ノーベル賞ウィークは科学記者の方々も忙しそうで、科学記事はお休みになるようだ。そんな中でも時代は進んでいく。今日紹介したいのは、スクリプス研究所がオンライン版Natureに発表した「A regenerative approach to the treatment of multiple sclerosis (多発性硬化症の再生誘導的治療法)」と言う論文だ　（http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12647.html）。日本からも、以前私と同じ研究所にいた北大の近藤さんも加わっている。この研究では、先ずオリゴデンドロサイト(OPC)と呼ばれる、神経軸索にミエリンを巻き付ける細胞の分化を高める分子を探索して、これまでもパーキンソン病に使われてきたベンズトロピンが高い活性を持つ事を突き止めた。マウス細胞を用いた細胞学的研究から、この薬剤の効果はM1/M3ムスカリン受容体を抑制することで起こっていることが示されている。さて、ミエリン形成に関わる細胞の分化が促進できるなら、ミエリンが脱落する病気である多発性硬化症に効き目があるかどうかが次に調べられた。期待通り、マウスの自己免疫性脳炎を協力に抑制する効果があった。以前私たちのホームページで、京大の藤多教授により開発された多発性硬化症フィンゴリモドを紹介したが、この研究ではフィンゴリモドとの併用効果も調べられ、はっきりと相乗効果が確認されている。
　　これまで多発性硬化症の薬剤は免疫抑制剤がほとんどだった。今回の研究は、ミエリン再生を標的とする新しい薬剤の可能性を示す物で、患者さんにとっては大きな朗報だ。とりわけ、このベンズトロピンが既に臨床で使われていることで、安全性などについてはほぼ臨床治験が終わっているとして扱うことが可能だ。このような薬を、repurposing(目的変更)と呼んでいるが、患者さんにとってはすぐに利用できること、薬剤の価格が低いという大きなメリットがある。すぐに人間についての研究が始まるだろう。
　　ただ、懸念もある。今回の研究は全てマウスで行われたものだ。実際に、人の細胞でも同じ事が言えるかは未だわからない。しかしiPSを利用してヒトOPCを作ることはそう難しい話ではないので、すぐにわかると期待できる。万が一、この薬剤は人に効かなかったにしても、薬剤による再生治療を抗免疫療法と組み合わせる可能性がはっきりしたことは大きい。今後多発性硬化症にとどまらず、多くの疾患でこの方向の挑戦が始まると期待できる。

山中さんのノーベル賞受賞が決まってから既に１年が経つ。山中さんがWislerでこの仕事を初めて発表した時私が座長をしていた関係で、ノーベル賞受賞までのいきさつの全てを観察する事が出来た。山中さんが日本でも注目されるようになってから個人的に不快な思いをしたのは、山中さんの仕事を貶める意見を述べる方が私の知り合いにも多くいた事だ。その方々は、iPSは身体の中にほんの少し混じっているだけの未熟細胞を拾っているだけだと論を展開していた。勿論科学ではあらゆる可能性を考えて仕事をする。当然反論もあるのが普通だ。ただ、私が不快に思ったのは、この反論を展開していた人達が、この問題に真正面から取り組んでいたR. JaenischとJacob Hannaが２００９年に発表した論文を読んでいなかった事だ。この論文では、全ての体細胞がリプログラム可能である事を最初に証明した画期的な論文だった。リプログラム過程では、必要な様々なプロセスがランダムに進む。このコントロールできないランダムさのため、リプログラムの確率が低くなってしまう。ただ、細胞が生きて分裂さえ繰り返しておれば、どの細胞でもいつかリプログラムできると言う論文だった。Hannaはその後イスラエルに帰ってこの研究を続け、ついにリプログラムを完全にコントロールする事に成功した。即ち、ほぼ１００％の細胞が、ほぼ１週間で必ずリプログラムされると言う条件を見つけ出した。この論文は１０月３日号のNatureに報告された。タイトルは「Deterministic direct reprogramming of somatic cells to pluripotency (決定論的、体細胞から全能性細胞への直接リプログラミング)」と、気持ちが伝わってくる。発見は極めてシンプルで、Mbdと名付けられたエピジェネティック過程の調節分子の発現を止める操作を、これまでの山中iPS作成方法に加えるだけだ。すると、ヒトでもマウスでも、どんな細胞でも、ほぼ１００%iPS化する。本当に多能性か？生殖細胞系列に分化し子孫が出来るか？遺伝子発現は？単一細胞レベルでもそうか？など、確認しなければならない事は多いが、全てしっかり実験的に示されている。そして、実際にリプログラム過程で何が起こっているのかの分子的解析も示されている。全て納得得できる結果だ。すばらしい仕事は、紹介のために詳しい内容をくどくど書く必要はない。ついに、誰でも同じ品質のiPSを作るための技術が開発された。
    日本のメディアはこの画期的な論文を紹介するのだろうか。iPS分野の仕事としては、山中さんの論文以来最も重要な論文になるだろう。一つの時代が完成したことをはっきり理解した。

