響されるかを見るためにはうまくデザインされたプロトコルだ。結果は予想通り（？）で、聞こえたぶやきの意味をそのまま答える被験者が４割に達し、さらに答えが最終的に視覚から得た認識と同じ場合も、自信がないそぶりを示したケースが４割に達している。合わせると、耳から入った音に影響されたケースが８割に達することになり頭の中で最初に形成されたイメージがいかに不安定かを明確に示す結果だ。しかし私たちはこのことを経験的に知っている。例えば、電車の最前列車両に乗ると、運転手さんの点呼の声が聞こえるのはこの証拠だ。しかし科学的に一つ一つ経験的事実が確認されるのは素晴らしいことだ。詳しくは紹介できないが、最近読んだ論文の中に、自分の認識に割り込んでくる他人の脳内にあるイメージを扱った面白い研究があった。The Journal of Neuroscience４月30日号に掲載されたコーネル大学からの仕事で、「On the same wavelength:Predictable language enhances speaker-listener brain-to-brain synchrony in posterior superior temporal gyrus （波長があう：言葉が予測できると、話し手の脳と、聞き手の脳が後部上側頭回で同調する）」と言う論文だ。内容は、簡単な図を見た後、その図についての他人の説明を聞くと、次に同じ絵を見た時の脳上側頭回の反応が話し手と聞き手で同調すると言う結果だ。他人に影響され易いのはわかっていたが、しかしMRIによる測定結果として示されると不思議と納得する。苦労しながらも脳の根本問題に対して様々な取り組みが行われているのを実感して楽しんでいる。

胃がんは日本人に多いがんだったが、がんの中でも治療成績がよく進行がんも含めて５年生存率は６割を超える。しかし胃がんの中でスキルスがんとして知られる瀰漫性のタイプは発見が難しく、また進行も早いため５年生存率は２割を切るのではないだろうか。昨年友人をやはり瀰漫性胃がんで失ったが、発症から半年で亡くなってしまった。この瀰漫性胃がんのエクソーム解析が東大のグループからNature Medicineオンライン版に報告された。タイトルは「Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse type gastric carcinoma （瀰漫性胃がんに高頻度に見られるRHOAの活性型突然変異）」だ。元々このタイプのがんは組織反応が強く、がん細胞だけを集めるのが難しい。そのため解析が遅れていたようだが、この研究でも得られたサンプルに含まれるがん細胞の比率は高い場合でも６０％、低い場合だと２０％しかない。この問題を克服しながら、正常細胞とがん細胞を比べている。当然これまで胃がんで知られていた突然変異が瀰漫性胃がんにも見つかっている。ただ見た所、間違いなく新しい創薬標的の可能性のある分子はこの中には含まれていない。この研究のハイライトは、普通の胃がんには全く見つかっていなかったRHOAと言う分子を活性化させる突然変異が２５％の患者さんに見つかり、さらにこの分子の関わるシグナル経路の分子の突然変異も入れると４割近い患者さんで、RHOA経路の活性化が見つかっていると言う点だ。カドヘリンと呼ばれる接着分子の突然変異も瀰漫性に特異的な突然変異だ。私はもちろん胃がんについては素人だが、しかし、瀰漫性胃がんでこの２つの遺伝子に突然変異があると示されると妙に納得する。何故かと言われると困るが、RhoAは細胞骨格の変化と細胞増殖の両方に関わる事が知られており、瀰漫性の胃がんで活性化されている分子としての資格は十分だ。一方細胞間の接着に関わるカドヘリンも、組織からがん細胞がこぼれて増殖する性質を説明する。残念ながら今回の仕事では瀰漫性胃がんでなぜ組織反応が強いのかを説明する事は出来なかったようだ。この性質は膵臓がんにも見られる、予後の悪いがんの特徴なので是非この原因も突き止めて欲しいと期待する。いずれにせよ、RhoAシグナルについては薬剤開発の可能性が十分ある。論文でも、この分子の発現が抑制されるとがんの増殖を抑制できる事が示されており、期待したい。胃がんについて全ゲノムも含め更に包括的に行われた研究がファイザー製薬と香港大学のグループからNature Medicineに掲載されていたが、エクソームから得られる以上の驚くべき結果が示される所までは至っていないようだ。今後ゲノム分野の情報処理技術の一段の進歩が必要だろう。しかしファイザーと聞くと、我が国の製薬企業がゲノムに対して真剣に取り組んでいるのか大いに心配だ。

