若い人たちにはにわかに信じられないことだと思うが、以前は、我が国のみならずほとんどの先進国で、公共交通機関でタバコが吸えた。今もたまにへんぴな国で飛行機に乗ると、まだ灰皿付きの座席に出会い懐かしく思う。かくいう私も、飛行機では喫煙席に座っていたし、驚くなかれ外来もタバコを吸いながら患者さんを診ていた。

現在でもタバコが吸えるレストランがあるように、我が国の取り組みはまだまだ腰が引けているが、それでも禁煙に向けた取り組みは進んでおり、その効果もガン統計に表れている。このように、ガンのリスクを明らかにし予防することは、ガンを減らすための１丁目１番地になる。

今日紹介するワシントン大学を中心とする何百もの研究機関が集まって発表した論文は、２０１９年に行われた、Global Burden of Disease, Injuries, and Risk Factor Study(GBD)と呼ばれる、疾患リスク分析調査の結果で、予防可能なガンのリスクを洗い出すことを目的にした研究で、８月２０日 The Lancet に掲載された。タイトルは「The global burden of cancer attributable to risk factors, 2010–19: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019（リスク要因が特定できるガンは2010−2019年の地球規模の問題である：GBD研究の総合的解析）」だ。

地域ごとにデータの質はまちまちと思えるので、国際比較についてはいろいろ問題もあるかもしれないが、このような試みが続けられて、それぞれの国でガンを減らすための科学に裏付けられた政策がプラン出来るのは素晴らしいと実感できる。

結果は膨大なので、一部重要と思った点を箇条書きに書き留めておく。医療に関わるひとは是非自分で読んでみて欲しい。

1. まず、現在もなお予防可能なガンによる死亡は全体の44％に及ぶ。
2. DALYと呼ばれる指標で、ガンにより失われた時間を換算する方法を用いることで、より正確にガンの世界的課題を算定できる。これによると、いまだ42％ DALY が予防により取り戻せる。
3. 予防可能なガンのリスクファクターのトップ３は、タバコ、アルコール、そして食事で、これは男女変わらない。特に男性ではいまもタバコが大きな位置を占めていることがわかる。
4. 地域別に見ると、この生活習慣によるリスクは東欧、中国が高い。不思議なことに、我が国のリスクは比較的低い方に属している。
5. 肥満など代謝との関わりで見たとき、予想通り米国は最も悪い地域になるが、同じように英国と東欧も最も悪い地域になる。一方、日本はアフリカやインド、そして北朝鮮とともに、代謝リスクが最も低い国になる。
6. ガンの場合、子宮頸がんのようにセックスにより媒介されるケースがあるので、出生率の高い国と低い国で統計を分けることが出来る。当然、セックスにより媒介される子宮頸がんなどは、多産の国で多い。一方、代謝リスクによるガンは、特に出生率の低い国で今も増加している。
7. とはいえ、DALY で計算すると、喫煙と飲酒によるガンの失われた時間は低下しており、喫煙では 10年で12％低下している。これに反し、肥満リスクによるガンは上昇している。

以上が私が気になった点だ。いずれにせよ、このような努力のおかげで DALY、ガンによって失われる時間は改善しているが、まだまだ道半ばというところだ。

昨日パーキンソン病を睡眠中の呼吸運動から診断するという論文を紹介した後、急に無脊椎動物は寝るのか？ということが気になって調べてみた。結構多くの論文があり、節足動物はもとより、線虫やクラゲでも、それを眠りと呼んでいいのかわからないが、寝て休んでいるような状態があることは広く認められているようだ。とはいえ、さすが夢を見ているかどうか調べた研究はないだろうと思って見てみると、なんと先月ワシントン大学の研究者が、米国アカデミー紀要に発表した、ハエトリグモのREM睡眠についての研究があったので紹介する。タイトルは「Regularly occurring bouts of retinal movements suggest an REM sleep–like state in jumping spiders（定期的に起こる網膜が動く発作はハエトリグモのREM睡眠状態の存在を示唆する）」で、8月8日米国アカデミー紀要に掲載された。

