世界的にも有名なコホート研究の一つにオランダ飢餓研究（Dutch Famine Study: http://www.hongerwinter.nl/index.php?id=31&language=EN）がある。我が国の被爆者の方のコホート研究と同じで、第２次世界大戦中多くの人が遭遇した出来事の影響を現在に至るまで長期に追跡している研究だ。名前の通り戦時中の飢餓の影響を追跡しているのだが、このコホートはドイツ軍の経済封鎖と、厳しい冬のために極度の低栄養状態を経験した妊婦から生まれた子供が対象だ。この封鎖期間中のカロリー摂取は１０００kcalを切り、平均６６０kcalという悲惨なものだったらしい。この研究から、統合失調症の罹患率と、肥満、糖尿を含む様々な代謝疾患の頻度が、胎生期の飢餓により上昇することがすでに報告されている。これらの影響は、遺伝子そのものではなく、遺伝子の発現に関わる染色体構造の調節、すなわちエピジェネティック状態の変化によると考えられている。今日紹介するオランダ・ライデン大学分子疫学研究所からの論文は、これらの症状の背景にあるエピジェネティックな変化を調べた研究で１１月２６日号のNature Communicationに掲載された。タイトルは「DNA methylation signature link prenatall famine exposure to growth and metabolism（DNAメチル化の特徴から胎生期の飢餓と成長・代謝異常の関連を相関させる）」だ。研究ではまず戦後すでに１９４５年２月から１９４６年３月に生まれた胎児期に飢餓を経験した４８人を選び、血液細胞からDNAを採取、RRBSと呼ばれる方法でゲノムの一部のメチル化状態を調べ、飢餓経験者共有におこるメチル化異常を示す遺伝子を探索している。詳細を割愛して以下に結果を列挙する。１）選び出された１８１遺伝子は胎児発生や臓器形成に関わる遺伝子が多かった、２）遺伝子領域のうちgene bodyと呼ばれる部位の変化が大きい、３）メチル化が上昇する領域の方が低下する領域より多い、４）変化がはっきりしている６遺伝子でさらに多くの被験者について調べると、１９４５年４月以前に妊娠した子供に異常が顕著で、それ以降ではコントロールと変わらなかった。すなわち、妊娠初期に飢餓を経験した場合に長期間続くメチル化異常が起こる。５）これら遺伝子のメチル化状態とLDLコレステロールや誕生時の体重に相関が見られた。６）これら遺伝子のメチル化部位は、動物の飢餓実験では全く発見されていなかった。まとめると、妊娠初期に飢餓を経験した子供では、発生時に重要な働きをする遺伝子にメチル化異常がおこり、それが６０年以上維持され、様々な体質変化や病気の原因になるという結果だ。今回リストされた遺伝子について、さらに大規模な研究が行われていくと期待される。また、現在でもダイエットなどで一種の飢餓状態を経験する胎児は多い。この子供達を検査するときの指標として大きな貢献が期待できる。しかし、１回の飢餓の結果がこれほど長期に維持されるのを目の当たりにすると、戦争の悲惨さを思い知る。それでも現実から目をそらさず、この機会をとらえて新しい発見を続けてきたオランダ飢餓研究には敬意を払う。同じように我が国から、被爆者の方々のゲノム研究、エピゲノム研究が数多く発表され、世界に貢献することを願っている。

我が国でも３人に１人がガンにかかる時代だ。と言っても、実は我が国全体のガン罹患統計はない。我が国では地域ガン登録、院内ガン登録と称して、病院や地域で別々にガン患者さんの登録が行われているが、予後調査を正確に行える体制とは言えない。私自身、大学時代から考えると、６回県をまたいで引っ越ししている事を考えると、ガン登録は国レベルで行うべきなのは明らかだ。これで対ガン10カ年計画を建てようというのも乱暴な話だ。我が国にシンクタンクが育たないのは、おそらくデータを大事にする習慣がなく、その場の思いつきで政策が行われるからだろう。一方以前も紹介したが、英国では国レベルで疾患の発症と予後を追跡するシステムが出来上がっている。今日紹介する英国ガン研究所からの論文は、１９７１年から２０１１年の間にイングランドと、ウェールズでガン登録された患者さんたちの予後を追跡した研究で１２月３日号のThe Lancetに掲載されている。