ガンについてゲノムだけでなく、mRNA,タンパク質、エピゲノムなど総合的なデータベースが構築されつつある。これにより明らかになったことのひとつが、多くのガンでmRNAとタンパク質の発現が一致しないことが明らかになり、ガン遺伝子の発現が翻訳調節プログラムを変化させる可能性が示唆されている。
　　　今日紹介するロックフェラー大学からの論文は、山中４因子の一つSox2が、これを発現している皮膚ガンや肺ガンの翻訳プログラムを狂わせ、発がんに関わるのではという可能性を調べた研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Translation from unconventionall 5’ start sites drives tumour initiation （普通でない5’非翻訳領域からの翻訳開始が腫瘍の発生を誘導する）」だ。
　　　この論文は皮膚発生や発ガン研究の第一人者フックスの研究所からで、おそらく皮膚ガンだけでなく、肺がんや、喉頭がんなどの扁平上皮ガン共通に発現し、またESやiPSの多能性維持に必須のSox2自体の機能について調べていたと思う。研究を進めるうちにSox2を発現する基底細胞ではmRNAからタンパク質への翻訳スピードが一般的に低下する一方、リボゾームに結合しているmRNA領域の配列からガンが持つストレス抵抗性に関わる様々な遺伝子の翻訳が選択的に維持されることがわかった。
　　　翻訳が全般的に低下している中で、発ガンに関わる遺伝子の翻訳が選択的に上昇する原因をさらに探索すると、このようなタンパク質では翻訳開始が通常のAUGサイトより上流へシフトすることが翻訳を構造的に安定化させ、これに呼応して合成されるタンパク質の長さが多様化することが明らかになる。不思議なことに、この5’ UTRへのシフトを示すタンパク質の多くが発ガンに関わることから、扁平上皮ガンではSox2の発現が前癌状態を形成していると結論している。
　　　次に翻訳の5’UTRへのシフトのメカニズムを明らかにするため、750種類のsiRNAを胎児の羊水から発生中の皮膚細胞に導入するという大変な探索実験を行い、Sox2を発現した細胞では、通常の翻訳開始に関わるEif２αを核にする分子セットの活性が低下し、代わりにEif２Aを核にするセットの活性が高まることが、翻訳全般が低下する中で、一部のmRNAの翻訳が上昇する原因になっていることを明らかにした。
　　　最後にSILAC法（以前の記事参照：http://aasj.jp/news/watch/827）を用いて、Eif２αからEif２Aへのシフトにより、ガンに直接関わるRASやKi67分子の翻訳が選択的に高まることを示し、Sox2発現、全般的翻訳低下、ガンに関わる分子の選択的翻訳増強、そして発ガンの一連の過程の分子メカニズムについてのシナリオを完成させている。
　　　特異の皮膚上皮細胞操作技術に加えて、ribosome protected sequencingからSILACに至るまで、最先端の解析手法を用いて、他を寄せ付けない研究といえる。とはいえ、ちょっと結論を急ぐ感があり、またなぜ扁平上皮ガン共通にSox2が発現する意味についてはわからないまま終わった気がする。そして何より、このシナリオのmRNA選択制、例えばiPSでは同じことが言えるかなど、このシナリオを受け入れる前に知りたいことは多い。

　　　毎日論文を紹介しようと思い立ってもう２年近くになるが、「今日は読んだ論文が面白くないので紹介できない」という気持ちになったことはない。ほとんど、「どれを紹介しようか？」と悩むぐらい、毎日興味を惹かれる論文が数多く発表されている。１７世紀近代誕生以降、おそらく新しい知識を生み出すという点で、結局前進しているのは科学だけという状況になっていると思うのは、科学者の思い上がりだろうか？
　　　個人的に一番面白い論文は、「どうしてこんなことが今までわからなかったのか？」と思う発見についての論文だ。その典型例が今日紹介するUCLAからの論文で1月12日号のCellに掲載された。タイトルは「Nuclear localization of mitochondrial TCA cycle enzymes as critical step in mammalian zygotic genome activation（ミトコンドリアのTCAサイクルに関わる酵素の核移行は哺乳動物の受精卵のゲノムの活性化に必須のステップ）」だ。