元の記事は以下のURLを参照。
http://mainichi.jp/select/news/20131003k0000e040184000c.html
　　　最近臭いやフェロモンの研究が活発だ。１０月３日号のNature紙には、日本の各紙が報道したハーバード大・東大の共同研究とともに、カリフォルニア大学からのすばらしい仕事が発表されていた。まず、マウスのフェロモンについてのLiberlesさん達の研究を紹介しよう。論文から詳細はわからないが、ゲノム情報からフェロモン（ペプチド）遺伝子を見つける方法を確立しこれまで知られていなかったフェロモンを幾つか拾いだした。その中から発現に性差や年齢差が見られる物を洗い出し、今回は発現に性差はないが、成熟前にだけ発現するEsp22の機能を調べた。他にもEsp24のように雄の大人にだけ発現するフェロモンも見つけており今後の研究は面白そうだ。さて、Esp22だが、分子遺伝学、組織学、神経学を組み合わせて刺激経路が調べられた。涙腺で作られ、涙に分泌され、フェロモンが感知される鋤鼻ニューロンで感知され、辺縁系でプロセスされる。最後に、フェロモンを感知できないマウスを使って行動学的解析を行い、このフェロモンが雄のマウンティングと呼ばれる交尾行動を抑制する事を突き止めた。多分性成熟前の個体が交尾行動の対象になるのを押さえているのだろう。
　　記事だが、ここでは毎日新聞を取り上げた。さすがにベテランの青野さんだけあって、ほぼ全ての内容を簡潔にまとめてある。読売新聞の記事と比べるとよくわかる。ただ、ほとんど脱帽と言いたい所だが、具体的な実験に関する間違いを見つけてしまった（重箱の隅をつつく事は本意ではないが）。このフェロモンは、若年であれば雌雄両方に発現する。やはり、実験の細部についてはなかなかフォローしづらいようだ。ただ、メスに多いとする間違いは読売新聞も同じだ。多分プレス発表がわかりにくいのだろう。
　　　さて付録だが、同じ号に、昆虫の臭いについてのすばらしい論文がでていた。”Odour receptors and neurons for DEET and new insect repellents”と言う論文でカリフォルニア大学のRayさんの研究室からの仕事だ。虫除けスプレーの成分として最もポピュラーなのがDEETと呼ばれている分子で、これに代わる分子は見つかっていなかった。Rayさん達はまずこのDEETがどの受容体を使っているのかをショウジョウバエで決めると言う生物学的な検討を行い、虫除けの検出系を構築した。次に、DEETに似た化学化合物をコンピューター上で検索し、有望な物を実際の細胞を使った検討を行って、最終的に４種類の新しい化合物にたどり着いたというものだ。重要な事は、新しく見つかった化合物はDEETと比べて毒性が少く、食品にかかっても問題なく、更にコストも高くないようだ。勿論、蚊を使った実験でも、強い虫除け効果が見られた。未だにマラリアに悩むアフリカなど熱帯地方に住む人達にとっては朗報だろう。科学がすぐに実用化される良い例だ。