タイトルは「40 year trends in an index of survival for all cancers combined and survival adjusted for age and sex for each cancer in England and Wales, 1971-2011:a population based study（全てのガンを合わせた生存指標と各年齢、性別に調整した生存率の４０年の傾向。イングランドとウェールズの１９７１−２０１１年の集団調査）」だ。羨ましいことに７７０万人の登録患者さんのデータだ。また、１９７１−２０１１の４０年間というと私自身の大学卒業から引退するまでの期間とほぼ重なり、感慨が深い。論文自体は膨大な統計データで、詳細は割愛して面白いと思った点だけを列挙しておこう。１）生存率（診断後１、５、１０年で算出している）はこの４０年で着実に伸びている。ガン全体で見たとき、現在では診断後１０年生きれる可能性は約５０％だ。ただ、これはあくまで生存率で、ガンが完全に治ったわけではない。完治を目指すのが医学の目標になる。２）予後の点から３群に分けることができる。予後の最も良いのは精巣ガンだが、乳がん、前立腺がん、子宮体がん、ホジキン病、黒色腫が含まれる。次が中程度で、これには直腸がん、白血病などが含まれる。そして最後が予後が悪いグループで最悪が膵臓癌、次が肺がん、食道癌、脳腫瘍、胃がんと続く。３）予後のいいグループでは４０年で生存率の大幅改善が全ての時点で見られる。しかし、例えば膵臓癌だと１年生存率では確かに改善が見られるが、５年生存率では全く変化がない。医学が総力をあげてチャレンジすべきゴールがはっきりとわかる。４）多くのガンで高齢者の生存率の改善ははかばかしくない。特に、化学療法が必要なガンになると医学の進歩は高齢者には届いていない。しかし標的治療など新しい方法の導入で、オーストラリアやカナダから高齢者のガン治療成績の上昇が報告されており、これからの医学が貢献できる領域だ。５）国の対ガン政策が効果を上げているかも検証できる。詳しく見ると、イングランドとウェールズで対ガン政策導入の時間差が２年あったようだが、１年生存率の差として現れている。６）最後にどのガンで見ても生存率はプラトーに達していない。すなわちまだまだ改善の余地があり、これに医学は答える必要がある。まだまだデータは眠っており、政策に活かせる情報が満載だろう。こんなデータを見ると、本当に我が国の官僚は何を目標にしているのか、暗澹たる気持ちになる。

神経疾患には、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病といったように、発見者の名前がついた病気が多く、学生の頃神経疾患を学ぶのに苦労するに原因になっていた。私の学生時代は、これらの病気の原因はほとんどわかっておらず、高々遺伝性があるかどうかぐらいが精一杯だった。その後分子生物学が発展し、多くの病気のメカニズムが明らかになり、治療法開発も視野に入ってきた疾患の数は確実に伸びている。今日紹介するテキサス・ベーラー大学からの研究は、アンジェルマン症候群と呼ばれる病気の治療が可能であることを示した研究でNatureオンライン版に掲載されたところだ。タイトルは「Towards a therapy for Angelman Syndrome targeting a long non-coding RNA（長いノンコーディングRNAを標的にしたアンジェルマン症候群治療に向けて）」だ。このアンジェルマン症候群はUBE3Aとなずけられたタンパク質ユビキチン化酵素遺伝子の突然変異で起こる遺伝病だ。と言っても普通の遺伝病と違って、インプリンティングという一方の染色体からの遺伝子だけを抑制するメカニズムを巻き込んだ複雑なメカニズムで起こる病気で、教師の側から言えば試験に出したくなる病気だ。この遺伝子の存在する領域では、母方の染色体でインプリンティングされている領域がある。ただこの領域はUBE3A自体の調節領域ではなく、遺伝子をコードしていない長いRNA(ncRNA)の転写を調節している領域がインプリンティングで抑制されている。すなわち、このncRNAは母方の染色体では抑制されているが、父方の染色体では発現している。