　　　タイトルにあるTCAサイクルはクエン酸回路のことで、酸素呼吸を行う生物の最も重要な代謝回路と言っていいだろう。この反応は、ピルビン酸がピルビン酸デハイドロゲナーゼ（PDH）によりアセチルCoAになるところから始まるが、全てミトコンドリアの中で行われる（と思っていた）。
　　　この研究は受精卵が分裂を進める過程の代謝を調べ、最適の胚培養法の確立を目指していたのかもしれない。ピルビン酸の存在しない培地でマウス受精卵を培養すると、２分割して止まる理由を調べるうちに、培地にピルビン酸が存在しないと受精卵の新たな転写が起こらないことが、胚発生が停止する原因であることを突き止める。そこでピルビン酸からアセチルCoAへの経路に関わるPDHやその活性を調節するPDKなどの酵素について調べるうちに、ピルビン酸存在下のみで活性のあるPDHが核に移行し、活性のないリン酸化PDHはミトコンドリアに残ることを発見した。
　　　ミトコンドリアの酵素が核に移行するという話はこれまでも報告はされているが、初期胚ではクエン酸回路でスクシニルCoAのできる前の段階に関わる酵素の全てが系統的に核移行しており、また完全に胚の新たな転写開始と一致していることから、この移行により核内でクエン酸回路の最初の過程がオペレートすることが必要と結論している。
　　　次の問題は、この移行の機能だが、ピルビン酸が存在しないとアセチル化H3K4が欠損し、メチル化H３K２７も消失することから、ヒストン修飾にクエン酸回路酵素が関わり、ヒストン修飾異常により転写が開始しないと結論している。一方、核移行のメカニズムについては、酵素に糖が付加されシャペロンにより核に移行する可能性をあげている。
　　残念ながら、核内移行のメカニズム、転写開始とクエン酸回路をつなぐ分子などについては完全に解明できていないことから、全貌が明らかになったとは言い難いが、ミトコンドリアの酵素が大挙核に移動することが正しいなら、クエン酸回路はミトコンドリアという教科書的話は通用しなくなる。おそらく哺乳動物特異的だと思うが、なぜこんなことが今までわからなかったのかと思うとともに、「真実は細部に宿る」ことを実感する面白い論文だ。もう少し深くこの現象の意味とメカニズムを知りたいと思う。

　　　現存の地球上の生物は、核膜でDNAを包み込んでいる真核生物と、核膜構造が見られない細菌生物に分けることができ、この細菌をさらに、真正細菌と古細菌に分けることができる。真核生物と細菌類の差は核膜の差にとどまらず、細胞骨格、ミトコンドリアやクロロプラスト、ゴルジや小胞体などの細胞小器官、細胞分裂、そしてクロマチン構造など、ありとあらゆる複雑性が真核生物誕生とともに細胞内に持ち込まれた。この過程にリン・マーギュリスの革命的アイデア内部共生説が関わることは間違いないが（生命誌研究館に書いた記事を参照してください：http://www.brh.co.jp/communication/shinka/2014/post_000008.html）、ミトコンドリアや遺伝子水平移動だけでこの複雑性の全てを説明するには至らない。特に、内部共生が可能になるためには、細胞骨格の発達、ファゴサイトーシス、細胞小器官の移動の調節に関わるメカニズムがどこかで用意される必要があった。
　　　ゲノム時代に入って、真核生物と細菌類のゲノムの比較から、真核生物が古細菌に近いことが明らかにされ、真核生物は古細菌がαプロテオバクテリアの仲間を取り込んで生まれたと考えられるようになった。2015年に入って、これを裏付けるように、ゲノムレベルで真核生物に最も近く、これまで真核生物にしかないと考えられていた細胞骨格形成や小胞体などの輸送に関わる分子をコードする遺伝子を持つLoki古細菌及びThor古細菌が発見され、内部共生説に至る準備過程が徐々に明らかになってきた。