夢の研究をする前に必要なのは、蜘蛛の睡眠だが、２０２１年このグループは蜘蛛が一本の糸で枝からぶら下がって、足を縮こめて寝るという行動を報告している。

ただ、寝ていると言っても外敵に備えているようで、振動を感じると必ず地上に落下する。一方、起きているとき振動を感じると、糸を伝って登る行動をとる。

この研究では、まだ色素が皮膚を覆っていない、若い蜘蛛を用いて、糸を伸ばして休んでいるときビデオ撮影を行い、４種類の目の中で大きな３種類について網膜の動きを追跡している。

我々と違って蜘蛛には眼球がないため、動眼筋肉で目の方向を決めるのではなく、網膜を動かせて見る方向を決めている。

さて結果だが、休息中は基本的に目は全く動かない。しかし、１５−２０分に１回、規則的に網膜が動くことが観察される。さらに、網膜が動くときに、足も発作的に動くことが観察された。

結果は以上で、休息中に網膜が規則的に動くことは、我々のREM睡眠と同じで、蜘蛛の休息も、non-REMとREMに分けることが出来ると結論している。

網膜の動きは若い蜘蛛でないと観察できないのだが、成熟個体でも睡眠中規則正しく手足縮める発作が見られることから、これがREM睡眠状態に対応すると結論している。

これが正しいとすると、線虫やショウジョウバエでも休息中にピクッと動くことが観察されているので、REM睡眠は多くの無脊椎動物で観察できるのかもしれない。とすると、蜘蛛の夢とは何かを明らかにするのが、次の課題になる。以前紹介したように、マウスでも動眼運動の追跡から夢を解読できる可能性がある（https://aasj.jp/news/watch/20414）。おそらく蜘蛛の夢の解読は、もっと簡単ではないだろうか。蜘蛛の夢が解読できれば、イグノーベル賞は間違いない。

病気の中には、今も確定診断を現れている症状にもとづいて行っているケースがある。パーキンソン病（PD）もそんな一つで、α シヌクレインの蓄積があると言っても、まだ広く検査として使えるバイオマーカーは存在しない。

今日紹介する MIT からの論文は、睡眠時の呼吸状態を調べることで、PD を少なくとも問診に匹敵する精度で診断できるという研究で、８月２２日 Nature Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson’s disease using nocturnal breathing signals（睡眠時の呼吸シグナルを測定し人工知能で処理することでパーキンソン病の評価が出来る）」だ。

かなり昔から PD には睡眠時の呼吸パターンが異常を示すという論文が発表されていた。例えば睡眠時の酸素飽和度が低いことが知られているし、睡眠時無呼吸も高い確率で見られることも報告されている。また、その呼吸のパターンは、PD に特徴的であることも示唆されていた。

この研究では、睡眠時の呼吸パターン（頻度、深さなど）を呼吸を調べるベルト、あるいはラジオ波による呼吸モニタリングにより測定、それをエンコーダーで数値化し、Self-attention module を用いた深層学習で処理し、睡眠時の呼吸から PD の診断、あるいは PD の様々な指標を診断できるか調べている。

結果は上々で、呼吸ベルトで一日だけ呼吸を計測し分析したデータにより、正確度の評価に使われる ROC 曲線から割り出す AUC が0.889と期待通りだった。すなわち、十分相関性が有り診断に使える。

さらに、呼吸ベルトではなく、ラジオ波で呼吸状態を測定する方法を用いると、さらに良い結果で AUC で0.906になった。さらに、ラジオ波の場合、家庭で何回も測定可能なので、測定回数を増やすことでさらに高い精度が得られるか調べ、１２日間に計測数を増やすと、なんと0.95まで精度が高まることを明らかにしている。

さらに、この指標は問診による重症度診断指数とほぼ完全に一致しており、重症度の指標としても使える。そして、徐々に PD の症状が進行することも正確に捉えることが出来る。

