テロメアが分裂の度に短くなり、細胞分裂が停止するという話は、細胞の寿命を説明するのに使われる。ただ、ロウソクが燃えるように寿命が尽きるイメージを単純にテロメアにかぶせるのは、一般人向けにはわかりやすくても、このブログの読者にはちょっと単純すぎる。そもそもテロメアは、染色体の端にできてしまう DNA 断片を隠すための機構で、これが維持できないと細胞は DNA 損傷が発生したと考え、p53 を介する経路で細胞増殖を止める。また、Yap を介してインフラマゾームや IL-18 の転写を高め、自然炎症を誘導する。これらの結果は、まさに老化が進むということで、テロメアを修復するテロメラーゼ欠損マウスで老化が急速に進むことが示された。従って、テロメア修復酵素を活性化することで、老化を抑制できるのではないかと研究が進んでいる。

今日紹介する MDアンダーソンガンセンターのテロメア研究の第一人者 DePinho 研究室からの論文は、テロメラーゼの中核分子TERT を誘導する小分子化合物を開発し、これを投与することで様々な老化現象を抑えることができることを示した研究で、６月２１日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks（ TERT 活性化は DNA メチル化を標的とし様々な老化指標を改善する）」だ。

幹細胞では TERT の発現が維持されるが、多くの細胞で TERT はエピジェネティックに抑制されている。この研究ではヒト TERT トランスジェニックマウス由来線維芽細胞を用いて TERT遺伝子発現を高める化合物をスクリーニングし、一つだけ高い活性を示す化合物を突き止め TAC と名付けている。

TAC による TERT 誘導のメカニズムはほとんど解析できていない。TERT 遺伝子プロモーターのヒストンコードを見ると、活性化型にシフトしている。すなわち、抑制型クロマチンを活性型に変化させることがわかる。

この変化の上流をたどっていくと、MEK/ERK/AP-1 というシグナル経路が中程度高まっており、この活性を薬剤で止めると TERT 誘導が起こらないことから、この経路が使われることを明らかにしている。ただ、FOS/AP-1 活性化が、ほとんど他の転写に影響せず、TERT だけのエピジェネティック抑制を外すのかは全く解析できていない。

とりあえずメカニズムは後回しにして、TAC の効果検定へと突き進んでいる。もちろん細胞レベルでテロメアの長さは長くなる。また、TAC を投与すると、血液細胞の TERT が上昇、細胞周期を抑えるような分子の発現が低下、さらに自然炎症に関わるサイトカイン発現が低下する。そして、これらは TERT が DNA メチル化を変化させることに起因しており、特に老化で起こる例えば p16 遺伝子のメチル化がTERT により強く高まることで、遺伝子発現が抑制されることを示している。

さらに、TAC はマウスに６ヶ月連続投与することが可能で、この結果老化した脳の再生活性を高めるとともに、老化に伴う神経炎症を、特にミクログリアの活性化を抑えることで抑制し、これらの結果として老化による海馬機能の低下をかなりの程度改善することを明らかにしている。

以上が結果で、見た目には TERT 機能に極めて特異的な化合物が開発され、少なくともマウスへの投与実験から、老化を改善する夢の薬に見える。しかし、メカニズムが最終的にはっきりしないのと、静止細胞での TERT 活性化自体が本当に問題にならないのかなど、解決すべき問題がある。おそらく著者も効果に驚いて、急いで発表した感があるが、慎重に研究を重ねてほしいと思う。