男性としての魅力には自信のない私のような男も納得する仕事が、10月3日のNature紙502巻95ページに発表された。タイトルは「Life history trade-offs at a single locus maintain sexually selected genetic variation　（単一の遺伝子座によって決まる生活史上の取引のおかげで、性的に選択される遺伝子の多様性が維持される）」。http://www.nature.com/nature/journal/v502/n7469/full/nature12489.html
  　　  多くの種では、外的な形態と雄としての生殖能力の強さが相関している場合が多い。その結果、雄の形態が一種類に収束する。インドクジャクはその例だ。しかし、外的な形態と生殖力の強さがはっきりしているにもかかわらず、雄の形態が強い雄の形に収束しない種が存在する。どうして弱い雄の遺伝型が消え去らないのか不思議だ。
　　　この論文は、スコットランド・セントキルダ群島のソアイ島に生息する、現在は野生状態の（元は家畜として使われていた）羊の生態研究だ。この羊の雄は4種類のタイプの角を持っている。一度個体数が減少した後、現在では1700頭ぐらいになっているにもかかわらず、この4種類の角の形が維持されている。幸い、この角の形を決める遺伝子がわかっている。RXFP2という一種の受容体で、2種類（H＋とHｐ）の遺伝子型の組み合わせで角の大きさが決まる。この研究では、なんと21年にもわたってこの島の羊の観察を続け、毎年の生殖成功率、RXFP2遺伝子型の分布、生活史などを克明に記録した。その結果、この一つの遺伝子が、角の大きさだけではなく、寿命にも関係しているという事実を突き止めた。実際、大きな角を持つ羊（H+xH+）は、他の羊（H+xHｐ かHｐｘHｐ）と比べると生殖成功率はずっと高い。角のほとんどない羊（HPｘHP）は先ず子孫を残せない。しかし、生活史を調べてみると、最も大きな角をもつ羊は寿命が短いことがわかった。多くの観察を計算機で処理すると、雌との適合性が最も良い遺伝子型が結局H+xHｐとなって、常に異なる遺伝子型が集団の中に維持される理由がわかった。同じ遺伝子は、雌の生殖能力や寿命には全く影響がない。ここからは想像でしかないが、寿命の短い理由は大きな角を持っているからになる。男の魅力を保つのはコストが大きそうだ。しかしこれを明らかにするために21年間も観察を続けたイギリスの研究者の人たちに脱帽だ。

オリジナルな記事については以下のURLを参照してください。
http://mainichi.jp/select/news/20131001k0000m040116000c.html

最近、独身女性の卵子凍結、卵巣移植など生殖補助医療関係の報道が多い気がする。この背景には、不妊治療について600近い認定施設を擁し、基礎から臨床まで人材の豊富な日本の高いレベルがあると想像できる。今日アメリカアカデミー紀要に発表された、聖マリアンナ医大と、スタンフォード大学の共同研究は、まさに日本の研究レベルの高さを遺憾なく発揮している研究で、未熟な卵胞を活性化させる方法を開発し、早発性閉経の患者さんが出産する事が出来たという研究だ。
　　この論文で驚く点は、前半がマウスを用いた基礎的な仕事、次にヒトの卵巣を用いた実験研究、そして最後に早発性閉経の患者さん27人を用いた臨床研究から構成されている点だ。普通は、それぞれ別々の仕事になることが多い。基礎研究では未だ成熟卵胞が存在しない10日令マウスの卵巣を取り出し、未熟卵胞から成熟卵胞を試験管内で成熟させるためのシグナルについて探索が行われた。ここに関わる分子は、急速に研究が進んでいるYap-Hippoシグナルだが、その詳しい内容を紹介する必要はないだろう。この研究の最も重要な発見は、卵巣をはさみで切り刻むことでこのHippoシグナルを抑制し、結果未熟卵胞の成熟が始まると言う発見だ。これに、更に卵胞の成熟を促す分子Akt刺激剤を加えて2日ほど培養し、それを卵管近くに戻すと、ほぼ正常の排卵が始まる。マウスを用いてこの分子の動きをしっかり確認した上で、ヒト卵巣でも同じ方法が使えるか確認し、最後に早発性閉経の治療へと進んでいる。大変な仕事だ。今のところ出産に至ったのは、1例だけだが、論文にはもう一人の方でも妊娠が確認されたと書いてあるので、今後期待が持てる。画期的な方法の開発と言っていい。
　　　実際各紙が一斉に報道している。その中で毎日新聞の須田さんの記事は正確で、わかりやすい。ただ、卵巣をハサミでばらばらにすると言う一見野蛮な処理が、この技術の鍵になっていることを是非伝えてほしかった。須田さんは「目覚めを促す物質を加えた培養」と書いているが、本当はそれだけでは足りない。読売、朝日では卵巣を小片にする事は書いてあるが、やはりこれが新しい技術である点には注目していない。ここで野蛮と言ってしまったが、Yapシグナルから考えると、すばらしい思いつきだ。素朴であってもしっかり科学がある。今後の期待は大きい。