さらに複雑なことに、神経細胞ではこのncRNAが離れているUBE3A遺伝子の転写を抑制するところまで伸びてくるのだが、他の細胞では途中で伸長が止まる。その結果として父親側からきた染色体のUBE3A遺伝子だけが、神経細胞だけで抑制されるという極めて複雑な状態になっている。なぜこのように複雑な制御が必要かを考えると、おそらく神経細胞ではUBE3A分子の量を半分にしておかないと分子が毒性を発揮しだすからだと思うが、ヒトでもマウスでも同じような調節を受けていることから、大事な調節機構なのだろう。この状態で母親側のUBE3A遺伝子が変異を起こすとどうなるだろうか？残っている父親側からのUBE3Aはサイレンスされているため、神経細胞だけでUBE3Aが欠損する状態が生まれる。これが病気の原因だ。しかし、父方の遺伝子は実際には全く正常で、エピジェネティックにもメチル化されているわけではなく、ただncRNAで抑制されているだけだ。そうなら、このncRNAを抑制するRNAを細胞内に導入すれば治るはずだと、この可能性に挑戦したのがこの研究だ。まだ全てマウスの段階の研究で、詳細は全て省くが、結果は明瞭だ。培養細胞はもちろんのこと、この抗ncRNA作用のあるRNAを直接脳脊髄液に注射したり、時には海馬に投与すると、完全ではないが脳内でのUBE3A分子が回復し、安定に作られるようになった。さらに、行動解析から記憶の回復も見られることから、この方法が治療として有効であることを示している。もちろん、ncRNAの転写を止めたわけではないので、治療としては他の方法を組み合わせる必要があるだろう。しかし、一旦成長した脳でも効果があることは勇気づけられる。ぜひ治療まで持って行って欲しいと思う。現役の頃なら試験に出したくなる論文だった。

肝炎でも、腎炎でも、慢性炎症治療の重要な目標は一旦起こると戻ることができない繊維化を防ぐことだ。しかし、現在も炎症自体を抑える以外、繊維化を防ぐ明確な治療法はない。このため、繊維化自体のメカニズムの解明が待たれている。今日紹介するペンシルバニア大学からの論文は腎臓の繊維化に関わると思われる少し意外なメカニズムを示した研究でNature Medicineオンライン版に掲載された。タイトルは「Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development （腎尿細管での脂肪酸化の異常が腎繊維化の鍵になる）」だ。この研究でもまず繊維化のメカニズムを探るべく、慢性腎炎（CDK）患者さん９５人から得られた腎組織の遺伝子発現を正常と比べている。もちろん炎症に伴い上昇する遺伝子が多くリストされてくるが、それと同時にいわゆる脂肪を燃やす酵素群の発現が低下していることに気づいた。同じ現象がマウスの実験モデルでも見られることを確認した後、モデル実験系で脂肪代謝と腎繊維化の関連を調べる実験へと進んでいる。脂肪肝と同じで、腎炎でも尿細管上皮細胞に脂肪が蓄積することが知られている。この研究でも、腎尿細管は体の細胞の中でももっとも脂肪代謝が高く、エネルギーを脂肪酸化によって得ていることを確認した。そこでまず、腎尿細管に脂肪が蓄積するようにした遺伝子改変マウスを調べたところ、脂肪が蓄積するだけでは腎繊維化は起こらない。腎尿細管が繊維化の起点になるのではというアイデアを検証するため、尿細管細胞株に繊維化を強く誘導するTGFβ１で刺激すると、やはり脂肪酸化システムが抑制され、その結果細胞死に至ることを発見する。すなわち、腎炎組織で分泌されるTGFβ１が直接細尿管細胞に働いて、脂肪代謝を抑制する。普通の細胞なら他の回路でエネルギーを調達できるが、尿細管のエネルギーは脂肪に依存しており、その結果細胞死が始まり、繊維化に移行するというシナリオだ。では脂肪代謝を改善すれば繊維化を防ぐことができるか？。尿細管に様々な脂肪代謝に関わる酵素を発現させると、確かに繊維化が遅れる。そこでコレステロールを下げることが知られている脂肪代謝改善剤フェノビブラートや試験的な薬剤C７５を投与したところ、尿細管の細胞死が抑制できることを見出している。私自身これまで繊維化を脂肪代謝と関連させて考えることはなかったので、興味深く読んだ。特に、すでに脂肪代謝改善に使われている薬剤が人の繊維化進行を抑制するなら重要な発見だと思う。ただ、モデルマウスのように腎尿細管特異的に脂肪代謝を改善させることは困難だ。このアイデアが本当に慢性腎炎患者さんの朗報になるのか、あるいは実験モデルだけの話か、期待を持ってもう少し様子を見たい。

