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10月17日 フォスファターゼ阻害剤は夢の薬になるか?(10月4日 Nature オンライン掲載論文)

2023年10月17日
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我々の細胞活動は様々なリン酸化反応によって調節されている。そして、これらのリン酸化反応は、フォスファターゼ(脱リン酸化酵素)によって調節されることで、活性がオーバーヒートするのを抑えている。わかりやすい例が、免疫チェックポイントシグナル PD-1 で、これは SHIP2 と呼ばれるフォスファターゼを介して、T細胞受容体(TcR)下流のシグナルを抑え、T細胞のオーバーヒートを抑える。従って、PD-1 刺激を抗体で抑えると、SHIP2 の作用が抑えられ、T細胞は活性化状態を続けることが出来る。

T細胞は他にも数種類のフォスファターゼを発現しており、PTPN1/2はTcR シグナルやサイトカインシグナルを調節していることが知られている。従って、この阻害剤を開発できれば PD-1 抑制と合わせてもっと強い免疫活性化が可能になると期待されるが、これまで開発された化合物の極性が強く、体内、細胞内への移行が悪く利用できなかった。さらに、フォスファターゼは様々なシグナルに効果があるため、副作用を制御できないという懸念もあり、薬剤開発は進んでいなかった。

今日紹介する Abbie 社とハーバード大学などの研究機関から発表された論文は、PTPN1/2 両方に効果がある化合物を開発し、ガンの免疫治療への効果を示した研究で、10月4日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity(PTPN2/1 阻害剤 ABBV-CLS-484 は強い抗ガン免疫を活性化する)」だ。

研究ではこれまで PTPN1/2 の活性基と反応することが知られている thiadiazolidinone をスタートとして、蛋白質の構造にはまり込む化合物 A-650 を設計し、そこからさらに修飾を加えて最終的に経口接種可能で、試験管内ではナノモルレベルの阻害活性のある AC484 を開発した。

後はこの分子の効果を試験管内、あるいはモデル動物系で確かめているが、全てがガンを抑える方向に回ったと言えるほど驚くべき結果になっており、すわ夢の抗ガン剤が見つかったのかとすら思える結果だ。

まず、ガン細胞自体のインターフェロン受容体下流に働き、インターフェロン感受性を上げ、細胞の増殖を抑えるだけでなく、キラー細胞に必要なMHCの発現を上昇させる。

次に免疫細胞側では、T細胞のTcRやサイトカインシグナルを活性化させ、キラー活性が上昇するとともに、PD-1 抑制と同じで抗原刺激による細胞の疲弊を抑えることが出来る。さらに、NK細胞のキラー活性も上昇させる。一方抑制性T細胞は活性化しない。

これらの結果をモデルマウスで確かめると、AC484 を経口投与したマウスでは、腫瘍を移植した部位にT細胞、NK細胞の浸潤が高まり、AC484 単独でも PD-1 阻害を超える効果を認めることが出来る。さらに、両方組みあわせると相乗効果が得られる。勿論、ガンワクチンと組みあわせて、その効果を高めることが出来る。

PTNP阻害は細胞全体のシグナルに関わり、結果として代謝の変化も誘導する。その結果、細胞内のエネルギー代謝も高めることで、TCAサイクルからの代謝物によるエピジェネティックなリプログラムが進行し、T細胞の持続的活性開示にも関わる。

さらに驚くのは、ガン周囲の他の細胞にも働いて、周囲の炎症を高めることが出来る。

以上のメカニズムが集まって、AC484 はガン周囲のあらゆる反応をガン抑制に向かわせる夢の薬剤になり得るという結論になる。

現在既に第1相の治験が始まっているようなので、それを待ちたいが、一番懸念されるのはこれほど多様な作用を持つ PTPN1/2 を止めることで、例えばインシュリンシグナル他、様々なチロシンキナーゼシグナルがオーバーヒートしないかだ。PD-1 阻害のように、特異的シグナル阻害でも免疫オーバーヒートが観察されることを考えると、大変な問題が起こる予感もする。

全て杞憂で夢の薬が完成することを願いたい。

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