　　　もちろんLoki古細菌の発見は、真核生物誕生の新たな疑問を呼び、Loki古細菌類と真核生物のギャップを埋めるための試みが始まった。
　　　今日紹介するスウェーデン・ウプサラ大学からの論文はこのギャップを埋める新しい古細菌Asgard古細菌類の発見でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Asgard archea illuminate the origin of eukaryotic cellular complexity (Asgard古細菌は真核生物の細胞の複雑性の起源を明らかにする)」だ。
　　　この研究のハイライトは、Loki古細菌と真核生物のギャップを埋めるために選んだ方法だろう。細菌というとこれまで培養してから遺伝子を調べないと、どの遺伝子が例えばLoki古細菌に属するのか特定するのは難しかった。しかし、メタゲノム解析と呼ばれる特定の場所に存在する全ての細菌のゲノムの配列を一挙に決定した後、情報処理技術を使って一つ一つの細菌のゲノムを再構築する方法が発達し、細菌が培養できなくともゲノムを比べることが可能になった。この研究では、この方法が使われた。
　　　ギャップを埋める古細菌を求めて今回、Loki古細菌が見つかったロキ熱水噴出孔をはじめ、イエローストーン国立公園、竹富島の熱水噴出孔まで、世界中から集めた水中堆積物に含まれる全てのDNAの配列を解読している。実際には6880億塩基対（ヒトゲノムの２００倍分）の配列を解読し、この中から３０億塩基対の長い配列を再構築している。
　　　さて結果だが、著者らが期待した通り、真核生物特異的と考えられていた多くの遺伝子を持ち、DNA配列上でもLoki古細菌と真核生物を埋める新しい古細菌を発見することができた。Loki, Thorともに北欧神話の神々の名前で、今回新たに発見された２種類もOrdinとHeimdallという北欧神話の名前がつけられた。そしてLoki,Thorを合わせた群を北欧の神々が棲む世界Asgardと命名している。
　　　新たに発見されたHeimdall, Ordinから得られた進展をまとめると、
１） ゲノム配列を様々な方法で比べ、Asgard古細菌群と真核生物は共通祖先から別れてきた生物で、最も真核生物に近いのがHeimdallである事。
２） これまで真核生物特異的とされてきたほとんどの遺伝子群は、Asgard群全体を探索すると特定できる事、
３） 特に、角膜形成、小胞体のゴルジ体への輸送、他の細胞を取り込むために必要な貪食などに関わる、細胞内膜制御分子が揃っている事、
４） 小胞体輸送に関わる遺伝子群はクラスターを形成してセットになっていること、
５） これまで探し求められていたチュブリンの相同分子が特定できた事、
などをあげる事ができるが、これらはこれから始まる大きな物語の序章に過ぎないだろう。
　　　真核生物誕生まで、生物の全進化時間のほぼ半分以上が費やされている。なぜ進化は複雑化の方向へ進むのか、遺伝子の水平移動や、細胞同士の合体など、Asgard古細菌群の研究は今後ゲノム研究を超え、実際の進化再現研究へと大きく展開する可能性を秘めている。

　　　個人的興味から、音楽や言語に関わる心理学や、脳科学については今年も積極的に紹介したいと思っている。この領域の研究で最も面白いのは、研究者逹がどのようにして、極めて複雑な音楽や言語の中から一部の要素を取り出し、それを科学的な指標に変えて分析するかという課題の設定だ。この能力は誰もに備わっているわけではない。言語や音楽にかなり専門的な知識がないと、課題の設定どころか、問題設定すら難しい。かくいう私も、自分がこの領域を研究する側に立つことなど想像だにできないが、それでもこのような論文は大変面白い。
　　　今日紹介するコロンビア大学からの論文は私たちの持つリズム感を科学的に測定しようとした研究で2月6日発行のNeuronに掲載予定だ。タイトルは「Integer ratio priors on musical rhythm revealed cross-culturally by iterated reproduction（音楽のリズムの整数比は繰り返して再現することで文化の違いがわかる）」だ。