日本の医学生にとって破傷風といえば北里柴三郎だ。コッホ研究室でベーリングとともに、嫌気性菌の培養法を確立し、破傷風に対する血清療法を確立した。パストゥールの免疫原（ワクチン）に対し、北里は血清（抗体）の発見と位置づけられる。北里は熊本県小国村出身だ。ずいぶん前、熊大医学部の教授になって第一回目の免疫学の講義の時、熊大だから北里から話をするべきだと意気込んで、「君たち、抗体を初めて発見した人は誰か知っているか？」と切り出したら、誰も知らず白けた覚えがある。今日紹介する英国ガン研究所からの論文は、破傷風毒素が細胞内に取り込まれる経路を特定した研究で１１月２８日号のScience誌に掲載されている。タイトルは、「Nigogens are therapeuticc targets for prevention of tetanuss （ニドジェンは破傷風治療の標的分子）」だ。私も知らなかったが、破傷風毒素は２つの分子の重合体で、小さな分子が筋肉興奮を抑制するシナプスを阻害するタンパク分解酵素で、この結果筋肉痙攣が続く悲惨な症状を引き起こす。一方大きい方の分子は、毒素が神経細胞内に取り込まれ、軸索を通って神経細胞体へと移動するのに必要であることがわかっていた。しかし、毒素がまずどの分子に結合して細胞内に取り込まれるのか実は明確ではなかった。この研究では、まずタンパク化学を駆使して、毒素が運ばれているエンドゾームを解析し、この分子がニドジェンと呼ばれる神経細胞の基底膜を形成する分子に結合することを突き止める。そして、エンドゾームに取り込まれた後、ニドジェンと毒素は安定に維持され、毒素が長期に渡って働くのに一役買っていることを明らかにした。ニドジェン遺伝子がノックアウトされた神経細胞には毒素は結合せず、また取り込まれない。他にも多くの実験が行われているが、この発見がこの研究の全てだろう。破傷風治療の観点から見たとき、この論文で最も重要なのは、ニドジェンと毒素の結合を阻害するペプチドを特定したことだろう。このペプチドを投与すると、毒素の神経への結合が阻害され、完全ではないが神経痙攣が起こるのを抑えることができる。北里とベーリングによる破傷風血清療法（１８９０年）から１２５年を経て、初めて新しい治療法の可能性が生まれた記念すべき論文だと思う。毒素はニドジェンをうまく利用して、ほんの少量でも神経細胞に濃縮され、細胞を殺すことなく恐ろしい痙攣を維持するための完璧なメカニズムを備えていた。このメカニズムを知れば知るほど、どうしてこんなメカニズムがどこにでもある嫌気性菌に必要だったのか、進化の不思議に圧倒される。

これまでなんども紹介してきたように、ガンが発生するためには、ガン特有の性質を発揮させるための遺伝子突然変異が必要だ。だからと言ってガンを単純に遺伝病と考えてはいけない。体の細胞に突然変異が蓄積する大きな要因は生活習慣だ。もっともわかりやすいのがタバコで、喫煙者の細胞には多くの遺伝子変異が蓄積していることがわかっている。他にも肥満とガンの関係などが統計的に示されており、このような解析からひょっとしたら突然変異の起こりやすい生活習慣を特定できるのではと期待されている。遺伝子変異と生活習慣との関係を探るためには、まだガンの発生していない集団を経時的に追跡し、遺伝子突然変異が発生する過程を追跡する必要がある。コホート研究と、ゲノム研究の融合だ。今日紹介するハーバード大学医学部からの論文は、一般集団を追跡する２２コホート研究から、血液細胞のエクソーム（遺伝子のうちタンパク質に翻訳される全ての部分）の解読が終わった１７０００人あまりについて、ガンに関係することが明らかな突然変異を調べている。タイトルは、「Age related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes （有害な結果と関連する高齢者血液のクローン性増殖）」で、１１月２７日号のThe New England Journal of Medicineに報告された。