この Self-attention モデルを用いた AI が PD のパターンとして特徴づけた眠りのセグメントについて、他の指標との相関を調べると、ノンレム睡眠時、脳波のδ波が低下し、代わりに β 波が上昇すると相関が認められており、呼吸の少なくとも一部が脳波を反映することも明らかにしている。

以上が結果で、AI を用いた研究なので、メカニズムを云々するより、やはり診断的価値を重視すればいいと思う。AI 診断の妙味は、決して難しい検査の解釈ではなく、これまで病気の診断には利用できなかった単純な生体情報を長期的にフォローすることで、これまで気づかなかった変化を検出し、診断に使うことが出来る点で、その意味ではこの研究は素晴らしいと思う。

アストロサイトは神経活動を様々な形で支援する役割を持つ細胞と考えられている。以前紹介したように、脳に全く線維芽細胞が存在しないという通説は間違っているようだが、組織学的にも神経細胞やシナプスを支持する細胞の主役は、脳ではアストロサイトになる。面白いのは、このアストロサイトも神経と同じように、刺激に反応してカルシウム流入が見られることで、例えば麻酔によりこの活動が低下することから、その機能に興味が集まっていた。

今日紹介するイスラエル・Edmond and Lily Safra 脳科学研究センターからの論文は、場所記憶を調べる課題を行っているマウスで、場所細胞が活動している CA1 領域のアストロサイトの興奮を持続的に調べる実験を行い、アストロサイト細胞の活動に何か法則性があるか調べた研究で、８月３１日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Hippocampal astrocytes encode reward location（海馬のアストロサイトは褒美をもらった場所を記録している）」だ。

要するに、このような課題を行わせるときの脳記録は普通神経細胞で行うのだが、この研究ではアストロサイトだけにカルシウムセンサーを発現させ、興奮を記録している。

すると期待通り、普通場所神経細胞の記憶が形成されるセッティングで、一定の法則に従ってアストロサイトが興奮する（カルシウム流入が起こる）ことがわかった。いつ興奮が高まるのか詳しく調べると、場所神経細胞のように決まった場所で興奮するのではなく、課題を遂行中に提供されるご褒美が約束されている場所に近づくにつれて興奮が高まることがわかった。

逆に新しい課題に直面すると、同じような興奮の高まりは見られないが、新しい状況を記憶して、褒美をもらえる場所がわかってくると、同じように興奮が高まることがわかった。また、新しい記憶が成立しても、既に勝手がわかっている課題では、アストロサイトの反応が起こる。

面白いことに、課題の途中で急に画面の投射を切断して、視覚が使えない状態でも、手探りで課題を続け、褒美が近くなるとアストロサイトも興奮する。すなわち、私たちが勝手がわかっている自分の家で、暗闇でもマークを見つけてトイレに行くことができるといったセッティングに対応しているように思える。

最後に、記憶した課題を遂行しているとき、海馬アストロサイトの興奮を記録することで、マウスが褒美にどれほど近づいているのかを解読できることから、この結論が間違いないとしている。

以上、アストロサイトにも記憶があるように見えることがこの研究のハイライトだが、基本的には神経ネットワークに従じているはずで、今後は神経の GPS ネットワークにどう組み込まれているのか、研究が必要になるだろう。いずれにせよ、認知症を考える時、神経だけでなくアストロサイトも常に調べることが必要になる。

21番染色体の全部、あるいは一部が余分に存在するダウン症では、様々な障害が生後現れるが、中でも重要なのは、年齢と共に認知機能が低下する症状だと思う。

今日紹介するフランス・リールにある、リール神経認知科学研究所からの論文は、ダウン症で起こる認知機能と嗅覚障害に絞ってその原因を探り、卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンの分泌を調節するゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌低下が背景にあることを突き止め、これを補うことで認知機能や嗅覚の低下を止める可能性があることを示した画期的な研究で、９月２日号 Science に掲載された。タイトルは「GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome（GnRH を補うことでダウン症の認知機能を救済できる）」だ。

