私たちホモサピエンスが同じヒト科のネアンデルタール人やデニソーバ人と出会い、交雑したことがわかっている。これは以前紹介したドイツライプチッヒにあるヒト進化研究所のペーボさんたちがネアンデルタール人、デニソーバ人の全ゲノム配列を決定したことで、私たちホモサピエンスと比べることが可能になったおかげだ。これまでの研究でネアンデルタール人の遺伝子がヨーロッパやアジアに広く分布していることはわかっていたが、シベリアのアルタイ山で発見されたデニソーバ人の遺伝子は何故か遠く離れたポリネシア人にしか見つかっていなかった。今日紹介する北京ゲノム研究所からの論文はチベット人特異的な高度順応に関わる遺伝子がなんとデニソーバ人に由来すると言う驚くべき結果だ。タイトルは「Altitude adaptation in Tibetans caused by introgression of Denisovan-like DNA（デニソーバ人に似たDNAの移入によるチベット人の高地順応）」で、Natureオンライン版に掲載された。高地順応と言っても一様ではない。チベット人は赤血球やヘモグロビンを増加させず高地に順応することに成功している。この性質と最も相関が高い遺伝子多型がこれまでの研究でEPAS1遺伝子領域に同定されている。この仕事ではまずこの領域の遺伝子多型の起源を１０００人ゲノム計画を始め利用できるデータを駆使して検索している。そして、現代人のゲノムライブラリーには全く見当たらないのに、なんと２万年前に絶滅したと考えられるデニソーバ人のゲノムに同じ多型が見つかると言う驚くべき結論に達している。もちろん一つのSNP（一塩基多型）が古代人と一致することはあるが、EPAS1領域にある２０の多型のうち１２がデニソーバ人と一致することは、交雑により移入された遺伝子が高地順応に有利な効果を提供した結果、チベット族だけに維持されたと考えることが出来る。これを確認するため、多くのチベット族と漢人からゲノムを集めこの部分の多型の分布を調べ、チベット族のほとんどがこの多型を有していること、及び漢人にも低い確率でこの多型を持つヒトが存在することを明らかにしている。最終的にこの論文で最も可能性の高いシナリオとして示唆されているのが、アルタイ山付近のデニソーバ人は漢族とチベット族が分かれる前の人類と交雑があり、その結果遺伝子が移入されたが、その後のデニソーバ遺伝子は希釈により漢人から失われて行った。一方高地に住むようになったチベット族にとってこの多型は高地順応のため価値が高く、他の遺伝子領域からデニソーバ人遺伝子が失われても、この多型は必須遺伝子として維持され続けたと言うシナリオだ。しかし、人文領域とされて来た歴史学が今大きく変わろうとしていることを感じる。特に遺伝子移入を通して民族の交流の歴史が次々と明らかになっている。毎日新しく書き換えられる民族交流の歴史をじっくり眺めれば政治家の決断も変わるかもしれない。最後に、クモゲノム、シロクマゲノム、ハダカネズミゲノム、そしてチベット族ゲノムと立て続けに生み出される論文を読むと、北京ゲノム研究所(BGI)の底力を実感する。BGIが活動を始めた頃、我が国の研究者は「データが当てにならない」などと表面を見ただけの批判をすることが多かったように思う。しかし気がついてみると、この分野のBGIのシェアはもはや我が国の及ぶ所でなくなっているように感じる。長期的視野を持って民間活力を生かした発展を続けるBGIから改めて学ぶ時が来たのではないだろうか。

最新の論文を読んで懐かしく感じることは滅多にないが、この論文を読んで40年前の思い出に浸ることが出来た。京大胸部疾患研究所で研修を初めてすぐに、当時講師の泉先生がK社社員に発症した慢性ベリリウム症を発見した。その後も何人かの発症が続いたため、工場内でベリリウムに暴露されて起こる職病と認定して、様々な検査を行った。背景にベリリウムにより誘導されるアレルギーが疑われたため、ベリリウムに対する皮膚テストを行ったところ、患者さんだけが強い反応を示す。皮膚に水泡が出来る程強いので、代わりの免疫検査として試験管内のリンパ球刺激反応を試した。驚くことに、対照に使った自分や、同僚のリンパ球は培養にBeSO4を加えると元気がなくなる。おそらくBeSO4が金属として持つ毒性のせいだろう。しかし患者さんのリンパ球はそれに反応して増殖する。本当に驚いた。なぜこのような小さな金属に対してTリンパ球が反応できるのだろう？なぜ暴露した肺に進行性の肉芽が出来るのだろう？興味は尽きなかったが、もちろんそれ以上追求することはなかった。４０年経って、その時の疑問に全て答えているこの論文にであうことが出来た。