　　　会議などで様々な国の人と一緒になると、私たちの持っているリズム感は生まれつきではなく、文化や訓練により醸成されていることを感じる。私自身はリズム感がない方なので、特に違いを感じることが多い。この研究では、この文化や訓練で獲得されたリズム感を将来科学的に研究できるようにするための方法論の確立を目指している。
　　　論文を読むと、論調が若々しい。少し気になって著者のJacobyさんをウェッブで調べると、2000年にヘブライ大学数学・物理学科を卒業の若手研究者で、MITでポスドクをした後、コロンビア大学で独立しているようだ。このようなユニークな若手がどんどん活躍できることが、このような分野では重要だ。
　　　さて研究だが、MRI、脳波計、PETなどの大掛かりな機器は全く使っていない。リズム発生器と、被験者の発するリズムの測定法があればそれで十分。どの研究室でも安価に出来る実験だ。様々な実験を行っているが、タン、タン、タン〜（１：１：２）といったように様々な整数リズム、時によっては非整数のリズムを聞かせながら、それを指のタップでなぞってもらう。その後で、同じリズムを今度は思い出してタップで再現してもらう。場合によっては声でリズムを刻んでもらう。この被験者がタップや声で再現したリズムを著者らがリズムスペースと呼ばれる３次元空間にプロットし、それを２次元表示したものを指標として使っている。
　　　もともと私たちには文化や訓練によるリズム感が刻まれてしまっているため、初めて聞くリズムをなぞるには慣れが必要だが、繰り返すと被験者がなぞったリズムは、聞かせたリズムの周りの一定の範囲に集まってくる。このパターンは、指タップでも、発生によるリズムでも同じような分布を示す。また音楽家と素人でそれほど大きな差はない。こうしてプロットしたパターンを調べると、どのリズムが被験者にとってなぞりやすいかがわかる。例えば１・１・２や２・１・１、１・２・１などのリズムはアメリカ人がもともと持っているリズム感に近いことがわかる。
　　この研究のハイライトは、次に西欧音楽には触れたことのないアマゾンの原住民に同じ実験を行い、プロットのパターンが大きく異なることを示している。アマゾンの原住民は１・１・１　あるいは１・１・２に強くバイアスがかかっており、３・２・３、２・３・3に対して全く反応しないことがわかる。想像通り、リズム感は文化により異なる。ただ、訓練でそれが大きく変化することはないという結論になった。
　　　話はこれだけで、要するにリズム感の民族差を簡単に計る方法を開発したという研究だ。今後、同じ方法を使って様々な民族が比べられ、それと脳活動との関係が調べられるだろう。しかし、あらゆる研究には、誰もが可能な測定法の開発が必要で、それができたことをNeuronの編集者たちも評価し掲載することを決めたのだろう。この研究者には今後も注目したいと思う。

　　　英国のジャーナリストJohn Cornwellさんの著書「Hitler’s Scientists」は、ヒットラー政権下のドイツの科学とそれを支えた科学者についてのレポートで、読んだ後、科学者が本質的に政権側と一体化する宿命を背負っていることを再認識させる本だ。この本によると、様々な分野の中でも、医師・医学者が最もナチスを熱狂的に支持したようで、ピーク時には驚くことにドイツ医師会員の４５％がナチ党員になっている。これは、例えば弁護士会の２５％と比べると倍近く、医師達が圧倒的な政権支持基盤を形成していたことがわかる。
　　　この本はもちろん、ナチスの原爆開発とハイゼンベルグの果たした役割や、毒ガスの開発とドイツの化学などあらゆる分野にわたる本だが、医学出身の私にとってはやはり、当時収容所で行われた人体実験について述べた章が最も印象深く、他人事ではないと深く反省した。
　　　特に興味を惹かれるのは、ナチスによるユダヤ人大量虐殺の前に、ナチスと科学者が、知的障害や精神障害を持つ人を「Lebensunwertes Leben（生きる価値のない命）」と決めつけ、社会への負担であるとして抹殺する「Rassenhygine（民族衛生）」計画を策定、実行したことだ。この計画を理論的に支えたのは、当時ドイツの指導的精神科学者達で、この中にクレッペリンやアルツハイマーも含まれているのを知ると改めて驚く。