この研究は、ダウン症で見られる嗅覚障害が、GnRH 欠損を示すカールマン症候群でも見られること、またダウン症の特に男児が性的成熟が欠如することなどから、ダウン症の病理、特に神経症状や性成熟の異常は GnRH 分泌異常にあるのではとの着想から始まっている。

ダウン症モデルマウスでも、人間と同じように、成熟に伴い、認知機能と嗅覚機能異常が現れることを確認した後、GnRH の発現を調べると、やはり年齢と共に GnRH を発現している視索前野神経細胞の数が低下することを明らかにする。

次に、ダウン症で GnRH の発現が低下するメカニズムを遺伝子発現から探って、遺伝子の翻訳調節を行っている miRNA のいくつかの発現が、ダウン症で年齢とともに低下しており、この中の miR-200 を視策前野神経に発現させることで、嗅覚機能や認知機能が少し回復することを示している。

メカニズムはともかく、この研究の真価は、GnRH 発現低下と嗅覚、認知機能低下を関係づけたことで、当然 GnRH を補充することで認知機能の回復が見られるかが最も重要な実験になる。

浸透圧ポンプを用いて、３時間ごとに１０分間、不妊治療に用いられる GnRH を投与する実験を行い、嗅覚機能とともに、認知機能が回復することを確認している。

最後に、既に認知機能が低下している成人のダウン症患者さんに、同じように GnRH を6ヶ月投与する治験を行い。様々な認知機能が回復することを確認している。発達期を対象にしたマウス実験と異なり、嗅覚機能は回復していないが、fMRI で調べた、脳各領域の結合性が間違いなく上がっていることから、白質障害を間違いなく抑えられる可能性が示された。

これ以外に、視索前野に正常細胞を注射する細胞治療、あるいは GnRH の発現を視索前野で誘導する遺伝子治療もマウスでは劇的効果があることを示している。

以上の結果は、今後認知機能が低下する前から GnRH 補充療法、あるいは脳細胞の移植や遺伝子治療を行えば、ダウン症の児童の認知機能の低下を防げる可能性を示している。勿論成人への効果は示されたので第２相以降の治験を進めて欲しいし、発達期を標的にし治験も今後行われると思うが、期待できる画期的研究だと思う。

現在国立科学博物館では「化石ハンター」と題して、化石研究について展示が行われている。１０月までなので一度行こうと思っているが、もう少し感染が収まってからがいいだろう。しかし、どの国の自然史博物館を訪れても、恐竜の化石が一番人気だ。ただ、自然科学として見た時、こんな動物がいたという博物学を超えて、発掘された恐竜から何を学ぶのかを考えるのは面白いが、そのためには深い知識が必要になる。そこで今日は、アフリカ ジンバブエで発掘された竜脚目の恐竜の骨から何を学ぶことができるのかについてわかりやすく教えてくれるエール大学からの論文を紹介する。タイトルは「Africa’s oldest dinosaurs reveal early suppression of dinosaur distribution（アフリカで最も古い恐竜は恐竜の分布が最初抑制されていたことを明らかにする）」だ。

新種の恐竜の骨を見つけたというだけでは、マスコミは取り上げてくれても、科学としては高い評価は得られない。まず大事なのは Question を提示することだ。

現在恐竜と呼ばれている爬虫類は、ペルム紀の爬虫類の生き残りが三畳紀に進化、多様化したもので、その後ジュラ紀、白亜紀と恐竜は進化し続けていく。恐竜だけでなく、三畳紀初期が面白いのは、ペルム紀末の大火山活動で地球上の９割以上の生物が絶滅したため、三畳紀、地球上の生命は新たに生まれ変わる。この中で、恐竜や哺乳類が誕生する。

もう一つ面白いのは、三畳紀では、現在分離している大陸がパンゲア大陸にまとまっていたことで、その後分離された結果の独自の進化を比べることができる点だ。

この研究の Question は、三畳紀初期、恐竜はどこで最初に進化したのか、その後どのように分布したのかを明らかにすることだ。これまでの研究で、竜脚類、獣脚類、鳥盤類など主だった恐竜ははほとんどパンゲア大陸南部に限局して出土することがわかっている。ただパンゲアといってもほとんどの発掘場所は南米に限られており、分布を議論するには発見された化石の数が少ない。