面白い仕事があるものだ。ScienceNewsLineに記事がでていたので、J Clinical Oncologyに掲載されたハーバード大学のAizerさん達の論文を読んでみた。研究の目的は、結婚しているかどうかが、ガンの予後にどう影響するかを調べることだ。Surveillance Epidemiology and End Result programというデータベースから、約１３０万人のがん患者さんの（１０種類の固形がん）をサンプリングし、がん発症時に伴侶がいたかどうかで分類した上で、１）手術や放射線療法などがんを直接押さえる治療を受けたかどうか、２）最初診断されたガンで亡くなったかどうか、３）転移したかどうかの3点について調べている。結果は結婚している方が、１）根治を目指す治療を受ける率が高く、２）最初に診断されたガンで死亡する確率が低く、３）転移する確率も低いという明確なものだ。論文を読むと、同じ問題を調べた研究がこれまでも発表されているようだが、今回の様なスケールで、１０種類ものガンについて同時に調べた仕事はなかったようだ。この論文の結論は、どのガンであっても、伴侶がいる方が予後がよく、また男の方が結婚の恩恵にあずかるようだ。結論には納得してしまうが、いずれにせよガン登録がしっかりしておれば、これからもいろんな事がわかる事を教えてくれる。記録できる事はしっかりと記録するという当たり前の事が我が国ではどの程度で来ているのか、調べていく必要があると思った。

ScienceNewsLineにI型糖尿病の抗CD2抗体（シプリズマブ）臨床治験の中間報告と、メドトロニクスのセンサー付きインシュリンポンプの治験の記事が掲載された。
免疫治療は　http://www.sciencenewsline.com/articles/2013092318380029.html、
センサー付きポンプは、http://www.sciencenewsline.com/articles/2013092422100013.html　
　残念ながら、Lancet Diabetes and Endocrinologyに発表されたシプリズマブの論文は手に入らず読めていないが、記事を見る限りかなり有望そうだ。このため1年目で予定を早めて論文にしている。実際の治験は2年目をエンドポイントとしているので、期待できるのではと思う。
　　一方、オーストラリアで行われたセンサー付きインシュリンポンプの治験はJAMAに発表され、原文を読んだ。低血糖発作が減るかどうかを調べており、データで見る限りこれも大きな改善が見られている。
　　　前回の記事と併せて、一度勉強会をして動画に撮る予定だ。IDMMネットワークの井上さんも参加を表明していただいているので、準備を急ぐ。

オリジナル記事は次のURLを参照してください。
http://mainichi.jp/select/news/20130924k0000e040162000c.html