ヒポクラテス、ガレヌスといった昔の医学では身体の中の体液のバランスの乱れが病気の原因とされていた。このため治療では、瀉血やヒルに血液を吸わせるなど、このバランスを戻す事が重視された。その後臓器別の疾患概念、あるいは細胞病理学が主流になるとともに、体液説は医学から消えて行った。しかし今でも書店に行けば一種体液説とも言える観点に立って病気を解説する本が多く売られており、私たちの意識の中に根強く体液説は生きている観がある。驚く事に、体液説は一般人だけに受け継がれているわけではなく、科学者の中には現代版体液説を研究している人達がいる。このグループは通常パラビオーシスと呼ばれる方法、即ち２匹のマウスの血管をつないで体液を共有させる方法を使う。特に研究が進んでいるのが、若い体液で老化組織を若返らせる事が出来るかについての研究だ。これまでパラビオーシスにより様々な組織の幹細胞が若返る事が示されて来た。今日紹介する論文は記憶に関わる脳の海馬の神経結合の可塑性がパラビオーシスや若い動物の血液を注射する事で若返ると言う事を示すカリフォルニア大学サンフランシスコ校研究で、Nature Medicine オンライン版に紹介された。タイトルは「Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice（若い血液は老化に伴う認知機能とシナプス可塑性の低下を元に戻す）」だ。研究では先ず若いマウスと年寄りマウスをパラビオーシスで結合して５週間待ち、海馬での遺伝子発現を調べ、遺伝子の発現パターンが若返っている事を見つけている。特に脳の可塑性に関わる遺伝子の発現が元にもどった事から、神経軸索から出ている突起を調べると、突起は増加し若返りが観察される。この分子・細胞上の変化が実際の生理機能に反映されているのかを生理学的に調べると、確かに電気生理学、記憶テストなどで改善が見られている。特に記憶は、パラビオーシスではなく、若いマウスの血清を毎日注射する事でも改善する事から将来脳の若返り薬を開発する可能性を期待させる。薬剤開発までには分子メカニズムを明らかにする事が必要だが、残念ながら若い血液が神経細胞のCrebと言う分子のリン酸化を高める事でシナプス可塑性を促進している事以外は明らかでない。特に若返り血清成分についてはまだ闇の中だ。論文を読んで、体液説の伝統が科学にも受け継がれている事を実感する。しかしドラキュラ伝説もまんざらウソではなさそうだ。

多くの野生生物が絶滅の危機にあるが、ほとんどは私たち人間が原因を造っている。人間の生活圏の拡大による環境破壊は主要な原因だが、野生生物が保護されている場合でも、様々な人的原因で野生生物は危機にさらされる。今日紹介する論文は、ダーウィンの名前がついているダーウィンフィンチを守るためのユタ大学のグループの研究で、オンライン版のCurrent Biologyに掲載された。タイトルは「Darwn’s finches combat introduced nest parasites with fumigated cotton（人間が持ち込んだ害虫に対してダーウィンフィンチは消毒された綿を使って戦う）」だ。ガラパゴスに住むダーウィンフィンチの大きな多様性にダーウィンは強い感銘を受けたと言う。ただガラパゴスのダーウィンフィンチも今は人間によってガラパゴスに持ち込まれた様々な害虫に悩まされているらしい。中でも巣に卵を産みつけるイエバエの幼虫に血液を吸われる事で、無事に育つヒナの数が減っている。このグループはこれまでの生態観察に基づき、このハエを巣から退治する名案を思いついた。