いずれにせよ１万７千人ものエクソームが解析されていることに驚く。高齢者になるとガン化を引き起こす突然変異が、血液細胞中に見つかるようになるという結果は、１１月１１日このホームページで紹介した論文と同じだ。母数が多い分さらに明確な結果になっている。まず４０歳以前ではほとんど突然変異は検出できない。ところが６０−６９歳では5.6%、７０−７９歳では9.5%、８０−８９歳では11.5%、９０歳以上では実に18.4%の人で末梢血にガン化に関わることがわかっている突然変異を検出できる。末梢血細胞は多くの幹細胞により生産される血液細胞の総和と言えるため、変異が見つかるということは、突然変異の結果増殖力が上昇し、クローン性増殖を起こした血液クローンが存在することを示している。幸い問題になる突然変異の数は７４２例中６９３例で１個だけなのですぐにガンを心配する必要はない。おそらく以前紹介した１１５歳の方の血液が２種類のクローンしかなかったというのも、骨髄がクローン性増殖を起こした細胞で占められた後でも、正常血液を作り続ける能力が十分あることを示している。さて、変異が起こっている遺伝子のトップ３は、高齢者に多い骨髄異形成症候群の原因遺伝子と考えられている、DNMT3a.Tet2,Asxl1などDNAのメチル化を調節する遺伝子だ。この結果も、高齢になると骨髄異形成症候群が増加するといる事実と合致する。また、突然変異の原因となった塩基変換の種類もほとんどが、老化による突然変異の特徴を有している。集団コホート研究では、白血病の発生と突然変異の関係を調べることもできる。予想通り、突然変異があると確かに白血病発症確率は上がる。とはいえ白血病の発症する絶対的確率は突然変異があるからといって期待したほどは高くなく、一部の細胞がクローン性増殖を起こし、ガンの突然変異を持っているからといってすぐ心配する必要はなさそうだ。さて、この研究の面白いのはこれからだ。突然変異の存在と、その後の生存をプロットすると、血液の突然変異があると余命が明らかに短いことがわかる。ただ、死因を調べてみると血液疾患の死亡率が上がって余命が短くなったわけではなく、死亡率上昇の原因のほとんどは心血管疾患だ。特に、突然変異があって、赤血球の大きさが大きい集団の死亡率が高い。赤血球の大きさが上昇することは心血管病のリスクファクターだが、これだけでは説明できないレベルの死亡率上昇だ。示された結果はこれだけで、論文の結論としては、血液細胞の遺伝子突然変異を起こしやすい人は、心血管病で亡くなるリスクが高いと述べられているだけだ。ここからは私の想像だが、高齢になって血液に突然変異が起こりやすくなる特定の生活習慣があるような気がする。もしそうなら、その習慣を突き止めることの意義は大きい。論文を見ると、１０６人の７０歳以上の突然変異を持つ集団について、全員が死亡するまで２００ヶ月に渡って追跡した記録があるようだ。詳しい死亡原因と、他の検査データとの相関を是非報告してほしい。これまでなんどもガンと生活習慣が語られてきた。ほとんどは統計学的解析結果に基づいている。しかし、これからは疫学から得られる結果の背景にあるメカニズムを理解することができるのではと期待している。

１１月２１日このホームページで、ガンに起こった多くの突然変異の中から、ガンだけに発現している抗原を特定して、ガンに対する免疫が成立するかどうかを調べる方法について紹介した。同じ趣旨の論文が１１月２７日Nature 誌にドイツのベンチャー企業から発表された。この２編の論文は、ともに、ガンのタンパク質に翻訳される全遺伝子部分（エクソーム）検査を行うことで、免疫療法が可能かどうかが予測できる可能性を示している。今このようなガンの免疫療法が期待される背景には、免疫反応を弱める細胞表面分子に対する抗体療法が実際の臨床に応用されようとしていることがある。１１月２１日紹介したCTLA4と呼ばれる分子と、今日紹介するPD1及びPDL1分子だ。これまで高い可能性があるとして期待されてはいたが、結局試行錯誤が続いていたガンの免疫療法が、合理的な予測可能な治療に転換するための材料がついに揃ったという実感を私はひしひしと感じている。しかしこれは私だけではない。このことをアナウンスするために、なんとPD1/PD-L1抗体についての臨床論文３編が同じ号のNatureに同時掲載された。