自閉症は遺伝性の強い疾患だが、多くの遺伝子が組み合わさって病気が起こるケースがほとんどだ。しかし、まれに単一の責任遺伝子が明らかになっている場合があり、従って自閉症の場合エクソーム検査などの遺伝子検査は必須の条件だ。
　　　これに対し、治療法がなければ遺伝子検査も意味がないと批判が出るが、やはり病気の原因を確定することからしか病気と向き合うことは難しい。
　　　今日紹介するカナダモントリオール大学からの論文は遺伝子診断により治療可能性が生まれることを教えてくれる研究でNature Mediineオンライン版に掲載された。タイトルは「Metformin ameliorates core deficits in a mouse model of fragile X syndrome（メトフォルミンは脆弱X症候群のマウスモデルの主要な症状を改善する）」だ。
　　　タイトルにある脆弱X症候群 (FXS)は、RNAに結合してその輸送に関わる分子FMR1をコードする遺伝子内のCGG配列の数が増加することで起こる典型的なリピート病で、注意欠陥と多動性などの自閉症症状とともに、様々な発生異常が起こる。自閉症様症状を伴う単一遺伝子疾患としては最も頻度の高い病気で、遺伝子診断の普及とともに患者数も多いことがわかってきた。
　　　これまでのマウスモデル及び患者さんの細胞を用いた研究から、FMR1遺伝子の異常が、mTOR1とERKの過剰活性を引き起こし、翻訳活性が上昇する結果、細胞外のマトリックスを分解する酵素MMP9が過剰に分泌される結果、神経結合の異常が生じるというシナリオが提案されている。事実、FXSモデルマウスをMMP9ノックアウトマウスと掛け合わせると症状が抑えられることから、全てを説明できたわけではないが、この経路が病気発症のメカニズムの核になっていることが示唆される。
　　　この研究では、このシナリオに基づいてmTOR1,ERKからMMP9までの経路に介入できる薬剤を検討し、諸外国では２型糖尿病治療の最初に用いられるメトフォルミンがmTOR1及びERKの活性を抑えることに着目し、メトフォルミン投与でFXSの症状が改善されるのではと着想した。
この研究はこの着想がすべてで、結果は予想通り、
１） マウスモデルにメトフォルミンを投与すると、自閉症様の症状がほとんど消失する（かなり正常に近いところまで改善している）
２） 症状改善に一致して、神経細胞のシナプス結合を反映するスパインの異常（FXSではスパインの数が増えるが一つ一つのスパインは成長していない）がほとんど元に戻る、
３） 神経生理学的に異常な長期神経抑制が正常化する、
４） FXSの特徴である睾丸肥大が改善する、
５） 症状の改善に一致して、生化学的にもERK、翻訳活性、及びMMP9の産生が正常化する、
ことが示された。
メトフォルミンがこれまで１０歳以上の糖尿病の患者さんであれば、長期投与されており、また一錠３０円程度ときわめて安価なため、がんの予防として飲んでいる人がいることを考えると、この結果はFXSの患者さんにとってきわめて重要な貢献だと思う。もちろんなぜ効果があったのかを、このシナリオですべて説明できるのかはさらに研究が必要だが、安い、比較的安全な薬が、疾患モデルで効果があったことは間違いなさそうだ。そして何よりも、こどもの遺伝子診断の重要性がこれではっきりと認識され、新生児のエクソーム検査などに助成が行われることを期待する。