消毒薬のついた綿を巣の近くに置いておき、フィンチの巣作りの際この綿を使うようにしむける戦略だ。結果は予想通りで、消毒薬がついているかどうかに関わらず、フィンチは綿を巣のクッションとして利用する。ヒナが育った後巣を回収して調べると、消毒薬で処理した綿を使った巣のなかの害虫は半減しており、消毒済み綿が１g以上使われた場合はほぼ絶滅に成功している。もちろん人工的に造って消毒薬を噴霧した巣を用意する事も出来、その効果は確かめられているのだが、今回示された巣作りの際の材料として消毒薬が噴霧された綿を提供する方が多くのフィンチに対応できる。地道な努力が科学的に進んでいる事を実感した。

今日は少し難しい話だが、誰でも知っている生物ゾウリムシの話だ。皆さんはゾウリムシはどれも同じだと思っているだろうが、本当は奇数(O)と偶数(E)と呼ぶ２種類が存在している。ゾウリムシで雄、雌にあたる組み合わせだ。更に驚く事にそれぞれのゾウリムシには核が二つあり、生殖核(小核)，栄養核（大核）と呼ばれている。ゾウリムシが活動するために働いているのは栄養核だけで、栄養核にある遺伝子だけが転写、翻訳されている。一方生殖核は生殖時まで全く動かず、活動は抑制されている。またO,Eの区別があっても生殖核ゲノムには差がなく、栄養核が出来る時にこの差が新しく継承される。言って見れば私たちの身体の体細胞と生殖細胞の区別が、継承されるゲノムに存在するのではなく、遺伝子編集で接合の都度それぞれ独自の型を持った栄養核へとリプログラムしている。接合が起こると生殖核が活性化され、減数分裂（２つになる）し、２つの核の一つを互いに交換。交換後、２つの核を融合。そして出来た新しい生殖核から新しい栄養核の形成と古い栄養核の消去。この過程で遺伝子編集を行うという複雑な過程が進む。あまり研究者はいないのではと思われるだろうが、ゲノム解析が容易になった事で急速に研究が進んでいる生物だ。今日紹介する研究は先ず、E,Oの区別が接合後も片方の細胞だけに継承されるメカニズムを明らかにしようと試みたフランスからの研究で、Nature オンライン版に掲載された所だ。タイトルは「Genome-defence small RNA exapted for epigenetic mating-type inheritance（ゲノムを守るためのsmall RNAは接合タイプのエピジェネティックな継承にも流用されている）」だ。研究では先ずE型でだけ発現している遺伝子mtAを特定し、これらの遺伝子をきっかけに、なぜ接合後、片方がE、もう片方がOになるメカニズムを追求している。詳しい実験は省いて最終結果だけを紹介しておく。先ずこmtAはE型個体の繊毛に発現されており、O型だけを選んで接合するための必須分子だ。E型だけにmtAが発現している事は、当然栄養核の遺伝子の違いを反映している。即ちE型だけでmtA遺伝子の転写が起こっている。ではなぜE型でだけで転写が起こるのか。調べてみると、転写を指令する遺伝子部分（プロモーターと呼ぶ）がE型では正常なのに、O型ではプロモーター部分の特定部分が除去されてしまって機能しない事がわかった。ではなぜこの差が生まれるのか。実はゾウリムシの生殖核には栄養核にはない短い配列が何万も存在している。一部は生殖核の活動を押さえるために存在する生理的な配列で、残りはトランスポゾンと呼ばれる機能のない動く遺伝子だ。この挿入配列のため正常の遺伝子がズタズタに中断されており、そのままでは遺伝子が機能せず転写が起こらない。そのため生殖核から栄養核が出来るとき正確に一つ残らず削除される。このとき栄養核に必要な部分とそうでない部分を決め、介在配列を除去するために極めて巧妙なメカニズムが働いている。まず接合が起こると生殖核から全ゲノムをカバーする短いRNAが転写される。つぎにこのRNAは栄養核のDNAと反応し、結合するRNAは古い栄養核とともに全て取り除かれる。この引き算の結果栄養核に必要でない部分のRNAだけが残るが、この残ったRNAが今度は生殖核が栄養核になる時生殖核由来のDNAと反応し、反応部分を除去する。これにより、生殖核ゲノムから栄養核に必要な配列以外は全て正確に排除される。