　　　この民族衛生計画はヒットラー政権下で実行に移され、精神疾患施設や学校では定期的にナチの点検を受け、「AktionT4」と呼ばれる安楽死担当室が設置され、２０万人を超えるれっきとしたドイツ人がガス室送りになる。事実、後にユダヤ人大量虐殺に用いられるほとんどの技術はこの時開発されたもので、例えばシャワー室にしつらえたガス室などがそうだ。
　　　この時、おそらく生体実験は行われなかったと思うが、殺された人たちの一部の脳は、幾つかの研究室に研究材料として提供されている。これも「既に亡くなった人の脳だから使わせてもらおう」というのではなく、わざわざガス室で亡くなるのを待って、新鮮な脳を摘出することが日常行われており、研究者が積極的にこの計画に関わっていたことを示している。
　　　　長くなったが、この恐ろしい民族浄化計画の後日談ともいうべき、ベルリン在住のレポーターMegan Gannonさんによる記事が1月6日号のScienceに掲載されていたので紹介する。タイトルは「Germany to probe Nazi-era medical science（ドイツはナチス時代の医学について調べを始める）」だ。
　　　記事の内容は、殺された後、数カ所のカイザー・ウィルヘルム研究所（現在のマックスプランク研究所の前身）に送られ、研究に使われた脳標本がその後どう処理されたかの全貌を明らかにするため、マックスプランク研究所(MPG)が再調査を四人の研究者に許可したというニュースについての解説だ。
　　　話は1980年に遡るが、一人のジャーナリストがHitler’s Scientistでも言及されている神経病理学者Hallervordenが用いた38人の知的障害児に関する標本を発見する。この指摘に対し、MPGは１０万にも及ぶプレパラートを儀式を執り行って丁重に葬る。
　　　その後、当時の研究者がナチスと一体になって研究を行っていたことが明白になったため、MPGは犠牲者に対して歴史的な公式謝罪を行い、全貌解明に動き始める。特に焦点になったのは、戦争の終わった後も研究者が由来を知りながら、標本を使ったのではないかという点だ。事実Hallervordenは戦後国際的に活躍、1953年には神経医学の教科書の共同執筆者として、当時犠牲になったHans-Joachimさんの脳標本を瘢痕回の例として掲載している。
　　　これをきっかけに2015年、新たな脳切片が発見され、すべての標本が埋葬されたわけではないことが明らかになる。この事実に直面したMPGは、さらに徹底的な調査を行う目的で研究者にすべての資料を開示し、当時何が行われたのかの全容解明に踏み出すことを決める。
　　　これがレポートの内容だが、これにより当時のMPGと研究者が戦争に巻き込まれたのではなく、積極的に関わったことを示す暗い歴史が明らかになるだろう。これを暴き出すのは、それに関わった研究者を断罪するためではない。私たち研究者自身に潜む「ヒットラーの医学者」を暴き出すためだ。ミレニアムプロジェクトで政府と一体となって再生医学を推し進めた私も、思い当たることも多く、Hallervordenと変わるところはない。この意味で、この決断を行ったMPGには頭がさがる。
　　　この記事を読んで、我が母校の京大医学部出身、石井四郎指揮下の731部隊を思い出した。おそらく私の先輩たちも731部隊の研究に協力し、標本の一部は京都大学にあるのではないだろうか。一度教授会で議論するぐらいの見識が欲しいと思う。かくいう私もかっての教授会メンバーで、このような議論ができなかったこと真っ先に反省すべきだと思っている。今更遅いのだが。

　　　　論文の読み方は人によって違うだろうが、私はサマリーをざっと見て、本文を読むかどうか決める。したがって、サマリーがわかりにくいと、本当は素晴らしい話でも、読まずに済ましてしまうこともある。逆に、サマリーが面白いのに、読み始めるとがっかりという論文も多い。最も困るのが、サマリーはよくわかるのだが、本文に入ると自分の理解できない方法が使われている時だ。
