専門誌はともかく、Nature などの一般紙に掲載される細菌叢研究の数は減っているが、内容は現象論から、より因果性やメカニズムに迫る研究に移行している。例えば、３月２７日に紹介した IgA 腎症と細菌叢の話は（https://aasj.jp/news/watch/24237）、ヒトでも確認が取れれば重要性は計り知れない。

今日紹介するハーバード大学からの研究は、心血管系のコホート研究で集められた便を、細菌叢、メタボライト、患者さんの血液マーカーの間に存在する相関を統合的に調べ、この代謝に関わるバクテリアの遺伝子の特定と健康への影響まで調べた驚くべき大作で、４月１１日号 Cell に掲載された。タイトルは「Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria（ Framingham 心臓コホート研究での腸内細菌叢とメタボロームプロファイリングは、コレステロール代謝細菌を明らかにした）」だ。

このハーバードのグループは以前にも取り上げたが（https://aasj.jp/news/watch/20882）、元々複雑な細菌叢データとメタボローム解析データの関係を、健康への因果性を明らかにしようと、大規模コホート研究と組み合わせるインフォーマティックスで世界のトップを走っている感がある。はっきり言って、示されたデータは詳細すぎて見ただけではほとんど理解できない。それでも研究の方向性はわかる。

この研究で調べられた因果関係は、心臓疾患と血中バイオマーカー（例えば LDL、HDL やトリグリセライド）、細菌叢、さらに便のメタボロームの間の膨大な関係だ。この中からまず心臓疾患のリスクマーカーと細菌叢の相関を調べると、LDL や TG など脂質代謝に悪い方に働くのが細菌叢の多様性欠如と、Clostridium bolteae などの細菌、逆によい方に働いているのが細菌叢の多様性と Alistipes および Oscillibacter の存在であることを発見する。

ここまでならほかにも多くの研究があるが、次に便中の代謝物を調べて、血液リスクマーカーとの相関を調べ、脂質代謝異常と関わる代謝物、およびそれを合成したり分解したりしている細菌種を特定している。こんなバクテリアを抱えておれば、健康に留意していても意味がない。改めて健康的な細菌叢と付き合うことの重要性がわかる。

脂質代謝に悪影響のある代謝物は脂質代謝に直接関わるものだけではない。例えば短鎖脂肪酸のように炎症を抑えて、脂質代謝によい影響を及ぼすものもあるし、逆にトリプタミンなど自然炎症を促進して脂質代謝や心臓病に関わるものもある。

このようなまさにビッグデータ解析から特に注目して抽出しようとしているのがコレステロール代謝で、中でも心臓疾患やリスクマーカーのリスクを低減させる Oscillibacter のコレステロール分解機能に焦点を当てている。

これまでも、コレステロール分解の最初の過程を媒介する IsmA 酵素を持つ細菌が血中コレステロールを下げる可能性が示唆されていたが、バクテリアの特定、発現遺伝子の機能アノテーション、便中の代謝物解析、さらに細菌培養にアイソトープラベルしたコレステロールを添加する実験を組み合わせて、Oscillibacter 種に様々なコレステロール分解に関わる分子が発現して、IsmA と強調して、腸管中のコレステロールを取り込み、それを分解し、ホストには吸収できない形に変化させている可能性を示している。また、こうしてできた代謝物は、ほかのコレステロールを好む細菌を増やすことでさらに腸管中のコレステロールを下げてくれていることも示している。

以上が結果で、心疾患、LDL や TG などの血中マーカーと、コレステロール分解バクテリアの関係は、動物実験などで確かめる必要があるが、脂質代謝異常を抑えてくれる細菌叢があり得ることは心強い限りだ。

しかしこのグループのインフォーマティックスは勉強になる。新しいところでは、Oacillibacter の遺伝子からコレステロール代謝に関わる分子を特定するのに、タンパク質構造ベースで機能を予測する言語モデルを使っている。もちろんアルファーフォールド2を使って確認もしており、この分野を目指す若い人には大変参考になると思う。

１型インターフェロン（IFN1）は感染防御の第一線で、このシグナル経路に関わる様々な分子の遺伝子変異を持つ動物やヒトは、ウイルス感染防御の低下が共通に存在している。このように IFN1 は感染防御システムとして存在していると考えられ、正常の組織課程に関与するとは考えられてこなかった。しかし、発生時にウイルス感染等で IFN1 に暴露されると、神経発生異常が誘導されることはよく知られた事実で、異常な状況では発生にも影響することはわかっていた。