ゾウリムシで自己を決めているのは栄養核の遺伝子で、生殖核の遺伝子はこの編集過程を経て前の栄養核と同じ自己遺伝子だけを発現するようになる。このメカニズムを、生殖核ゲノムを交換した後も、E型はE型、O型はO型だけになるために使う。即ち、生殖核のmtA遺伝子のプロモーターの端にある短い介在配列がE型では自己（栄養核にある）として認識され除去されないが、O型では他（栄養核にない）と認識され除去される。結果、生殖核の遺伝子配列は同じでも、E型ではmtA遺伝子のプロモーターが長いまま、O型では機能のない短いプロモーターが常に自己として栄養核に再生産される。このようにゲノムは同じでも、異なる遺伝子の発現パターンを安定に継承するためのメカニズムなので、この論文は「エピジェネティックな継承と」タイトルをつけている。生物の多様性に本当に感心する。しかし、私の説明ではチンプンカンプンだと立腹されている読者を感じる。生命のメカニズムを知るためには、かなりの予備知識が必要な事も多い。是非リケジョのメンバーにゆっくり話して見たいテーマだ。

読んで驚いたので紹介しておく。体外循環システムを使う心臓手術には大量の血液が必要だ。しかし我が国でも輸血用血液は慢性的に不足している。また、輸血自体保存による血液の変化で問題が起こる。これに対応するために手術中に出血した自分の血液を回収して使ったらと誰でもが考える。私は自分で手術をした経験がないが、横で見ていてやはり手術をしながら血液も回収してと言うのは手間がかかり過ぎ、手術がおろそかになる危険もある。とは言え背に腹は代えられなく、これに挑んだのが今日紹介する論文で、６月に出版される麻酔科の雑誌Anesthesia and Analgesiaに掲載された。タイトルは「Impaired red blood cell deformability after transfusion of stored allogenei blood but not autologous salvaged blood in cardiac surgery patients （心臓手術の際、保存他家輸血では起こる赤血球の形態異常は術中回収自己血輸血では見られない）」だ。２−３時間体外循環が必要な心臓手術を、術中回収自己血のみ、他家血主体＋自己血、自己血主体＋他家血の組み合わせで行い、術中及び術後１、２、３日で以上赤血球の数を調べている。結果は明瞭で、術中回収血液だけで十分手術が可能な事だけでなく、他家輸血で起こる以上赤血球の出現はほとんどなかったと言う結果だ。私は我が国でどの程度この方法が使われているのかよく知らないが、「モッタイナイ」の思想が血液ドナー不足を補ってくれる事は間違いない。保険収載を是非考えるべきだと思う。

ゲノム研究によって生物の種が分岐する過程がかなりの確度で理解できるようになって来た。分岐してそれほど時間がたっていない生物種を選んでゲノムを比べる事が今世界中で行われている。例えば、私たちとネアンデルタール人やデニソーバ人のゲノムを比べる事で、４０万年前に分岐した後も交雑が起こっていた事などが確認できた。今日紹介する研究はシロクマとヒグマのゲノムを調べて、両者が分岐した後シロクマがより極地に適応して行った過程を明らかにしようと試みている。深センにあるBGIとアメリカやデンマークのグループの共同研究で５月８日号のCell誌に掲載された。タイトルは「Polulation genomics reveal recent speciation and rapid evolutionary adaptation in polar bears（集団ゲノム科学によりシロクマの種分化は最近起こり、また急速に適応進化を遂げた事が明らかになる）」だ。研究では世界各地からシロクマ、ヒグマのDNAサンプルを集め、全ゲノムを解読後、様々な情報処理方法を駆使して種分化の様々な問題にチャレンジしている。結果をまとめると、シロクマとヒグマが分岐したのは以外と新しく、約５０万年前と計算できる。私たちがネアンデルタール人と別れた位の時間なので、人間とクマの比較は今後重要になるのではないだろうか。シロクマは３０万年前急速に数が減少している。