これに対し、これまでほとんど恐竜の化石が発見されてこなかったアフリカジンバブエの三畳紀初期の地層から、現在続々恐竜の化石が発掘され、今回M.raathiと名付けた、最も古い竜脚類の完全な化石が発見され、論文として発表された。

骨格の特徴から竜脚類で、ブラジルで発見されたサトゥナリア、アルゼンチンで発見されたパンファギアなどの同時代の竜脚類に近いことがわかる。また同じ場所から、ヘレラサウルス、Hyperodapedoninae、Gomphodontosuchinae、 aetosaurus、ディキノドンなども出土していることから、パンゲア大陸東側（現在南アメリカ）とほぼ同じ恐竜分布を示す場所が、西側（現在のジンバブエより西）に存在していたことを示している。

結果は以上で、南アメリカに続いて、アフリカでも三畳紀初期の類似した恐竜分布が発見されたことで、恐竜の進化がパンゲア大陸南側の、雨季と乾期の差がはっきりした、高温の気候帯のみで進化したと結論している。その後、気候が温暖化することで、まず獣脚類、そして鳥盤類の北への移動が始まるが、それまではこの領域に限られることから、恐竜の初期の進化を知るためには、パンゲア南部に相当する領域を徹底的に調べる必要があるという結論だ。

恐竜の骨発掘は決してロマンだけではない。

大学で研究していた頃は、自分自身でもマウスの実験やケージ掃除も行っていたので、マウスと暮らしてきたなとつくづく思うが、マウスが実験者の性別を区別しているなど、気づいていないし、考えたこともなかった。しかし、マウスを使って主にストレスを研究している研究者の間では、マウスが実験者の性別を区別し、その結果、女性が実験するか、男性が実験するかで結果が違うと言うことが気づかれていたようだ。

今日紹介するメリーランド大学からの論文は、ストレスにより誘導される鬱状態をケタミンで治療するという薬理実験でも、実験者の性別が結果を作用するメカニズムについて明らかにしようとしたユニークな研究で、８月３０日 Nature Neuroscience にオンライン掲載された。タイトルは「Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor（実験者の性別がケタミンに対する行動学的神経学的反応をcorticotropin releasing factorを介して変化させる）」だ。

おそらくこのグループは、ケタミンによる鬱状態治療について研究していたのだと思う。ただ実験を重ねるうちに、マウスが実験者の性別を嗅ぎ分けるのに気づいたというのではなく、最初から実験を行う上で、これまで指摘されていた、男性の実験者の臭いがマウスにストレスになるのではと言う問題を重視し、このメカニズムの検討から、ケタミンの作用機序へと研究を進める、面白い順序の研究になっている。

研究ではまず、皮膚を脱脂綿でこすって男性と女性を付着させ、その脱脂綿に対してマウスがどう反応するかを調べている。結果は明瞭で、男性の皮膚の臭いはマウスに強いストレスになっていることがわかる。一方で、女性の臭いは何も臭いがないのとほぼ同じだ。

男性の臭いがストレスを誘導していることは、強制水泳試験などのストレスを測定する実験ではっきりする。特に驚くのは、鬱状態をケタミンで治療する実験を行ったときで、男性の実験者が行うと、ケタミンの効果がはっきりするが、女性の実験者が行ったときにはほとんど効果が見られない。すなわち、男性の実験者と出会ったときにストレスがかかり、その影響をケタミンが軽減していることがわかる。薬理実験でこんな結果が出るとすると、ことは重大だ。

この現象の神経科学的なメカニズムを解析し、最終的に男性の臭いにより、嗅内野のcorticotropin releasing hormon（CRH）遊離神経が興奮し、これが海馬の CA1 神経に作用する回路が活性化することでストレスが生じるが、この回路がケタミンで遮断されることを明らかにしている。