今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、感覚神経発生をモデルに IFN1 が正常発生にも関わっていることを示した研究で、４月１１日号の Cell に掲載された。タイトルは「Type-I-interferon-responsive microglia shape cortical development and behavior（1型インターフェロン反応性のミクログリアは皮質神経発生と行動に関わる）」だ。

おそらく最初から IFN1 の関わる正常発生過程を探すとことが研究の目的だったと思われる。そして選んだのが、一本一本のヒゲの刺激を区別して感じるために形成される一次感覚野のそれぞれのヒゲに対応するバレルと呼ばれる単位構造だ。ヒゲに対応するバレル構造は大変有名な実験系で、感覚刺激を受ける細胞だけが生き残り、ほかの細胞が除去されることでバレル構造ができる。構造が形成できない。生まれてすぐにヒゲを抜いてしまうと、感覚刺激がないため、神経やシナプスの剪定ができず、バレル構造が消失する。

このバレル形成過程を観察すると、通常ほとんど存在しない IFN1 反応性グリア細胞が急速に増加し、ヒゲを抜いた場合はこの増加が見られないことがわかった。この IFN1 反応性グリア細胞の機能を調べていくと、バレル形成領域で死んだ神経細胞を貪食しているのがわかる。すなわち、選定過程で不要になり細胞死に陥った神経を速やかに除去するため、誘導されるのがわかる。

実際に IFN1 シグナルが関わるかを調べるため、全身、あるいはミクログリア特異的に IFN1 受容体をノックアウトする実験を行って調べると、神経細胞を貪食した後消化が遅れてリソゾームが泡状に膨れたバブル細胞が増加することを発見する。また、IFN1 を局所に投与する実験系で、ミクログリアの貪食も促進することを示している。一方、貪食される側の神経を調べると、主に感覚野の興奮神経であることも確認している。以上の結果から、IFN1 は感覚神経依存性のバレル形成過程で、興奮神経細胞を刺激を受けた必要な細胞だけに抑制する役割があることがわかる。このシグナルが欠損すると、貪食が低下し消化が進まず、神経細胞の剪定が進まず、細胞が全体で増加してバレルの境が消失する。

最後に IFN1 反応性ミクログリアの増加を誘導するシグナルを、様々な自然免疫分子のノックアウトマウスを用いて調べ、刺激を受けない興奮神経で細胞死過程が始まると、そのとき生じる dsRNA が MAVS により検知され、インターフェロンが誘導されることを示している。

結果は以上で、まず刺激依存的シナプスの剪定、それに続く神経細胞死の誘導が始まると、自動的に IFN1 反応性のミクログリアが増加して、必要ない神経細胞を除去する過程が明らかになった。IFN1 自体が神経発生に関わることはわかっていたが、正常過程でも機能していることを示したのがこの研究のハイライトといえる。

３月３１日にも TLR9 が記憶の固定化に重要な働きをしていることを示す研究を紹介したところだが（https://aasj.jp/news/watch/24198）、自然免疫がここまで広く神経のダイナミズムに関わっているとは驚きだ。

感覚神経は外界からの刺激に対する最初の防御機構だが、神経系的反応が起こった後、様々な役割を果たすことが知られている。このシステムが機能しなくなると、肺の感染症にかかりやすいことが知られている。また、感覚神経異常が起こる糖尿病で傷が治りにくいのも神経システムと損傷治癒に感覚神経が重要な働きをしていることを示している。このブログでも、以前、痛み感覚神経がカルシトニン関連ペプチド (CGRP) を分泌して自然炎症を誘導することを示した研究を紹介した（https://aasj.jp/news/watch/10612）。

今日紹介するオースリアにある EMBL 研究所からの論文は、痛み神経から分泌される同じ CGRP が、傷口を炎症防御優先から、修復優先へスイッチさせる働きを持つことを示した研究で、３月２７日 Natureにオンライン掲載された。タイトルは「CGRP sensory neurons promote tissue healing via neutrophils and macrophages（ CGRP 感覚神経は好中球とマクロファージを介して組織修復を促進する）」だ。

この研究では痛み受容体を発現する感覚神経をジフテリアトキシンで除去できるモデルマウスを用いて、皮膚の損傷治癒過程を調べると、神経がないと損傷治癒が遅れることに注目している。また、筋肉損傷でも同じ実験を行い、筋肉の損傷修復も同じように、痛み感覚神経に依存していることを明らかにする。