すなわち強い選択圧にさらされその間に極地への適応が進んだようだ。極地へと完全に移動するのは大体１０万年前後で、それ以前にはシロクマからヒグマへの遺伝子流入が見られる。一方、ヒグマの集団サイズは比較的安定に保たれ、その後１０万年位に急速に増大している。次に極地への適応に必要だった遺伝子を明らかにするため、ヒグマから大きく変化している遺伝子、即ち選択圧にさらされた遺伝子をリストしている。先ず、ApoB、LDLなど悪玉コレステロールと関わるとして心配する遺伝子がリストされてくる。シロクマの皮下脂肪は厚く、血中コレステロール値は高い性質に一致する変化だ。脂肪の高い食事を処理し、寒冷に耐える身体を作る事が極地への適応に重要であった事がわかる。一種適応的動脈硬化を起こしているように思えるが、事実それに対応するように心筋の機能に関わる遺伝子が変異しており、その中には心筋症の原因である事がわかっている遺伝子も含まれている。最後に無論メラニン産生に関わる遺伝子も変化する。私はこの分野は少しわかるが、色素に関わる遺伝子の中には生命機能に重要な物が多い。しかしシロクマではうまく重要性の低い遺伝子が選ばれ変異している。いずれにせよ４０万年と言う短い期間にこの様な大きな動物が大きな遺伝子変化を遂げる事が出来たのには感心する。今後極地で埋もれた熊の化石などが得られる事だろう。事実７０万年前の馬の化石の全ゲノムが解読されている事を考えると、進化研究にとってわくわくする情報が出てくる期待がある。この論文を読んでもう一つ感心したのは、北京ゲノム研究所(BGI)の躍進だ。神戸にも支所があり、日本でも安価にゲノムシークエンスを提供するので重宝されている。多くの人は安いシークエンスサービス会社と誤解しているかもしれないが、この研究所の活動はサービス提供を超えて拡がり、素晴らしい研究集団が生まれている事を感じる。Nature communication誌の最新号にはやはりGDIからクモゲノムの研究が発表されていた。ゲノム情報処理を実際に行うなかでしかゲノムから様々なヒントを得る能力がある人材は育たない。翻って我が国を見ると、この分野でのシェアはどんどん落ちており、人材が枯渇して行く心配が大きい。この分野では中国の力と戦略性に脱帽する。

山中iPS論文の影響は多能性幹細胞へのリプログラミングを超えて拡がりを見せている。４月２６日に紹介した分化した血液細胞の幹細胞への若返りの論文を読むと、長い伝統を誇る血液幹細胞研究分野でも理屈はともかくリプログラミングを試してみることも有りかなと言う気持ちにさせる。今日紹介する論文もそんな一編で、ヒストン脱アセチル化阻害剤(HDACI)が染色体のリプログラムを介して臍帯血の試験管内増幅を可能にする事を示す論文だ。NYマウントサイナイ病院からの論文で５月号のJournal of Clinical Investigationに掲載され、「Epigenetic reprogramming induces the expansion of cord blood stem cells（エピジェネティックリプログラミングにより臍帯血幹細胞の増幅が誘導される）」がタイトルだ。タイトルにリプログラミングと書かれていても、山中さんのように多能性細胞に発現する遺伝子を導入したわけではない。VPAと呼ばれるヒストン脱アセチル化阻害剤（HDACI）を使って、DNA鎖とヒストンの結合を強めるアセチル化を阻害する事でヒストンの結合を弱め、遺伝子の転写を促進する方法が使われている。乱暴に言うと、DNAの転写を全般的に高めただけの方法だが、がんの治療などにも利用されている。実験自体は簡単だ。通常血液増殖因子を用いて臍帯血を試験管内で増殖させると、幹細胞が失われて行く。この系にVPAを加えて効果を見たのが研究の骨子だ。結果は期待以上で、VPAを加えた時だけ血液幹細胞が維持され増殖する。示されたデータのほとんどは、機能的幹細胞が確かに増幅している事を示すための実験結果で、これでもか、これでもかと実験が行われている。最終的には免疫不全マウスに注入したとき長期にヒトの血液細胞を造り続ける幹細胞の頻度が測定され、幹細胞が３０倍に増幅している事を確認している。