HTLV-1は成人T細胞白血病を引き起こすレトロビールスで、病気の発見からウイルスの発見までほとんど日本で高月清先生を中心とする研究グループが進めた。また、今回の研究対象であるHTLV-1関連脊髄症は鹿児島大学の納光弘先生達によって発見された慢性の脊髄症で日本には3000人ぐらいの患者さんがおられることがわかっている。今回の聖マリアンナ大山野さん達の仕事は、この患者さんの脊髄液に白血球を惹きつける分子ケモカインの一つCXCL10が上昇していることを見つけ、次に試験管内の実験で、この上昇が、HTLV-1に感染したリンパ球が脳脊髄の中のアストロサイトと呼ばれる細胞に働きかけた結果である可能性を示した仕事だ。慢性神経炎症の治療として、リンパ球の脳脊髄内への移動を抑制する方法が注目されており、私たちのホームページでも京大薬学部発のフィンゴリモドという薬が多発性硬化症の特効薬として使われていることを紹介した。また、日本を始め世界中で、ケモカインやその受容体に対する抗体の効果を調べる臨床試験が行われており、対象の中には成人T細胞白血病も含まれている。とすると、この仕事も一つの治療の可能性を示す研究として考えられる。しかし、ここで述べられたメカニズムが実際に身体の中でもそうなのかはさらに検討を要する。また、場所が脳脊髄内であることも考えると、この結果が治療として確かめられるまでには時間がかかるだろう。　
　　　さて、毎日新聞の斉藤さんの記事だが、はっきり言って誇大広告的だ。論文についての紹介は、最後の部分を除いて問題はない。よくまとまっている。しかし、脊髄炎症のメカニズムについては、未だ想像段階であることがわかるよう記事にすべきだろう。そして最大の問題は最後の締めの文章で、「患者21人の血液に、CXCL10の反応を邪魔する物質を投与したところ、脊髄へ引き寄せられる免疫細胞の数が減り、炎症の慢性化を抑えることにも成功した」と書いたのは完全に間違っている。この研究での抗体の実験は全部試験管内の話で、あたかも患者さんの症状が軽減するかのような書き方をするのは戒めるべきだろう。可能性がないと言っているわけではない。ただ、本当にこの考えを治療に結びつけるには、多分長い臨床研究が必要だ。もし、この記事が他の情報に基づいて書かれたのなら、それについて明確に示すべきだろう。患者さんはいつも、明日新しい治療法が発表される可能性を待ち望んでいる。希望を示しても、混乱のないようにするのが最も重要だ。

この仕事は日経と朝日で報道された。元の記事は次のURLを参照してください。
日経：http://www.nikkei.com/paper/article/?b=20130924&n… 
朝日：http://www.asahi.com/national/update/0923/TKY201309230129.html

21番染色体を余分に持つダウン症では発達障害を始め様々な症状が出てくる。さらに、ガンに関しては大変特徴的な症状を示すことが知られている。不思議なことに、多くの固形ガンの発症は、正常に比べると低い。ところが、TAMと呼ばれる一過性の血液細胞の異常増殖が見られ、その中から悪性の白血病が発症する。一過性の異常増殖では、赤血球を作るのに必須のGATA1と言う遺伝子に突然変異があることはわかっていたが、なぜ染色体異常がGATA1の変異、及び一過性の細胞増殖異常へと発展するのか？そのメカニズムは？また、一過性の異常が白血病へと進むのか？理解できていないことが多い。今回の仕事は、ガンのゲノムの最近の仕事には必ず登場すると言っていい京大の小川さんと、弘前大学の伊藤さんとの共同研究で、おそらく伊藤さんチームが診ている患者さんの白血病細胞を小川さんのチームがゲノム解析した共同研究だろう。この研究により、TAM及びダウン症に併発した白血病では必ずGATA1の突然変異があること、しかし、白血病ではそれ以外に染色体同士の接着や修復に関わるコヒーシンと呼ばれる分子複合体の成分分子を中心に、突然変異が積み重なっている事がわかった。勿論今回の研究では、なぜこれらの遺伝子異常がダウン症に併発する白血病で異常に高いのか、この異常がどう白血病を引き起こすのかなどは全くわからない。また、なぜ21番の染色体を余分に持つと、GATA1突然変異が高率に起こり、TAMが起こってくるのかもわからない。これは、ゲノム解析からわかる事の限界で、病気の本当の原因を理解するためには、マウスなどの動物モデルや、今注目の患者さんからのiPSを用いた仕事が必要だろう。
　　この仕事は朝日新聞でも報道された。阿部記者による記事で、「ダウン症児に多い白血病、原因遺伝子発見」というものだ。見出しはほぼ同じ、内容は日経より詳しい。しかし、ゲノム解析の限界、機能研究の必要性を考えると、ゲノム解析イコール原因遺伝子発見として済まさないで、今後はもう少し分野全体を見渡す記事を書いてほしいなと感じた。さらに、小川さんは、朝日の辻記者が以前紹介したように、ダウン症との関係がないタイプの白血病のゲノムを同じ方法で解析して論文を発表している。小川さんの仕事だけを読んでも、ダウン症の白血病はずいぶん違う印象がある。21番染色体の異常と、GATA1遺伝子の異常が引き金だという特殊性があるからだろう。本当はこの特殊性が面白い。これについてもう少し突っ込んでもいいのではと感じた。例えば、前回小児、成人両方の白血病でよく見られたSETBP1の変異についての言及があってもよかった。また、GATA1の異常は全ての血液異常増殖に見つかることは既によく知られている。今回の発見と区別することが重要だ。最後に、朝日の阿部記者はGATA1遺伝子を「血小板を作る細胞でよく働く」としているが、専門家からみると違和感がある。GATA1は何より赤血球を作るのに必須の遺伝子だ。ただ要求しすぎかもしれない。