これは特殊なことだが、Natureの編集者もガン免疫療法の急展開を実感してのことだろう。この３編の論文のうちロンドンのクィーンメリー大学から発表された最初の１編のみを紹介するが、他の論文のメッセージは全く同じだ。タイトルはMPDL3280A(anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer (MPDL3280A(anti-PD-L1)治療は転移性膀胱癌に効く)」だ。転移性膀胱癌は現在治療が困難だ。研究では、この患者さんからまず生検組織を送ってもらい、ガン組織に浸潤する細胞について、免疫を弱めるPD-L1の発現程度を０−３段階に分類し、その後ロッシュ社が提供する抗PD-L1抗体を投与して経過を見ている。要するに、免疫を弱めるPD-L1分子が強く発現しているガンほどこの抗体療法が効くという予想が当たるかどうか調べている。結果は予想通りで、発現程度が最も高い３度の患者さんでは５０％、２度で４０％、１度で１３％、０度で８％と、発現が高い場合に効果が得られる。ただこの発現と効果の完全な一致が得られないのは、組織が今回の治験の１−１０年前に採取されており、抗体治療時のガン組織の状態を反映していないからと想像している。これまで全く打つ手がなかった転移性膀胱癌に大きな光がさしてきたことは確かだ。ただ、この論文の最も重要なメッセージは、CTLA4やPD1/PD-L1に対する抗体療法は、免疫反応が成立し、その反応をこれら分子が抑えているときにだけ効果があることを示している。この種の抗体はこれから続々上梓されると思うが、きちっと検査をした上で効果を予測し投与することが重要で、ともかく注射して様子を見てみましょうなどといった試行錯誤に頼らないことが大事だ。おそらくこの抗体治療は１回数十万円するのではないだろうか。とすればまずお金をかけて、組織の免疫抗体法検査、エクソーム検査を組み入れても、無駄な治療が行われるよりずっとコストは安上がりだろう。これまでワクチン療法、ガンの細胞移入など多くのガン免疫治療は「理論的には効くはずですからやってみましょう」と試行錯誤が続いてきた。今回の研究も含めて現在急展開しているガンの免疫療法は、その効果を合理的に予測し、患者さんの期待に１００％答える治療法に大きく前進したことを意味する。エクソームを調べれば、個人用のワクチンを設計することも可能だ。期待を裏切らないガンの免疫療法元年が始まった。そのためにも、まず医療現場で新しい免疫療法の意味を完全に把握し、従来の試行錯誤的治療を排除していく努力が必要だと思う。

１１月２８日アメリカ疾病予防管理センターが発表した数字では、エボラビールス感染者は１５０００人を突破した。このような数字をほぼリアルタイムで報告し（WHOのサイトよりずっと見やすい）、軍隊を中心に緊急援助を展開するアメリカの貢献には頭がさがる。一方、我が国の首相はエボラ援助に関する国際会議のスピーチで「何としてもエボラ出血熱の流行に終止符を打たねばなりません。日本としても能うかぎりのことをする決意であります。・・・これまでの取組を強化するため、新たに4000万ドルの支援を行うことを、この場でお約束します。」と、結局は援助金の増額を約束するにとどまらざるを得なかった。国際会議でのスピーチで金の話しかできず、専門家１０名を現地に派遣したのが精一杯という状況でスピーチを強いられて、世界の前で恥をかかされた首相はさぞ悔しかったことだろうと察する。アメリカに目を移せば各国への人的支援だけではない。新しい治療やワクチンにも緊急援助を行い、感染を早期に食い止めようと必死だ。今日紹介するアメリカNIHからの論文は、エボラワクチンの臨床試験が加速しており、実現に近づいていることを報告する論文で、１１月２７日号のThe New England Journal of Medicineに掲載された。タイトルは「Chimpanzee adenovirus vector Ebola vaccine-preliminary report（チンパンジーアデノウィルスベクターを用いたエボラワクチン、予備的報告）」だ。パストゥール以来様々なワクチン製造法が開発されてきたが、徐々に遺伝子工学をもちいる手法に変わりつつある。