実際この回路を抑制すると、男性の臭いによるストレスは消失するし、この回路を刺激すると、ストレス反応が誘導され、またそれをケタミンが抑制できることなどを示している。

以上の結果、マウスが実験者の性別を嗅ぎ分けるメカニズムが明らかになるだけではなく、ケタミンが作用する回路の一つが明らかになった面白い論文だった。もうマウスに触ることはないが、マウスを触るときには手袋をして、臭いが出ないよう、男性は注意する必要がある。

昨日に続いて、Lazaridis の論文を紹介することにした。昨日は、ギリシャ時代の様々な記録の断片を、ヒトゲノムからわかる民族の移動と対応させるという、今までにはなかった研究だが、今日紹介する論文では、インドヨーロッパ語の起源に焦点を当て、特にアナトリア地方の古代ゲノムから見た民族交流史から、インドヨーロッパ語の起源を考えている。タイトルは「The genetic history of the Southern Arc: A bridge between West Asia and Europe（南部地域のゲノム史：西アジアとヨーロッパの架け橋）」で、8月26日号Scienceに掲載された。

昨日、農耕発祥の地と考えられるアナトリアが、コーカサス狩猟採取民と、イスラエルからの民族との交雑により形成されていることを少しだけ紹介したが、この研究では、アナトリアのゲノムに、ヤムナゲノムがその後ほとんど流入していないことに注目し、この点について詳しく調べている。

というのも、ヤムナ文化が、インドヨーロッパ語の起源で、紀元前５０００年以降、民族の大移動と、移動した土地での交雑により、一種の縄目文土器とともにインドヨーロッパ語をユーラシア全体に拡げたというのが現在の通説になっており、実際インドヨーロッパ語を話すほとんどの地域でヤムナ属のゲノムの流入が認められるからだ。

アナトリアも、ヒッタイト語などインドヨーロッパ語を話していたことがわかっている。にもかかわらず、ヤムナ民族との交雑の痕跡がほとんど存在しないとすると、ヤムナ民族の流入がそれぞれの地域にインドヨーロッパ語を伝えたという説は崩れる。

この論文でも引用しているが、１９２６年イエール大学の Sturtevant は、Indo-Hittite 仮説、すなわちインドヨーロッパ語と、ヒッタイト語は、同じ先祖から分岐し、その後独立して発展したという仮説を提案している。この説は現在では少数派になっているが、Lazaridis らは、アナトリア民族にヤムナ民族ゲノムがほとんど存在しないという事実から、Sturtevant の説が正しい可能性を示唆している。

研究の詳細はジャーナルクラブで解説するとして、ゲノムの流れから、新石器時代インド・ヨーロッパ・アナトリア語の起源となる言語を話していた民族が、一部は北に移動し、今のウクライナステップの民族と交雑してヤムナ民族を形成する。一方、一部は東に移動し、アナトリア民族を形成する。この移動により、インド・ヨーロッパ・アナトリア起源語は、インドヨーロッパ語と、アナトリア語に分岐し独自の発展を遂げる。

一方、起源言語を話していたコーカサス地方は、その後ヤムナ民族の侵入により、ゲノムと言語の変化を遂げるが、アナトリアではヤムナ民族の侵入がなく、独自の言語と文化を発達させたというシナリオだ。

このヤムナ民族がコーカサスを越えなかったというシナリオを解く一つの鍵は、昨日紹介した論文で少し触れたウラルトゥ王国で、この地域にインドヨーロッパ語には属さない日本語と同じ膠着語のフリル・ウラルトゥ言語が残っていたことから、これをボーダーとしてアナトリアへのヤムナ民族の侵入が防がれた可能性を示している。

いずれにせよ、現在のアルメニア、アゼルバイジャン地方の古代ゲノム解析が最も重要な課題として浮かび上がった面白い論文だ。

しかし、読んでいるとゲノムだけでなく、言語学についても深い議論がされており、人間を理解するためには、文理融合などと言ったかけ声ではなく、人間の新しい科学が必要で、しかも着々と進展していることが実感できる。