以前にも紹介したように、痛み感覚神経は CGRP を分泌して周りの組織に働きかけることが知られている。そこで、CGPRシグナルに対する受容体コンポーネントRamp1 を、関与が強く疑われる骨髄球でノックアウトする実験を行い、損傷治癒誘導は、CGRP が白血球の傷口への遊走を抑え、マクロファージを炎症型から、修復型へ変換させることで、損傷修復を促進していることを明らかにしている。

この過程は極めて合目的に行われており、早期に傷口での炎症防御に関わった白血球が、それ以上傷口へ入るのを抑え、さらにマクロファージの死細胞の貪食を押さえる。同様に、この時期では様々な炎症性サイトカインの分泌も抑えられる一方、損傷治癒に関わる例えば血管増殖因子などの発現が上昇する。

そこで、CGRP の刺激を受けてこの複雑な機能を担う分子を探すと、刺激によってマクロファージでの発現が最も高まるトロンボプラスチン１一つで、炎症組織での好中球やマクロファージの細胞死を誘導し、白血球の傷口への遊走を押さえ、マクロファージによる死細胞貪食を高めることを確認する。また、トロンボプラスチン１をマクロファージでノックダウンすると、損傷治癒が強く押さえられることも示している。

以上の結果から、痛み神経、CGRP、そしてトロンボプラスチンとつながる損傷治癒促進過程のメカニズムを明らかにできたので、最後に CGRP を治療に使えないか検討している。

CGRP の機能についてはこれまでも多くの論文が報告されているので、おそらく CGRP を用いる治療実験がこの研究のハイライトといえる。CGRP はペプチドなので、局所でその機能を維持することは簡単でない。そこで、組織に保持されやすいエンジニアした CGRP を作成し、これを糖尿病モデルマウスに作成した損傷部位に塗ると、傷口が閉じる過程が大幅に促進されることを示している。

以上が結果で、糖尿病患者さんの損傷治癒を助けるペプチド薬が完成する期待がある。メカニズムはもっぱら神経血液サーキットで興っているので、これが存在する組織なら、効果も皮膚に限らないだろう。期待したい。

IgA 腎症は腎炎の中でも最も頻度の高く、しかも３−４割の人が腎不全におちいる恐ろしい病気だとされてきた。実際、２０１６年版の Nature Review Disease Primer に掲載された IgA 腎症のレビューを読むと、明確な治療法がないことが言明されている。しかし２０２３年版では、２０２１年に発表された KDIGO ガイドラインに従って保存治療をつづけることで、免疫抑制のような強い治療を行わなくともマネージできることが高らかにうたわれている。この大きな変化をもたらせたのが、糖尿病薬として開発された SGLT2 阻害剤と ACE 阻害剤・受容体阻害剤の組み合わせが病気の進行を大きく遅らせることがわかったからで、おそらくこの分野の最大の発見だと思う。

とはいえ、この病気のメカニズムをしっかり把握して原因に対する治療法開発を目指すことは重要だ。今日紹介するパリ大学からの論文は、腸内細菌の一つ A.muciniphila が腸内で IgA 免疫反応を刺激するとともに、分泌された IgA の糖修飾を除去することで、IgA 腎症の発症に関わることを示した研究で、３月２７日 Science Translational Medicine に掲載された。タイトルは「The gut microbiota posttranslationally modifies IgA1 in autoimmune glomerulonephritis（自己免疫性糸球体腎炎では腸内細菌叢が IgA1 を翻訳後に変化させている）」だ。

IgA 腎症では糖鎖修飾異常 IgA と、それに対する自己抗体が糸球体のメサンギウムに沈着することが主原因とされている。従って、自己抗原となる糖鎖修飾異常 IgA の産生経路を特定することが研究の焦点になる。

IgA 産生は腸管で刺激されることで誘導される部分が大きいので、このグループは細菌叢によって IgA の糖鎖修飾が変化させられるのではと考え、まず IgA 腎症とそうでない人の腸内細菌叢の変化を調べた。あまり大きな変化は見られなかったのだが、それでも粘液の分解に関わる、すなわち糖鎖を変化させる細菌 Akkermansia muciniphila(Am) が上昇していることに注目し、研究を進めている。

まず、Am と IgA を共培養すると、期待通り IgA の糖鎖修飾が除去される。さらに、腸内での IgA 産生もAm により増強される。すなわち、IgA 腎症を誘導する IgA は腸内で Am などの粘液分解菌が誘導している可能性が示された。