安全性や、ウィルス側の変異に迅速に対応するためにも、機動性が高い。今回使われたウィルスベクターはチンパンジーのアデノウィルスを改変したベクターで、このベクターにエボラウィルスのグリコプロティンを組み込んでワクチンを作成している。論文を読むと、２０１１年に開発が始まったらしいが、サルを用いた研究でこのウィルスベクターのワクチンとしての高い能力が示されていたため、このベクターが選ばれたようだ。２０１４年５月にエボラの発症が確認されたすぐからFDAと話し合い、認可までの道筋を圧縮することが決まり、今回の第１相試験が行われた。エボラウィルスのグリコプロテインも系統により異なるので、２種類のグリコプロテインを組み込んだベクターを含む様々なベクターが作成され、健常人に２００億個、２０００億個のウィルス粒子を一回投与して、抗体とT細胞免疫の出来方を調べている。結果は上々で、２０００億個を投与すると４週で抗体価が平均で５００倍上昇し、T細胞免疫記憶も成立しているという結果だ。特にT細胞記憶は、２度目の免疫やビールスの進入で、強い２時免疫反応が起こることを期待させる。第1相なので、もちろん安全性の確認が目的だが、ワクチン接種後すぐに発熱した人が２割に出ているが、対応可能ということで次の段階に進める。かなり期待できる結果だと思う。この論文についてはNBCニュースもHope at last, trial Ebola vaccine seems to work （ようやく希望の光、エボラワクチンの効果がありそうだ）と詳しく報告している。エボラの死亡率は感染者の半分以上と恐ろしい。しかしパストゥールが立ち向かった狂犬病は死亡率１００％だ。この緊迫感の中で、着実に技術を開発する医学はやはり誇らしく思う。しかし、我が国の国際貢献のあり方についてはせめてアメリカの１０％の能力が出せる程度を目標に再検討すべきだろう。

今日は出張で朝時間がないので、読みやすい結論のはっきりした論文を取り上げる。何年か前ルーマニアをレンタカーでまわったが、もちろんドラキュラ伝説で有名なブラン城も訪れた。城郭としては普通の作りで、ヨーロッパではどこにでもある城だが、観光客の列が途絶えない賑わいようで、やはりドラキュラ伝説の後押しが大きいことを実感する。実際、周りの土産物屋はドラキュラグッズで満ち溢れているが、一歩城に入ると伝説を偲ぶためには想像力が必要で、この落差もまた面白い。今日紹介する南アラバマ大学からの論文は、ドラキュラではないが、１７世紀のポーランドの村落で、バンパイアを人々がどう考えていたかを研究した面白い論文で、PlosOneに１１月２６日に掲載されている。タイトルは、「Apotropaic practices and the undead: a biogeochemical assessment of deviant burials in post-medieval Poland (厄除けとゾンビ：中世以後のポーランドで特別の埋葬が行われた遺骨の生物地質化学的評価)」だ。まずこの研究に参加しているのはアメリカとカナダの研究所だけで、ポーランドの研究所は参加していない。しかし、著者名を見るとGregorickaとPolcynという名前があり、アメリカ在住のポーランドゆかりの人が、故郷の研究を行っているような雰囲気だ。研究ではポーランドのDrawskoという村のお墓の調査で見つかった６体の魔除けが行われた遺体が、よそ者なのか、それとも村落の構成員なのかが調べられている。論文によると、東欧のバンパイアは、外部から来て村人を襲うと考えられていたよそ者と、死に切れずに悪霊になてしまった村民の霊が屍体を生き返らせたバンパイアに別れるようだ。ポーランドの民話は後者の方で、多くの霊は霊界をさまようだけだが、一部の霊はバンパイアとして屍体を生き返らせ災いをもたらすように描いている。では誰の霊がバンパイアになるのか？よそ者なのか？ノートルダムのせむし男のようなハンディキャップを持った人たちか？これを調べるにはこれまで文献を当たる以外になく、誰が悪霊とみなされたのかの基準についてはよくわかっていなかったようだ。今回、多くの屍体の中で、首に石が置かれ、口の中にはコインを詰められた遺骨や、あるいは草刈り鎌が首に置かれた遺骨が見つかり、明らかにバンパイア封じが行われている証拠が見つかった。