ホメロスのオデッセイを書き留めるために、ギリシャでアルファベットが誕生したと言われるほど、ギリシャの古代、すなわちミノアやミケーネ時代の歴史は、ギリシャ人の心のルーツといえる。これを読んだドイツ人シュリーマンは、これがただのお話ではないと直感し、トロイやミケーネの発掘を行ったことは有名だ。

勿論ホメロスだけでなく、青銅器時代以降の西アジアからギリシャ・ローマにかけての歴史記録は、ギリシャ神話や、ヘロドトスやクセノポンのような歴史家による記述も残っており、また多くの遺跡や出土品も存在して、研究が進んでいる時代だ。

今日紹介するハーバード大学からの論文は、これに当時の人たちのゲノム解析をかぶせることで、これまでの歴史観を検証し、新しい可能性を示唆できないか調べた極めてチャレンジングな研究で、８月２６日号の Science に掲載された。

実際には３編の論文から出来ており、この分野では第一人者の Reich 研究室からの論文だが、senior author は全て Iosif Lazardis の論文だ。実際には、地中海を中心とする１万年にわたる民族交流を７００体の古代ゲノムから解析した論文で、簡単に紹介するにはあまりに膨大すぎる。そこで、９月のいつか、全体について紹介するためのジャーナルクラブを企画することにする。そして、今日は３編のちょうど真ん中の論文、エーゲ海を中心としたミノア、ミケーネ、ギリシャまでの時代についてのゲノム解析を、様々な文献と比較した研究の触りだけを紹介する。タイトルは「A genetic probe into the ancient and medieval history of Southern Europe and West Asia（古代から中世に至る南ヨーロッパ及び西アジアの歴史についての遺伝的調査）」だ。

タイトルには中世とあるが、中世はローマ時代を扱うとき、ビザンチンから中世が扱われているという程度で、、この研究は地中海と隣接する西アジアの新石器時代からギリシャ時代までを扱っている。この論文をわざわざ選んだのは、ゲノム研究と、それまでの歴史記述や言語についての対応が議論される、まさに文理融合の手本とも言える論文だからだ。

さて、私たちはギリシャも含めてヨーロッパの人間は、オリジナルな狩猟採取民に、インドヨーロッパ語のヤムナ、そして農耕のアナトリアゲノムが様々な割合で混じり合ってると単純に考えてしまう。しかし、常に交流が行われた時代には、純血のヤムナとかアナトリアは存在しない。すなわち、それぞれの地方の時代別のゲノム解析が必要になる。

そのため最初の論文は、アナトリアの起源になるメソポタミアの新石器時代のゲノムを調べ、アナトリアゲノムがメソポタミア、イスラエルなどの狩猟採取民からできあがっていることを示している。

このような新石器時代の起源系列を特定した後、この研究ではミノア、ミケーネとエーゲ海文化を担った人たちのゲノム解析を行っている。その結果、エーゲ海民族は、アナトリアのゲノムに、主にコーカサス狩猟採取民のゲノムが混じり合って形成されること、ミノアからミケーネにかけて、ゲノム構成が極めて多様化することをまず明らかにしている。

すなわち、ミノアまではほぼアナトリアに近いゲノム構成が、その後おもにヤムナを中心としたステップ地帯の狩猟採取民ゲノムが流入して、ミケーネ、そしてギリシャゲノムが形成されている。実際、クレタ島の東端には全くヤムナゲノムが存在しないゲノムも見つかっており、オデッセイに書かれた民族のるつぼとしてのクレタ島のイメージに合致する。