しかし、いったん腸管へ分泌された IgA は体内へ戻れるのか。FITC ラベルした IgA をマウスに飲ませると、４時間ぐらいで血中に現れる。さらに、Am が存在すると、再吸収率が上昇する。このルートをたどると、腸の上皮の小胞輸送を利用して体内に再吸収されていることが明らかになった。

以上の結果は、Am が IgA 腎症の自己抗原形成と体内への取り込みを誘導していることを示している。では、これが引き金となって IgA 腎症は発症するのか。これを調べるために､ヒト IgA がノックインされ、IgA 結合 CD89 遺伝子が導入され IgA 腎症の発症が誘導されやすいマウスで Am の機能を調べると、Am の腸内の存在が IgA 腎症発症に必須であることを示している。

また患者さんの血清中に、Am で糖鎖修飾を変化させられた IgA に対する自己抗体があることも確認している。

最後に、IgA 腎症のゲノム解析で明らかになっているリスク遺伝子の一つ defensinはAm の増殖を抑える防御因子であることも示している。

以上が結果で、Am だけでなく、粘液分解細菌が IgA 腎症の最初の引き金を引く可能性が強く示唆された面白い論文だ。とすると、今後 IgA 腎症予防の手立ても開発できるかもしれない。

今日紹介するドイツ・マーブルグにあるマックスプランク研究所からの論文は、現在知られている多くのリボゾーム非依存的ペプチドを合成する酵素を進化系統樹的解析を行い、これらの酵素が組み換えを起こしているサイトを明らかにし、この組み替え部位を用いて異なる酵素のユニットを組み合わせることで、異なる生産ラインを持った新しいペプチド合成システムを構成できることを示した研究で、タイトルは「Evolution-inspired engineering of nonribosomal peptide synthetases（進化にヒントを得たリボゾーム被依存的ペプチド合成酵素のエンジニアリング）」で、3月22日Scienceに掲載された。

隠れマルコフモデルを用いたペプチド合成システムの構造解析から、複雑な酵素の並びが共通部分と、変化が大きい部分のユニットの組み換えにより形成されており、ゲノムレベルで組み換えが起こっている特定の部位が六種類存在することを明らかにしている。すなわち、この部位でユニットを交換しても、それぞれの機能に影響を及ぼさない。

この結果に基づき、異なる微生物由来で、異なるペプチド合成に関わるユニットを組み合わせた４３の異なるエンジニアー酵素を作成し、それぞれ大腸菌に導入して同じ基質から合成を行わせると、様々な構造のペプチドが期待通り形成されることを確認している。

これらの解析に基づき、プロテアゾーム阻害に利用できるペプチドを作成するため、５種類の由来の異なる合成アッセンブリーユニットを組み合わせた生産システムを構成すると、アミノ酸が１１−１３並んだペプチドが合成され、プロテアソームを阻害することを確認している。

結果は以上で、詳細をすっ飛ばして紹介したが、リボゾームに依存しないペプチド合成システムは、あたかもベルトコンベアでの生産ラインのように、アデニル化、濃縮、チオエステラーゼなど、数種類の酵素活性が並んでいる。したがって、それぞれの活動を並べ替えることで、新しい有効ペプチド化合物が作れると考えられ、その可能性が追求されてきた。この研究は、このような生産ラインの入れ替えを進めるために重要な組み替えサイトを決定することで、今後自由に様々な微生物から選んできた酵素を組み合わせた生産ラインがデザインできることを示している。

専門でないので、一度 RNA に戻してペプチドとして合成する方法と、リボゾーム非依存的合成系をエンジニアする方法と、どちらが利用しやすいのかよくわからないが、いずれにせよペプチドエンジニアリングが創薬のトレンドになり、急速に進んでいることは確かだ。

人間もそうだが、鳥を含むいくつかの種は vocal learning（発声学習）能力が備わっている。すなわち、親の声を学習して自分も同じように発声する能力で、複雑な音をベースにした言語の必須条件になる。面白いことに、吠えサルも含めてサルは発声学習がないとされているようで、鳴き声を出せても、それを親から習うかどうかが問題になる。

今日、紹介する論文は、発声学習が確認されている哺乳動物での遺伝子進化速度から発声学習進化に関わる分子を特定しようとした研究で、３月２９日号 Science に掲載された。タイトルは「Vocal learning–associated convergent evolution in mammalian proteins and regulatory elements（哺乳動物のタンパク質と遺伝子調節領域の発声学習と連関した収斂進化）」だ。