しかも私よりずっと年上のT細胞研究者Kapplerの研究室からの論文だ。免疫学を始めた頃、ずいぶん彼の論文を読んだ。その意味で２重に懐かしい気持ちになった論文だ。前置きが長くなったが、「Structural basis of chronic beryllium disease: linking allergic hypersensitivity and autoimmunity （慢性ベリリウム症の分子構造的基盤：アレルギー性過敏症を自己免疫と結びつける）」とタイトルのついた論文は７月３日号のCell誌に掲載された。まずベリリウムに反応するのはHLA-DP2と言う限られた組織適合抗原を持っているヒトだけで、ベリリウムは自分が発現しているタンパク質由来のペプチドと結合した形で初めてT細胞を刺激できることがこの論文以前に明らかになっていた。この論文では、なぜ特定の自己ペプチドだけがベリリウムと結合できるのか、ベリリウム特異的T細胞はどのような分子構造を認識しているのかについて、蛋白の立体構造を詳しく調べて読み解いている。蛋白構造の詳細については私も完全に理解できているわけではないが、結論をまとめると次のようになる。HLA-DPと自己ペプチドが結合して出来るポケットにベリリウムとナトリウムがすっぽりと収まると、このポケット構造がベリリウムを内部に取り込んで閉じた形を作る。このHLAとペプチドがとる新しい蛋白構造をT細胞は認識し、ベリリウム自体を認識しているわけではない。ただ、こうして出来るHLA-自己ペプチドとT細胞レセプターの結合は、他の抗原とレセプターには見られないほど例外的に強い。このため、慢性の反応が続く進行性の病気になると言う結論だ。とすると、慢性ベリリウム症はベリリウムに対する反応ではなく、ベリリウムによって変化した自己蛋白に対する自己免疫反応になる。なぜ暴露しても、３％位の人しか病気にならないのか、なぜT細胞がこの様な小さな金属に特異的に反応できるのかなど、全て納得できた。40年来の疑問に答えてくれたKapplerさんに感謝。

昨日覗いてみたNatureウェッブサイトには我が国で各紙が大きく報じた小保方論文撤回の記事が出ていたが、同時にヒトの体細胞リプログラミング研究にとって重要な論文がウェッブページのトップに掲載されていた。オレゴンの生殖医学の研究所からの「Abnormalities in human pluripotent cells due to reprogramming mechanisms（リプログラミングによる多能性細胞に見られる異常）」と言う論文だ。４月３０日このホームページにニューヨーク幹細胞研究所の山田さんが体細胞核移植によるヒトクローンES細胞を樹立したことを紹介した。その時読者の方からヒトクローン由来ES細胞樹立論文が2013年オレゴンからCellに発表されていると指摘をうけた。調べてみるとそのとおりで、Cell論文も立花さんと言う日本人が筆頭著者であることを知り、ヒトクローンの研究の全てに日本人が関わることを知り喜んだ。今日紹介する論文は、この時作成されたヒト体細胞クローン由来ES細胞（NTES）と、同じ体細胞から作成したiPS細胞、そしてNTES作成時に提供された同じ卵を人工授精させて作成したES細胞を揃えて、そのゲノムやエピゲノムの比較からリプログラミングの限界を探る研究だ。NTESは卵子の中の初期化因子によるリプログラミング、iPSは言うまでもなく山中４因子を導入しておこるリプログラミングだ。残念ながらES細胞の遺伝的バックグラウンドを揃えることは出来ないが、NTES とiPSは全く遺伝的に同じと考えられることから、技術自体の持つ問題を正確に評価できる。結果はわかり易い。先ずリプログラム過程で起こる遺伝子変異を染色体部分のコピー数の変化を指標に調べている。平均的にはiPSの方がNTESよりコピー数の変異を来し易いが、統計学的には差がない。リプログラミング後も遺伝的変異が見られない場合もあることから、幾つか選んだクローンの中から変異の少ない株を選ぶのが現実的だろう。さて２つの方法に大きな差がでたのが、メチル化DNA解析で、完全な多能性状態を代表すると考えられるES細胞と全ゲノム領域をカバーするDNAアレーを用いて比べたとき、メチル化、脱メチル化がうまく進んでいないゲノム部位がiPSでは6500か所存在する一方、NTESでは約100か所しかなかったと言う結果だ。他にもメチル化が遺伝子発現に関わることがはっきりしている遺伝子についても個別に調べ、どの方法で見てもNTESのほうがiPSよりはるかに正確にリプログラムされていると言う結果が出た。