他にも、様々な記録との比較が行われているのでそれだけを列挙すると、

1. プラトン・メネクセノス：古代ギリシャでは外部との交流は少ないという記述が、ミノアゲノムと一致する。
2. ギリシャ神話の英雄時代の近親相姦の後が、ミケーネ人で見られる。
3. ヘロドトス：アナトリア地区のギリシャ植民地で現地人との融合が行われ、アレキサンダー王もペルシャ人を妻に迎えたという記述があるが、ギリシャ植民地では全く交雑が見られない西部の植民地に対し、アナトリア側では交雑が進んでいたことがわかる。
4. ギリシャ神話でトロイのヒーローアエネイアースがイタリアに逃れローマ建国に関わったとされているが、実際ローマ帝国以前のローマ人のゲノムを見るとこの流れに矛盾しない。

などなどだ。

さらに、やはりインドヨーロッパ語を話す、アナトリア農耕民族にほとんどヤムナゲノムが入っていないことにも注目し、それを代表するウラルトゥ王国についても、インドヨーロッパ語の伝搬の新しい考え方とともに議論しているが、今日はここで終わる。ジャーナルクラブについては、なるべく早くアナウンスする予定だ。

このブログでも、サルから人間の進化、特に脳の進化については論文を紹介してきているが、この目的のために single cell RNA sequencing を用いた論文は、今日紹介するイエール大学からの論文が初めてだと思う。タイトルは「Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex（霊長類の背外側前頭皮質の分子細胞学的進化）」で、８月２５日 Science にオンライン掲載された。

これまで人間の脳の進化を調べた論文のほとんどは、脳各部の遺伝子発現を調べた研究だった。しかし、脳細胞は同じに見えても多様化して居ることを考えると、細胞レベルと分子レベル同時に進化を調べることが出来る single cell RNA sequencing(scRNAseq はうってつけの方法で、今まで調べられなかったのが不思議なぐらいだ。

ただ、異なる種の scRNAseq のデータを同じ土俵に展開し、詳しく比べるアプリケーションの開発など、決して簡単ではなく、大変な研究だと思う。実際には、死亡したヒト、チンパンジー、アカゲザル、そしてマーモセットの前頭葉、特に背外側前頭皮質を切り出し、そこから核を取り出し scRNAseq を行って、ヒトへの進化で見られる細胞種の変化、あるいは同じ細胞種での遺伝子発現の変化を捉えようとしている。

出てきたデータは、膨大で、しかもそれぞれの変化の生物学的意味については到底理解するには至らないので、実際には説明しづらい。とりあえず、面白いと思った点だけを列挙することにする。

1. それぞれの種特異的に存在する細胞があるか？という点についてまず検討が行われている。その結果、５種類の種特異的な細胞が特定されている。その中にはマーモセットだけに見られるものもあり、新しい細胞種が進化とともに増えるというわけではない。ただ、霊長類のみに見られる細胞は、アストログリア系の細胞で、神経細胞自体でないのは面白い。
2. 興奮神経、抑制性神経、アストロサイト、ミクログリアなど、ほとんどの細胞種やそのサブタイプは、全ての種で共通に存在するが、発現する分子でははっきりとした違いが見られる。今後それぞれの違いの意味について調べる長い道のりが待っている。
3. 中でも面白いのは、人間だけに見られるソマトスタチン発現抑制性神経の中に、ドーパミン産生に必要な分子を全て備えたグループが存在し、ソマトスタチンからドーパミンへのスイッチ可能な細胞が脳全体に分布していることで、ひょっとしたら大化けする発見になるかもしれない。
4. もう一つ、この方法を用いることで、これまで言語に関わり、神経に発現している遺伝子 FOXP2 が、神経だけでなく、ミクログリアに発現していることも明らかになった。
5. さらに、神経細胞での FOXP2 発現の調節機構を探ると、霊長類の進化とともに、FOXP2 の発現調節機構、及び FOXP2 による遺伝子発現調節変化が見られており、この生物学的意味を言語誕生と合わせて調べる価値は十分ある。
6. 最後に、自閉症やパーキンソン病と言った神経疾患と相関する分子についても、発現に進化に連動した変化が見られる物があるので、今後重要な課題になる。

以上、答えはないが、今後調べるべき多くの問題を提示した重要な研究だと思う。