哺乳動物の進化で発声学習は独立に数度起こっている。サルから人間への進化、コウモリの進化、イルカの進化、そしてアシカなど鰭脚類の進化だ。このように独立して一つの形質が進化するとき、同じような遺伝子が収斂的進化することが知られている。この研究では、タンパク質に翻訳される遺伝子のなかで、発声学習の進化にリンクして進化速度が変化したタンパク質を２００近く特定している。また、同じようにリンクした遺伝子発現調節領域も５０近くリストしている。

ただ、すべての種の発声学習進化に共通に関わると特定できるタンパク質は５種類にとどまっている。しかし、それでもかなり重要な発見だ。これに対し、遺伝子発現領域の進化を見ると３３／５０が３種類の発声学習進化で共通に変化していることを突き止めている。

次にこれらの遺伝子の機能を理解するため、まずコウモリを用いて発声学習の神経科学的条件を確認している。これまで、発声学習が可能になるためには、喉頭部への脳神経の中継シナプスを介さない直接支配が必要とされてきた。これをコウモリで調べると、運動野の第５層興奮神経が長いアクソンを伸ばして喉頭の筋肉を支配することを確認し、運動野からの喉頭直接支配が発声学習の条件であることを確認している。

後は、この神経細胞で発現する遺伝子と、発声学習進化とリンクして変化した遺伝子の発現を連関させ、運動神経細胞が長いアクソンを直接投射する過程に関わったと思われるいくつかの遺伝子をリストしている。もちろん、発現や収斂進化だけでこれらの遺伝子変化が発声学習進化に関わったと結論はできない。また、発声学習進化の種に共通性がないとして除外した分子も、この進化に関わらなかったと結論できるわけではない。

論文全体を見ていくと、多くの遺伝子がそれぞれの種で変化することがまず発声学習の可能性を準備し、その中でいくつかの遺伝子事態の変化と、遺伝子発現調節の変化が大きなきっかけとなって、最終的に発声学習が可能になったと考えられる。

このような変化の仕方は、まさに自閉症スペクトラムで、多くの遺伝子が性格的な条件を準備する中で、キーとなる変異が発症を後押しするのとよく似ている。実際、今回特定された遺伝子の中のいくつかは、自閉症発症との関わりが示されている。自閉症スペクトラムが喉頭の解剖学的変化とはいえないので、おそらく発声学習を必要とする脳の条件の一部が自閉症の発症に関わると考えられる。例えば、社会性がないと発声学習は可能にならないといった感じだ。その意味で、喉頭神経支配を超える面白さが発声学習進化に存在することは間違いない。

実際の結果より、想像力がかき立てられる研究だが、遺伝子発現調節領域の解析にAIを使うなど、データ処理技術を駆使した新しいタイプの進化研究といえる。

2015年6月7日このブログで神経の興奮後にDNA切断が起こることを紹介して以来（https://aasj.jp/news/watch/3560）、たとえば左巻きDNA形成を介して記憶維持に関わる（https://aasj.jp/news/watch/13152）、そしてこのDNA切断を修復するため、神経細胞は独特の修復機能を発達させていること（https://aasj.jp/news/watch/21573）、などを紹介してきた。ただ、これらの研究ではDNA切断と炎症機構とリンクさせることは行われなかった。

しかし、DNAは Toll like receptor を介して自然炎症を誘導することが知られており、今日紹介するシカゴ・Northwestern 大学からの論文はこの点について調べ、自然免疫反応の下流で誘導される分子がDNA修復とともに、記憶形成に関わることを明らかにした論文で、３月２７日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway（DNAを検知する TLR9 経路を解する記憶神経集団の形成）」だ。

これまでの神経興奮によるDNA切断に関する研究は、神経興奮後の immediate early gene の発現までの過程に焦点を当てていたが、この研究は恐怖刺激による条件付けを用いた文脈依存記憶成立に関わる後期、すなわち興奮後９６時間でみられる過程に焦点を当てている。

マウスの条件付け後、海馬の興奮神経でDNAの切断部位が１時間目で急速に増加し、６時間ぐらいかけて修復されていくが、この研究では２４時間後９６時間にかけて、切断DNAが核外に放出される像が見られるのに注目した。そして、これに呼応して細胞内DNAを検知して自然免疫反応の引き金を引く TLR9 が上昇することに気づいた。

そこでこの神経興奮後、後期過程で起こる TLR9 が引き金を引く自然免疫反応が、長期記憶に関わるかどうかを調べるため、Tlr9 を海馬神経特異的にノックアウトすると、恐怖に対する記憶の成立が低下する。一方、アストロサイトで TLR9 をノックアウトしても同じような記憶成立障害は見られない。