このリプログラミングの不完全性に対応して、遺伝子発現でもNTESの方がiPSよりはるかにES細胞に近いと言う結果だ。実際には予想されていたことだが、iPSしか存在しない時にはわからないことがヒトクローンESが可能になることで初めて明らかになった。さて小保方論文以来、追試の重要性がマスメディアでも強調されているが、この論文の追試を行うのは並大抵ではない。今のところ今回とは別の細胞を使って追試が出来るのは、４月３０日に紹介したニューヨークのグループだけだろう。法的には我が国もNTES樹立が可能で、立花さん、山田さんなど経験を持った研究者もいるはずだが、結局これが可能なのはアメリカしかないのは残念だ。私は１月３０日小保方論文を紹介した時、次のように書いた。 　「何れにしても小保方さんの結果により再認識させられるのは、どの方法でリプログラミングを誘導しようとも、リプログラミング自体が生理的な過程ではないことだ。事実、私たちのゲノムは３０億塩基対という膨大な物だ。この３０億塩基対のエピジェネティックな状態の細部を思い通りに制御するなど至難の業だ。」 　しかし思い通りにリプログラムできるようにするのが科学で、それが実現した時にはiPSもNTESも必要なくなっているはずだ。

昨年９月このホームページでも紹介したがミトコンドリア（Mt）病は正常と異常のミトコンドリアが一つの細胞内で競合し、異常なMtが徐々に正常を凌駕することによって起こる全身性の複雑な病気だ。実際には２００人に１人は異常Mtを少しは持っているが、この異常Mtが正常を凌駕するまで増殖する確率は低く、最終的に病気になるのは１０万人に１人位だ。治療法は異常Mt機能を補助する対症療法だけで、異常Mtが存在することが疑われる場合でも、それを正常に変換する方法はない。ただ、正常Mtを持つ卵子に、Mt病確率が高い卵子の核だけを移植し、Mtを置き換える方法の開発が各国で進められている。しかし取り出した卵の核とともに多くのMtが持ち込まれ、時間とともに正常Mtを凌駕する可能性があることが動物実験で示されている。この問題を、卵子本体の核の代わりに減数分裂時にできる極体の核を移植することで解決できないかマウスで調べたのが今日紹介する中国上海からの論文で、Cell誌６月１９日号に掲載された。タイトルは「Polar body genome transfer for preventing the transmission of inherited mitochondrial diseases（異常ミトコンドリアの移入を防ぐ極体ゲノム移植）」だ。先ず極体から説明しよう。卵子減数分裂では２サイクルの分裂が起こる。第一サイクルは受精前に始まり、大きな卵本体と小さな極体を形成する。次に極体と卵はともにもう一回分裂を行い、卵と、第二極体を形成する。受精前の過程は第２サイクルの途中で止まっており、受精後減数分裂が完成し、第二極体が放出される。この研究では、それぞれの段階で極体の核と、卵子の核を取り出し、正常卵子に移植した時Mtがどの位持ち込まれているかを調べている。細胞の大きさなどから第一極体に最もMtの混入が少ないと予想されるが、実際そのとおりで第一極体の核（実際には分裂中）を移植したときはMtの持ち込みがほぼ０であることを証明している。極体の核と卵子の核は原理てきに同じと考えられるが、もちろん確かめる必要がある。胚を発生させこの点を調べている。結果は、どちらも同じ効率で胚発生を遂げ、正常出産、成長、そして次世代を作る事が出来る。さらに遺伝的に違うミトコンドリアを用いて次世代、次次世代へのMtの持ち込みを調べると、期待通り極体を移植したグループは持ち込みが０だ。他にも染色体異常があるかなど徹底的に調べても、両方のゲノムは同じと言えるようだ。このことから、極体の核移植でMt病の発生を防ぐことが出来ると言う考えは証明された。後はどのように一般の理解を得て行くかだ。核移植を行うと言う点がハードルになると考えられるため、体細胞クローンとは異なることをよく理解してもらう必要がある。これまで高齢者の卵子に若い卵子の細胞質を入れて若返らせる方法が行われて来たが、今回の方法がヒトでもうまくいくなら、間違いなく究極の方法だと思う。我が国の生殖補助医療技術は高く、その気になれば明日から行われてもいい技術だ。是非議論を始めて欲しい。しかし素朴なアイデアをわかり易く示すいい論文を書く点では、中国の胚操作研究は世界をリードし始めていることを実感する。