そしてiPSと同じ様なメカニズムが臍帯血増幅にも働いている可能性を示している。もちろんヒストンがゆるみ、遺伝子発現が乱されるだけでもリプログラミングと言ってもいいのだが、この論文ではVPA処理によりESやiPSに発現するOct4, Sox2, Nanogの多能性因子が発現し、更にこの発現を止めると臍帯血の増幅が出来ないことを示している。無論、ES/iPSまで戻るわけではないが、この結果に基づいて、たしかに「リプログラミング」がこの現象のメカニズムである事を強調している。骨髄移植と比べると臍帯血移植はドナーの負担がなく、骨髄ドナーが慢性的に不足している我が国で特に普及が著しい。しかし得られた臍帯血中の血液幹細胞の数が少ないため、成人の骨髄移植には一人のドナーからの臍帯血では足りないと言う問題がある。もしこのような簡単な方法で幹細胞が増幅するなら、臍帯血移植の用途は格段に拡がり、特に我が国が受ける恩恵は大きい。もちろん問題もある。多能性因子の発現により安全性が損なわれないか。VPA処理自体は特異的なリプログラミング誘導法ではない。なぜ都合よく多能性に関わる遺伝子が選択的に発現するのか、STAP細胞と同じ様な問題が残る。他にも私がレフリーなら、成人の骨髄細胞でも同じ事が言えるのか、マウスではどうかなど情報を求めるだろう。とは言え、４月２６日に紹介した論文も含め、培養血液幹細胞による骨髄移植の実現は確実に近づいている事を実感する。

このコーナーでも何度か自閉症の遺伝子研究について紹介して来た。ただ遺伝子研究の結果を正確に解釈するためには、発生・成長過程での環境要因をしっかり調べる必要がある。また治療のヒントを得るためには環境要因の分析が欠かせない。当然これまでも家族内での発生や、一卵性双生児間の一致率など様々な調査が報告されている。一卵性双生児の一致率を調べたある調査では90％と言う数字も示されており、自閉症の発症に一定の遺伝子の組み合わせが関わる事は間違いがない。今日紹介する論文は、自閉症の遺伝性や環境要因の寄与を調べるため自閉症児の家族内発生を調べたスウェーデンの調査研究で、５月７日JAMA誌に掲載された。タイトルは「the familial risk of autism（自閉症の家族リスク）」だ。この論文によると、これまでに行われた自閉症の家族内発生調査としては最大規模の調査で、1982年から2006年までに生まれた約３５０万人の子供について、2009年時点で自閉症スペクトラム障害及び自閉症と診断が確定している約32,000人の患者さんの家族についての調査を行っている（ここではまとめて全て自閉症と記した）。しかしこれまで指摘されているように１％近い発生率は高く、重点的取り組みが必要な病気である事が理解される。さて調査では一卵性双生児、2卵性双生児、両親が同じ兄弟、母親が同じ兄弟、父親が同じ兄弟、従兄弟の中に自閉症児がいる場合、自閉症が発症する頻度を調べている。結果は予想通りで１０万人が一年間に発症する率に換算すると、それぞれ153.0, 8.2, 10.3, 3.3, 2.9, 2.0になっている。この数字からわかるのは、遺伝子の共有率が下がるほど発症率が低下しており、遺伝的要因は明らかだ。例えば両親が同じ場合は、２卵生双生児同士も、兄弟同士も遺伝子の一致率は同じだ。8.2 vs 10.3という発症率はこの結果と合致する。これらの結果を元に遺伝子を共有している場合の遺伝率を計算し直すと、自閉症で約50％になる。以前の一卵性双生児についての研究は一致率が90％から40％までふれていたが、今回の大規模調査の結果は低い方の結果を支持する物だ。この50％と言う数字を、「50%も遺伝性があるのか」ととるか「50%しか遺伝性がない」ととるかで気持ちは大きく異なる。これまでの自閉症遺伝子の研究から、自閉症発症には何百もの遺伝子が関わっている事が知られている。このため遺伝的な変化を正常化させる事は不可能に近い。とすると、自閉症発症を早く予測して適切な治療で発症させないことが対策の中心になる。その時、５０％しか遺伝性がないという結果は重要だ。