以上の結果は、DNA切断、興奮後後期に見られるDNAの細胞質への排出、TLR9 による自然免疫誘導と続く過程は、単純にストレス反応だけでなく、記憶形成に必要なシナプス変化を誘導している可能性がある。そこで、TLR9 ノックアウトマウスと正常マウスを条件付け、後期に見られる遺伝子発現の変化を調べると、TLR9 はシナプス分子の発現に関わるというより、たんぱく質の安定化、小包帯輸送、繊毛形成、代謝、などさまざまな過程を介してシナプス接合の安定化に関わっていることがわかった。また、海馬のシナプス形成の成熟に関わる DCX 発現との比較から、TLR9 が DCX 発現を通してシナプス成熟を後押しする可能性も示唆している。

さらに、TLR9 自体はそのまま細胞死過程まで誘導する可能性があるが、まずDNA修復機構を誘導して刺激を抑えることで、神経細胞を変性から守る働きもある。

以上が結果で、自然免疫システムの特徴が、うまく記憶形成に流用されたと考えたほうがよさそうだ。とすると、やはり神経が興奮すればするほど、神経にストレスを与え、それが記憶に繋がることになる。頑張ってブチ切れよう。

３月２０日号のScience Translational Medicineに重症筋無力症および筋ジストロフィーの治療法開発論文が発表されていた。いずれも根治というよりは対症療法なのだが、まとめて紹介することにする。

最初はデンマークの創薬ベンチャー BMD Phmarma からの論文で、筋肉のクロライドチャンネルをブロックして筋肉の興奮性を高め、重症筋無力症の筋肉症状を改善する薬剤の開発だ。タイトルは「The ClC-1 chloride channel inhibitor NMD670 improves skeletal muscle function in rat models and patients with myasthenia gravis（ClC-1 クロライドチャンネル阻害剤はラットモデルと重症筋無力症患者さんで筋肉機能を改善する）」だ。

重症筋無力症は神経・筋のシナプス接合に関わるアセチルコリン受容体などに対する自己抗体ができ、筋肉の興奮が低下する病気で、自己免疫病の治療とともに、シナプス伝達を高めないと命に関わる。自己免疫病治療については抗体薬など新しい方法が開発されているが、筋肉の興奮を維持する対症療法はほとんど私が病院で働いていた頃と変わらない。

BMD Pharma は、筋肉興奮が ClC クロライドチャンネルにより抑制されていることに着目し、筋肉特異的 ClC−1 阻害剤 NMD670 を開発した。論文ではラット重症筋無力症モデルで、NMD670 投与により筋肉機能が改善することを見た上で、第一相治験を１２人の患者さんについて行なった結果が示されている。NMD670 の効果は即効性なので、１２人は無作為的に、コントロール群や異なる容量投与群へローテートしている。

結果だが、まず耐えられない副作用はなく、効果は症状から計算するスコアで明確に改善があったことが示されている。対症療法と言っても重症筋無力症の場合、筋肉興奮維持は必須で、抗コリンエステラーゼにつぐ薬剤がようやく開発されたと期待している。

もう一報のカナダ・Sherbrooke大学からの論文は、様々なタイプの筋ジストロフィーで血管障害に基づく筋肉幹細胞リクルート異常が生じて、症状を悪化させており、この過程を治療標的にできることを示した研究だ。タイトルは「Apelin stimulation of the vascular skeletal muscle stem cell niche enhances endogenous repair in dystrophic mice（アペリンは筋肉幹細胞の血管ニッチを刺激してディストロフィーマウスの内因性損傷を促進する）」だ。

筋ジストロフィーは筋肉が変性する病気で、ディストロフィンの変異をもつドゥシャンヌ型を始め様々なタイプが知られており、それぞれ原因となる突然変異が特定されている。このグループは、原因となる変異による筋肉の直接障害だけでなく、間接的に筋肉幹細胞のリクルートの減少も編成が進む原因になっているのではと考えた。

そこで、筋肉をヘビ毒で傷害して幹細胞が動員されるプロセスを比べると、ラミニン変異によるディストロフィーを筆頭に、コラーゲンVI 変異型、ドゥシャンヌ型全てで再生過程の異常が見られた。そしてこの原因を探ると、筋肉の血管量と構造の異常が起こっており、これが筋肉幹細胞ニッチの維持を難しくしていることがわかった。