上咽頭がんは一種風土病とも言えるがんで、東南アジアや中国に多いが、我が国にはまれながんだ。噛みタバコの習慣と深く関わり、またウィルス（EBウィルス）の関与が早くから指摘されて来た病気だ。この様な欧米に少ない病気のゲノム研究はどうしてもアジアで行う他なく、この研究もシンガポールを中心とするグループにより行われた。うれしいことに、がんゲノムに関しては我が国の第一人者京大の小川さんもしっかり参加している。世界中から頼りにされているのだろう。「The genomic landscape of nasopharyngeal carcinoma（上咽頭がんのゲノム）」とタイトルがついた論文は６月２２日号のNature Geneticに掲載されたもので、一言で言うと上咽頭がんのゲノム研究だが、治療薬を探そうと言う強い意志を感じる研究だ。研究では、上咽頭がん１２８例のエクソーム、全ゲノム、必要に応じて発現しているRNAを調べ、上咽頭がんの原因になる遺伝子変化を同定するとともに、その結果をもとにがんの生物学を行っている。まず、このがんでのウィルスの関与は、例えば子宮頸癌のパピローマビールスなどとは全く異なるメカニズム、即ち遺伝子発現調節に関わる染色体構造調節を通して関わっているようだ。これとパラレルにエピジェネティックスに関わる様々な遺伝子の変異が認められる。結果として、mycと呼ばれるがん遺伝子の発現が上昇している。さらにこの研究の特徴は、発見した個々の遺伝子の機能をしっかりがん細胞の遺伝子操作を通して確かめている点で、ARID1A, BAP1などの欠損ががん発生に重要であることが証明されている。これに加えて、化学化合物が既に開発されている様ながん増殖に関わるシグナル経路を変異遺伝子から探索することも行っている。この結果、ERBB2/3分子とその下流のシグナル、及びオートファジーに関わるATGファミリー分子、細胞分化に関わるSYNE1, Notchなどの遺伝子変異がこのがんの増殖に関わる可能性が高いことを示している。この論文のうれしいのは、幾つかの経路についてどこまで薬剤開発が進んでいるかも一目で分かるように示している点で、この論文を読む医師やその患者さんには朗報になること間違いない。これまでのがんゲノム研究から一歩進んだ、お手本になる研究だと思う。何度も繰り返すが、がんゲノムを知ることは戦う相手を知ることだ。我が国の医療機関で患者さんががんを知って戦える日が一日も早く来る様努力したいと決意を新たにした。

我が国でも子供への暴力、育児拒否、低所得など子供を取り巻く問題は深刻だ。この様な環境による子供への影響を私たちは精神的問題として考えがちだが、脳は生後も長期にわたって成長を続ける。当然脳自体の発達障害につながる可能性は大きい。この問題を調べたのが今日紹介するウィスコンシン大学からの研究で、Biological Psychiatryオンライン版に掲載された。タイトルは「Behavior Problems After Early Life Stress: Contributions of the Hippocampus and Amygdala (幼児期のストレスに起因する行動異常、海馬と扁桃体の寄与)」だ。研究では幼児期に様々なストレスにさらされた128人の子供の脳の扁桃体と海馬の大きさを１２歳前後の時点でMRIを使って調べている。128人は３つのグループに分けられている。第一グループは親の育児拒否のため施設で生活をしている子供達、低所得過程に育った子供達、そして家庭内暴力の犠牲になっていた子供達だ。対照には中流階級に育った子供が選ばれている。どの程度のストレスにさらされたのかは聞き取り調査で点数化し、また検査時の行動異常の有無についても調べている。結果は予想通りだが悲しい結論だ。まず、右の扁桃体へのストレスの影響はほとんどないが、ストレスを受けた子供達の左の扁桃体の大きさは対照と比べると大きく低下している。特に低所得環境で育った子供達に低下が激しい。海馬になるとストレス群は全て左右で発達が低下している。ストレスを点数化して扁桃体、海馬の大きさに対してプロットすると、スコアが高いほど発達が阻害されているのが明らかになった。また、この大きさは検査時の問題行動とも相関すると言う結果だ。個人的に驚いたのは、暴力や育児拒否より、低所得が続くことの方が発達障害が著しいことだ。ストレスにより戻ることのない脳の発達障害が起こることがわかる。海馬は記憶に関わり、扁桃体は社会性に関わる脳領域だ。この結果から予想される将来の社会コストはおそらく大きいはずだ。是非政府も全ての子供の健全な育成を図るため、育児拒否、家庭内暴力防止だけでななく、安心して子育てが出来る所得を保証する政策をとることが、将来の社会コスト抑制への道であることを理解して欲しいと期待する。