これを利用して、ではこの魔除けを施された遺体はどんな人だったのかを調べようとしている。まず、遺骨には特にハンディキャップはない。年齢も多様で、特徴はない。最後に、よそ者か地元の人かどうかを、ストロンチウム８７とストロンチウム８６の比を調べて検定している。この比は、その土地の土の成分を反映し、村で長く暮らしている村民の骨は食物からこの土地の成分を摂取するため、ほぼ土壌と同じ値を示す。すなわち、普通に埋葬された遺骨の示す値から大きく逸脱しておればよそ者の遺骨と結論できる。さて結果だが、魔除けを施された遺骨も、普通に埋葬された遺骨と同じ値を示しており、よそ者でなかった。結果はこれだけで、結論として疫病が流行する初期に最初に亡くなった人がバンパイアとして疫病を広めるのではと想像している。もちろん将来は遺骨から遺伝子も回収できるはずで、このような村落の成立をゲノムから見直すこともいつか行われるだろう。リチャード三世だけでなく、墓からもう一度歴史を調べ直す動きは今後もますます加速すると思う。次は何が出てくるか楽しみだ。

論文を読んでいると、知識はあると思っていたのに何も知らなかったことに気づき驚く。今日紹介するマサチューセッツ工科大学から発表されたマウスY染色体の話もその典型だ。これまでY染色体はなんとなく消え去る運命にあると思っていた。構造上ヘテロクロマチンと呼ばれる凝縮した染色体構造をとり、存在する遺伝子も少なく、組み換えが起こらない。このような構造から見て、なくなってもいい染色体と思っていた。しかしこのマウスY染色体塩基配列の完全解読の論文を読んで認識が変わった。タイトルは「Sequencing the mouse Y chromosome reveals convergent gene acquisition and amplifyication on both sex chromosomes（マウスY染色体全塩基配列から、両性染色体での遺伝子の収斂的獲得と増幅が明らかになった）」で、１１月６日号のCellに掲載されている。もともとY染色体は繰り返し構造が多く、完全に塩基配列を解読することができていない。このグループはY染色体を完全にカバーするライブラリーを作成して９９％まで完全と言える解読を完成させている。完全と言えるまで一人になってもやり遂げるという強い意志を感じる仕事だ。その結果、常識は覆された。まずマウスY染色体はヒトY染色体とは違い凝縮が全くないユークロマチンで、数多くの遺伝子が存在している。たとえヒトやサルでY染色体が消え去る運命にあっても、マウスでは全く様相を異にする。次に、性染色体が常染色体から分離した時に存在していた最初の頃の遺伝子をほとんど失っており、この部分は全体の２．２％しかない。言い換えるとX染色体から大きく分化している。驚くことに、古い遺伝子を捨て去った後の残りの９８％にはマウス独自の新しく獲得された遺伝子で満たされている。さらに、この新しい遺伝子８種類のうち、３種類（Sly, Srsy, Ssty）で、それぞれ１２６，１９７，３０６と凄まじい増幅が起こっていることだ。また、これらの遺伝子の相同体がX染色体にもあり、これらにも増幅がみられる。重要なのは、X染色体上にある相同遺伝子も精子に発現している点だ。増幅は、XYの組み換えで起こったとは考えられない。すなわちX、Y独立して増幅を行っているようだ。なぜこんなことが起こるのかを解明するには、もう少し様々な種を比べる必要があるだろう。面白いことに、Y染色体が短くなってこれら遺伝子の量が減ったマウスでは、不妊になる代わりに性比がメスに偏ることが知られている。ここから想像を逞しくすると、X、Y染色体がメス、オスの比を自分に有利にしようと軍拡競争を行っているように思える。Yはオスを増やすために３種類の遺伝子をできる限り増やそうとする。一方、Xも負けじと相同遺伝子を増幅しメスの割合を増やそうとする。この競争の結果Y染色体は消え去るどころか、ますます存在感のある染色体へと発展する。逆に人間はこの軍拡競争はやめて男女の平和共存を進めてきたようだ。Y染色体の存在感が薄れて女性化するのは人類が選んだ戻ることのできない道だ。競争か共存のどちらが種の繁栄をもたらすのか、見届けられないことははっきりしているが面白い。大変勉強になる論文だった。