血管異常の原因を探ると、アペリンと呼ばれる血管ホルモンの異常が共通に発見され、さらに血管特異的にアペリンをノックアウトすると、筋肉幹細胞からの供給が低下して筋ジストロフィーと同じような変性症状が見られることを示している。

そこで、筋ジストロフィーマウスに浸透圧ポンプを用いてアペリンを投与し続けると、３タイプ全てで血管の量と構造を回復させ、その結果筋肉編成を遅らせることができる。

すなわち、筋ジストロフィーにより、なぜか血管のアペリン分泌が低下して、これが禁呪酢トロフィーの修飾因子として変性を増幅するという話になる。残念ながら変異による筋肉異常からアペリン分泌異常へと移る過程については全くデータが示されていないが、筋ジストロフィーをアペリンなど血管を正常化して進行を遅らせるというアイデアは面白い。

老化した細胞を除去して新陳代謝を高める方法はsenolysisと呼ばれて、アンチエージングの切り札として研究が進んでいる。当然、血液幹細胞のクローン増殖、Y染色体脱落、メチル化 DNA の変化など、老化研究の進んでいる血液でも senolysis の可能性を追求した研究はあると思うが、不勉強なのかこれまであまり出会ってこなかった。

今日紹介するスタンフォード大学ワイスマン研からの論文は、老化に伴い増加する幹細胞集団を除去することで免疫機能の若返りを図れる可能性を示した面白い研究で、３月２７日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity（骨髄球にバイアスがかかった幹細胞を除去することで老化した免疫系を若返らせる）」だ。

ワイスマン研は表面マーカーを駆使した血液幹細胞の純化研究の先端を走ってきた研究室だが、この中で多能性幹細胞の中にも、様々な系列をバランスよく作れる幹細胞と、多核球や単球などの骨髄球系にバイアスのかかった幹細胞に大別でき、老化に伴って後者が増加することを発見していた。

この研究では、バイアスのかかった幹細胞 (bHSC) で発現が高い表面マーカーを特定して、これを用いて bHSC を除去することで、血液の老化を防止できないかという明確な目的に向かって研究が行われている。方法もまさに彼らの伝統を守り、フローサイトメータを駆使してマーカー探しを行なっている。

その結果、CD150、 CD62、NEO1 と呼ばれる bHSC に特異的表面マーカーを特定し、さらにこれらのマーカー陽性細胞が老化とともに上昇することを突き止める。そして、bHSC が増えることで、自然炎症に関わる探究などの産生が上昇し、IL1β などの自然炎症サイトカインが増加することも確認している。

次に、これらの表面マーカーを用いて bHSC を除去できるかの検討を行い、どの表面マーカーでも、細胞の貪食を阻害する CD47 をブロックし、さらに c-Kit 依存性の幹細胞増殖を弱く抑える（低濃度の c-Kit に対する抗体投与）、すなわち３種類の抗体を組み合わせて投与を行うと、老化に伴う bHSC の増加を抑制し、その結果骨髄球の産生が抑えられ、自然炎症が低下するとともに、HSC からリンパ球の産生低下を抑えることができることを示している。

この効果を確かめるために、フレンドウイルス感染系を用いて、ウイルスに対する抵抗性の低下が、抗体産生とT細胞免疫誘導で防げ、感染抵抗性が上昇するとともに、ワクチン接種の効果も高まることを明らかにしている。

最後に、ヒトでも同じマーカーを bHSC 検出に使えるか検討し、特に CD62 は老化とともに比例して上昇していることを明らかにしている。今後、single cell RNA sequencing などを用いて検討することで、ヒトの bHSC をさらに明確に分けることができるように思う。

以上が結果で、CD47抗体や cKit抗体を同時に用いるというのは人間では現実的でないだろう。ただ、bHSC のアイデアは面白いし、おそらく他の方法で、同じ状態を実現できる可能性はある。期待したい。

まず今日紹介する予定の The Lancet 論文に掲載されているクイズの写真を見てほしい（https://www.thelancet.com/doi/story/10.1016/pic.2024.03.21.109783）。左の人の顔が右のように見えると患者さんが訴えた場合、診断名は何か？が問題で、Prosopagnosia、Prosopometamorphopsia、Capgras syndrome、 Palinopsia の中から選ぶ。この論文を読む前に答えの出る医師は、Chat-GPT 並みのテキストが記憶されている人だろう。ただProsopagnosia は鼻や目は見えているのに人の顔と認識できない事だとわかるし、Palinopsia は顔が何度も見えると錯覚する反復視のことで、専門医なら答えから除外するだろう。おそらく専門医でもCapgras 症候群を知っているのはかなり知識の豊富な医師で、配偶者を含む親しい人を、他の人物で置き換えられていると錯覚する厄介な病気のようだ。とするとこの病気も除外でき、残る答えは Prosopometamorphopsia になる。

