今年１月８日号のNatureにRave drug tested against depression （うつ病に試された期待の薬剤）というタイトルのレポートが掲載された。内容は、Murroughらが２０１３年American Journal of Psychiatryに発表した、グルタミン酸受容体拮抗剤ケタミンが他の薬剤が効かないうつ病症状を改善するという画期的な論文により、ケタミンがうつ病治療の切り札として注目を集め、長期経過を確かめることなく特効薬として利用され始めている状況についてのレポートが出ていた。うつ病は我が国でも罹患率が高く、患者さんが自殺する危険といつも隣り合わせだ。ケタミン注射後２４時間で症状が改善するなら、ケタミンの副作用には目をつぶって使ってみたいと思う気持ちはわかる。レポートでは、製薬会社も久々の大型新薬として開発にしのぎを削り始めたことも紹介されていた。ただ、即効性の麻薬として利用されるケタミンがなぜうつ病を長期間抑制できるのかなど、理解できない点も多い。今日紹介するエール大学からの論文はラットを用いてケタミンが下辺縁皮質神経細胞を興奮させることで、脳回路を変化させうつ病症状を抑制することを示すタイムリーな研究で６月３０日号の米国アカデミー紀要に掲載された。タイトルは「Optogenetic stimulation of infralimbic PFC reproduces ketamine&s rapid and sustained antidepressant action （光遺伝学による下辺縁皮質の刺激はケタミンの即効性で長期間の作用を再現できる）」だ。この研究はうつ病に関わる下辺縁皮質領域（IF）がケタミンの効果の標的であると狙いをつけ、まずこの領域の神経細胞を抑制してケタミンの効果を調べると、期待通りラットうつ病モデルに対するケタミンの効果がなくなる。領域が特定できると様々な実験が可能で、ケタミンの効果が領域内の神経興奮と相関していることを確かめた後、最期にIF領域の神経を光遺伝学的に興奮させればうつ病を抑えられるかを検討している。すると、片方だけの刺激でも、両方の刺激でも、IF領域の細胞を興奮させると急速に症状は改善し、２週間以上にわたって抗うつ効果が続くことを確認している。さらに、昨日も紹介した神経接合に関わるスパインがケタミン投与で著明に増加することがこの効果に関わることも示している。すなわち、ケタミンによるグルタミン酸受容体の抑制は、結局IF領域の神経細胞興奮を誘導し、その結果神経軸索のスパインが増えることで、神経接合が亢進し、長期の抗うつ効果が発揮されるという結果だ。この結果を受けて、この部位の神経細胞をより選択的に興奮させる薬剤の探索が加速するだろう。重要な結果だと思う。しかし、そんな薬剤が開発されるには時間がかかるだろう。それまでは、自殺の危険性が高い場合に限って、ケタミンを患者さんに投与するのもいいのではないかと個人的には思っている。いずれにせよ、新薬開発にしのぎを削るだけでなく、ケタミンの長期的副作用などについても早期に結論を出して欲しいものだ。

科学の進展はいつも新しい方法の開発とセットになっている。例えば免疫学や血液学は２０１３年に亡くなったHerzenbergらが開発したFACSと呼ばれるセルソーターにより大きく変革した。わたし自身も、臨床医を辞めて基礎研究を始めた時から第一線を退くまでこの技術のお世話になった。脳研究でこれに匹敵するのがDeisserothの光遺伝学だろう。最近の論文を読んでいると、この技術を使わないのは脳科学者ではないという印象すら受ける。この技術を見て個人的に興味を惹かれるのは、両方の技術がスタンフォード大学で開発され、HerzenbergもDeisserothともドイツ語由来の名を持っていることだ。おそらくスタンフォード大学にはこのような伝統が息づいているのだろう。ドイツ語名の方はわたしの深読みかもしれない。Herzenbergは個人的にも親しく、もちろん生粋のユダヤ系アメリカ人だと知っている。とはいえわたしにはZeissやLeicaを生んだ、物を観察するドイツの伝統の血が流れているように思える。前置きが長くなったが、今日紹介するのもスタンフォード大学からの論文で、しかもSchnizerというドイツ語名の研究者が責任著者で、脳内の神経細胞の軸索を生きたまま観察する方法の開発だ。タイトルは「Impermanence of dendritic spines in live adult CA1 hippocampus （CA1海馬の樹状突起スパインは永続的ではない）」だ。海馬は記憶を理解する鍵として最も研究されている領域で、そこでの伝達は神経細胞の樹状突起から飛び出すスパインという細胞突起により担われている。このスパインを生きたマウスの脳内で長期観察するというのがこの研究の目的だ。従来のスパイン研究は、切りだした脳を培養しそれを観察する方法が主流だった。この論文に引用された論文から、組織の深い部位を観察する２光子顕微鏡の開発後は、生きた動物の脳内で観察するための挑戦が進んでいたことがわかる。これらの挑戦の中で、２光子顕微鏡と、直径１ミリのGRINレンズと呼ばれる一種の内視鏡を組み合わせた技術を開発した点がこのグループの売りのようだ。この論文では生きたマウスの海馬の一本の神経樹状突起から出るスパインを２２日にわたって観察している。さらに、このマウスを、好奇心を刺激する環境で過ごさせてから、元のケージに戻すなどの行動実験も行える。ただ観察自体は連続ではない。３日おきに観察しているので、同じ細胞を見ているのかどうか検証が必要だ。研究ではまずこの検証が行われている。その上で、刺激的環境に置かれた時や、グルタミン酸受容体の阻害によるスパインの変化を観察して、海馬神経細胞のスパインと新皮質のスパインの動態を比べている。実際には何千ものスパインを計測し、モデリングを元に評価するという作業を行う膨大な研究で、見えないとできないが、見えればそれで済むというものではない。詳細は全て省いて結果をまとめると、スパインの動態は海馬と新皮質で異なり、新皮質のスパインは変化のない安定したスパインと、出たり入ったりする動的なスパインに別れる一方、海馬のスパインは全て動的で安定しないという結果だ。この動態は、海馬がとりあえず記憶を一旦中継させる短期記憶に関わり、新皮質は出入りする不安定な記憶の中から安定した記憶を固定させる過程に関わるというこれまでの考えに合致しており、めでたしめでたしだ。しかしこのような結論より、何と言ってもこの仕事のハイライトは１月近く脳の中の細胞を見続けたことにあるだろう。この技術を核にこれから何が明らかになるのか、楽しみな技術だ。当分スタンフォード大学ドイツクラブの伝統は続くように思える。