即ち、環境要因で十分発症を止める可能性がある事を示している。残念ながら今日紹介した研究ではどのような環境の差があるのかについては詳しい解析はなされていない。しかしこの研究に参加した子供と家族は登録され詳しい解析が可能だ。同時に、ゲノムを調べる事で、従来の自閉症遺伝子についての結果を更に深く理解する事が可能になる。このようにゲノムの２１世紀だが、ゲノム以外の正確な情報をどれほど集められるかがゲノムを様々な性質に結びつけるための鍵だ。ゲノムも含めた人間についての情報の統合が今世紀初頭の大きなトレンドになっている事を確信する。

以前にも小保方さんのSTAP細胞についてこのコーナーで取り上げた時に書いたが、ESやiPS細胞応用にとって最も重要な課題は、分化細胞の誘導法の確立だ。これには大きく分けて２つの方法がある。一つは発生過程で起こっている事を完全に再現するために理詰めで検討を重ねる方法だが、時間をかけた粘り強い実験が必要で、かかる費用も大きい。一方経過を気にせず目的の細胞が得られればよしとするアプローチで、典型的な方法がいわゆる動物体内でテラトーマ（奇形種）を形成させる方法だ。事実テラトーマの中には多くの分化細胞が含まれている。今日紹介する論文は後者の方法でES, iPSから生殖細胞の誘導を試みた研究で、５月２２日発行予定のCell Reportに掲載されている。カリフォルニア大学サンフランシスコ校からの研究で、タイトルは「Fate of iPSCs derived from azoospermic and fertile men following xenotransplantation to murine seminiferous tubules（無精子症患者と正常人由来のiPSをマウスの精管に移植した時の運命）」だ。研究の目的はY染色体の遺伝子に突然変異を持つ無精子症患者の分化異常部位を特定する事が目的で、いわゆる疾患iPSを用いたメカニズム解析の研究に分類できる。無論メカニズムを解析するためには精子への分化を再現する必要がある。このグループも最初はこれまで開発していた試験管内誘導法を用いている。正常と無精子症患者由来iPSの精子への分化を試験管内で誘導した後、分化異常が見られるかどうかを調べ、正常と比べた時無精子症患者のiPSは確かに分化異常がありそうだと言う所までこぎ着けている。ただ試験管内の方法では効率が悪すぎると思ったのだろう。マウスに移植して精子分化を誘導できないか試行を繰り返し、ついにこの論文で示された極めて簡便な方法を開発する事に成功している。私も極めて単純な方法だと納得するが、ある意味で乱暴な方法だ。即ちマウス精子が造られる精細管内のマウス精子を薬剤投与により除去し、空になった精細管に直接ヒトES or iPSを注入するだけでいいらしい。精細管に注入するための一定の技術は必要だが、後は待つだけの単純な方法だ。驚くのは、精細管に注入するとテラトーマは出来ずほとんどの細胞が精子分化の方向に動く。本当かなと思わずにはいられないが、精細管の外へES細胞を移植した場合は、テラトーマが出来るので、やはり精細管はかなり特殊な環境を提供しているようだ。この様な簡単で精子分化に特異的な方法が開発できると、疾患メカニズム解析はかなり楽になる。無精子症iPSを精細管に移植すると、数は少ないが未熟な生殖細胞の分化マーカーを発現している細胞を観察できる。こうして出来た細胞の多くで染色体全体にわたるDNAメチル化が見られる事から、確かに精子分化が進んでいる事が確認できる。しかし更に分化が進んだ細胞に関しては全く観察する事が出来ない。これらの結果から無精子症患者では未熟な生殖細胞は数は少なくともなんとかできるが、それ以降の分化が阻害されていると結論している。しかし初期段階の分化も効率が悪いのは何故か？正確にはどの分化段階が障害されているのか？など、「一見使い易そうに見える系だが、結局メカニズムの特定に使えるほどの精度はないのでは？」と勘ぐりたくなるのは専門家の悪いクセだ。しかしiPSでもSTAPでもナイーブに発想する事が成功につながる事は多い。簡単な方法の開発を素直に喜ぼう。