ハーバード大学のSchnepsらが９月１９日付けのプロスワン誌に発表した研究。(http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0075634)
  識字障害の子供の障害を克服する方法についての研究だ。識字障害とは、文字認識の障害で、アメリカでは１−２割の人がこの障害を持っていると言われている。識字障害を持つ著名人も多く、例えばエジソンやスピルバーグなどは有名だ。一方、欧米と比べると我が国の識字障害者の数は少なく、だいたい５％ぐらいと言われている。文字を習って言語を理解する事とその障害の不思議について学ぶには、ジョンホプキンス大学のメアリアン・ウルフの書いた「プルーストとイカ」をお勧めする。いずれにせよ、識字障害は言語によっても、文化によっても多様な現れがあり、様々な要因が絡み合った複雑な障害だ。
　　　今回のScnepsらの研究は、約１００人の識字障害を持つ高校生に、一方はiPodを通して、もう一方には紙媒体を通して同じ文章を読ませ、理解力と、読む速度を調べている。iPodを通すと、だいたい一行に２−３単語が表示されるが、紙に印刷した方は一行の平均文字数はだいたい１４単語表示されるよう調整してテストが行われている。結論的に言うと、視覚注意領域(visual attention span)テストの点数の低い生徒は、iPod を使う事で読書の際の理解力、速度が格段に上昇すると言うものだ。この視覚注意領域テストにより測定されるのは、視覚的に集中して同時処理が可能な要素（この場合文字）のことで、この異常が識字障害に関わるとしてよく研究されている。今回の仕事は、識字障害理論で言えばこの考えを支持する研究といえる。ただ重要なのは、電子媒体を使う事で、個人個人の障害に対して最も適切な文章の提示を行い、障害を克服できる可能性を示した事だ。同じ文章でも、自由な配置で提示する事ができる電子媒体の大きな可能性に気づかせてくれる研究だ。かくいう私も近頃本は電子媒体を使って読むようになったが、文字の大きさをうまく調整すると、英語の速読が容易になる事を経験している。
　いずれにせよ、電子ブックが３０％に近づいているアメリカの現状を認識し、その潜在能力を調べたいと科学的な研究が行われているのに感心させられる。以前紹介した、認知能力を上昇させる電子ゲームの開発について示した仕事と同じで、アメリカの研究の懐の深さを思い知らされる。社会のトレンドに関する研究者の感受性のみならず、１００人の識字障害の高校生が集められると言う事実に驚く。実際、日本の高校では識字障害を持つ生徒の事をしっかり把握できているのだろうか。もちろん今回と同じ手法が、日本語についても使えるかどうかわからない。しかし、文字の提示と言う点では、日本語はさらに面白いはずだ。大きさ、長さに加えて、日本語なら、かなと漢字、縦と横の配置すら変化させる事が可能だ。教育についての科学の入り口としては面白い分野が生まれて来た気がする。