とはいえどんな病気か全くわからないので PubMed で調べると、オランダ・ハーグにある Parnassia 精神研究所から、施設で経験した８例と、それ以前に報告されていた７３例についてまとめた総説が２０２０年に発表されていた。

これを読むと、Prosopometamorphopsia とは、脳の損傷や腫瘍によって起こる極めて稀な症状で、人間の顔だけが歪んで見えると訴える。この時、自分の顔が歪む、他人の顔が歪む、顔の片方が歪む、さらには動物の顔に見えるタイプに分けられるが、他人の顔の片方というのが６６％、自分の顔の一部が歪むのが４％、他人の顔も自分の顔も歪むケースが３０％になる。

これを読んで思い出したのが、東京芸大の美術系の学生さんと飲む機会があったとき、自分の顔を鏡なしにかけますかと聞くと、ほとんどの人が即座に描けると答えていたことだ。ところが私自身、鏡で何度も見ているのに、鏡がないと自分の顔が思い浮かばない。頭の中に埋め込まれた形態のイメージが、実際の視覚を統合して顔認識が行われることを考えると、これが他人の顔だけ歪んで見えるケースが６６％に達するのは、一般人では自分の顔の鋳型が埋め込まれている確率が低いからかも知らない。

このように、Prosopometamorphopsia は脳損傷により、顔の見た時の視覚インプットをトップダウンに統合するイメージ形成の異常と考えられるが、事実 Prosopometamorphopsia に至る障害は、後頭部資格や、脳梁、頭頂野の右側に集中している。

このような神経学的所見から、この論文は Prosopometamorphosia から、我々は経験を通して脳内に形成される鋳型に、現実に見ている顔の部分を当てはめることで顔のイメージを形成しているという、先に鋳型ありきの仮説を提案している。またこの鋳型も、いくつかの部位を統合して形成されるため、さまざまな領域間のネットワークが働いており、その一部が壊れると、歪んだ顔になると結論している。

今日紹介する論文は、今紹介した総説で詳しく述べられた Prosopometamorphosia の症状と一致する典型例の一例報告になる。タイトルは「Visualising facial distortions in prosopometamorphopsia（Prosopometamorphopsiaで患者さんが見ている顔の歪みを可視化する）」で、３月２３日号の The Lancet に掲載された。ただ、稀な病気とはいえ、これだけまとまった研究があるのに、わざわざThe Lancetが掲載したのには大きな理由がある。

この５８歳男性症例は双極性障害の病歴があり４３歳で脳損傷、５５歳で一酸化中毒を経験している。そして MRI 検査で右海馬に嚢胞が見られるが、それ以外の変化ははっきりしない。もし海馬の嚢胞が原因であれば、これまでの症例とは全く異なり、顔の鋳型形成ネットワークの複雑性を示す新たな例になる。しかしこの所見は掲載された理由ではない。

この論文のハイライトは、この患者さんでは、実物ではなく、写真やモニター画面に現れる顔は歪まないことを利用して、実物を見た時どのように患者さんには見えているのかを、モニター画面の顔のイメージを操作して再現に成功している点だ。すなわち、実物を横に置いて、同じ顔をモニターに投影し、実物と比べながらモニターの顔を変化させ、患者さんが納得できるイメージを画面上で再現した。それが、最初に見てもらった写真になる。

この結果は、実物と画面が並んで提示されているという状況を完全に把握できていても、実物を見ているというシグナルが、並んで置いてある画面に視線が移ると入らないため、異なる像がイメージされている点で、顔認識ネットワークの複雑性とともに、主観と客観という哲学の問題が、脳科学で新しい解釈を与えられているのがわかる。

考えてみると、このようなイメージを絵にした画家で最も有名なのは、フランシス・ベーコンだろう。例えばヒューストン美術館のサイトを見てもらうと（https://www.mfah.org/blogs/inside-mfah/understanding-francis-bacon）、まさに歪んだ顔が表現されている。ベーコンは正常の顔も描いているので、おそらく彼には両方がイメージできたのではと思う。芸大生には自分の顔の鋳型があるのと同じで、画家には凡人の持たないさまざまな鋳型があり、それを私たちは楽しんでいる。