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8月12日 末梢感覚神経の感受性を抑えて自閉症を治療する(8月8日号 Cell 掲載論文)

2019年8月12日

自閉症スペクトラム(ASD)の薬剤治療の開発は進められているが、発達期に、脳に対する作用のある薬剤を使うことのハードルは高い。例えばBumetanideのASD症状に対する効果は確認されるが、様々な副作用との競争になることがわかっている。

これに対し、ASDの症状は外界からのインプットに対する過敏症から発生する2次的効果による要因が大きく、脳ではなく末梢神経の感受性を変化させることで治療が可能ではないかという説が現れてきた。今日紹介するハーバード大学からの論文は、動物モデルではあるがこの可能性を徹底的に追求した研究で8月8日号のCellに掲載された。タイトルは「Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models(抹消の体性感覚を標的にする治療はASDモデルの触覚に関わる症状を改善する)」だ。

膨大な仕事だが、研究の方向性は明確で、脳ではなく末梢感覚神経だけで感受性の変化が起こる様に操作すればASDを誘導したり治療したりできることを示すことが目的だ。

そのためにまず、ASDの原因となるShank3やMecp2の遺伝変異を末梢感覚神経だけに導入する実験を行い、末梢感覚神経の感受性が高まるだけで様々なASD様社会行動が誘導されることを示している。また、この逆の実験では、遺伝変異によるASDモデルマウスの遺伝子変異を、末梢神経だけで正常化してやると、体性感覚が戻るのと並行して、ASD様症状も改善することを示している。

次に、異なる発達時期に末梢感覚神経の遺伝子変異を誘導する実験を行い、28日以降で変異誘導した場合、感覚神経機能は障害されても、ASD症状は出ないこと、一方生後6日目から変異誘導するとASD症状が発生すること、そして驚くことに生後10日から変異誘導すると、不安行動が逆に減少することを示している。すなわち、体性感覚の変化が発達期に応じて、脳のネットワークを変化させることを示している。

多くのASDモデルの異常の原因の一つが、GABA抑制神経の活動が低下しておこる過敏な神経興奮によると考えられている。そこで、末梢神経でのGABA反応性を高めるため、末梢神経特異的にGABARB3を導入する実験を行い、GABA神経の活動を正常化することでASD症状を改善できることを確認する。

そして最後に、脳血液関門を通過できないGABA受容体刺激剤を様々な遺伝的ASDモデルマウスに生後すぐから6週間投与する実験を行い、様々な社会行動を正常化させられるが、記憶力や運動能などは治療できないことを示している。

以上が結果で、末梢神経だけを標的にすることで、ASD症状を改善できること、しかも原因を問わず、GABA受容体を刺激することだけでそれが可能であることを示した意義は極めて大きい。また、個人的には末梢神経異常が脳のネットワーク形成に及ぼす影響が、発達期によりこれほど異なることも興味を引いた。特にMECP2の様に欠損症と過剰症の両方が同じ様な症状を誘導するケースでの研究は重要だと思う。

しかし、期待の持てる薬剤治療が開発された印象を強く持った。

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