　　　今日紹介するスタンフォード大学からの論文は内容は面白いが、実際に行われている解析については私の理解を完全に超えるケースの典型だ。タイトルは「Microstructural proliferation in human cortex is coupled with development of face processing （大脳皮質の微小構造の増殖が顔認識処理能力の発達と相関する）」で、1月6日号のScienceに掲載された。
　　　この研究はMRIを用いて子供と大人を比べ、人間の顔の認識機能の発達に呼応した脳の変化を明らかにしようと試みている。この目的で、どの領域が顔の区別や、顔の記憶に関わるかを調べる機能的MRIと最近進歩してきたquantitative magnetic resonance imaging(qMRI)という手法を用いた組織の成分や構造を調べる方法を組み合わせて、顔認識に対応する領域の組織学をMRIを用いて調べている。ただ、この組織学的プロファイルは磁場にさらされたプロトンの緩和状態が水と高分子で異なることの指標となる緩和時間で全て代表されている。
　　　研究では５−１２歳の子供22人、２２−２８歳の成人25人について、顔と、場所の区別、記憶についての機能的検査を行うとともに、fMRI, qMRIでこの機能に関わる領域、及びその領域のプロトン緩和時間を調べる。プロトン緩和は高分子中のプロトンほど早いので、時間が短くなる（私の理解）。
　　　結果は、顔認識と場所認識領域は明確に区別できる。それぞれの領域のプロトン緩和時間を測ると、顔認識に関わる領域の緩和時間は、子供の方が明確に大人より長い。一方、場所認識に関わる領域ではこのような差はない。これが結論の全てで、あとは領域と機能との相関の確認など、この結論の検証を行ったデータが中心だ。最後に、緩和時間の変化が、ミエリンに覆われた軸索の増加によるかどうかを調べ、これだけでは説明できないと結論している。また、実際の脳の組織学とも比べて、この緩和時間の変化がミエリンの増加だけでなく、樹状突起やグリアの増殖による変化であると推定している。
　　　結論的としては、脳の組織学的発達は機能ごとに異なっていること、また発達に伴う組織学的変化は、これまで言われていたようなシナプス結合の整理だけではなく、ミエリンによる被服、樹状突起の増加、グリアの増加などを伴う場所があり、顔認識領域についてはこのような変化が著名に見られると理解していいのだろう。顔認識と、場所認識の発達がこれほど違っているというのは驚きだ。他人の顔色を伺いながら一生を過ごす運命の人間ならではなのか、あるいは他の動物でも同じなのか。さらには自閉症スペクトラムなどではどうなのか興味は尽きない
　　　物理と数学をマスターしないと方法は理解できず、結局批判的に読むことはできないが、今後脳障害の症例の検討や、組織学的検討が進めば私の頭の整理がつく。しかし、本当なら面白い。

　　　我が国では食道癌は圧倒的に男性に多く、発症数は増加傾向という程度で収まっている。一方、欧米では最も増加が著しいガンの一つで、かなり人種による違いが存在している。この原因の一つが、実はこれまで食道癌には胃の近くにできる腺ガンと上部にできる扁平上皮ガンに分けられることが知られており、我が国では圧倒的に扁平上皮ガン、一方欧米では腺ガンが多いためだと考えられる。さらに欧米では食道ガンと並行して胃ガンが増加している。要するに食道にできたから食道ガンとして扱うのではなく、食道から胃へとつながる連続して変化するガンとして扱う必要が認識されていた。
　　　今日紹介するガンゲノムアトラス国際プロジェクトによる論文は、胃から食道にわたって発生したガン559例で、化学療法や放射線治療を行う前にがん細胞を摘出して、全ゲノム、多型、DNAメチル化、mRNA、miRNAについて解析し、新しい分類の確立を目指した研究でNatureオンライン版に発表された。タイトルは「Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma（食道ガンの統合的ゲノムによる特性）」だ。
　　　これまで明らかにされたいたように、食道ガンでも腺ガンと扁平上皮ガンはゲノム上でも組織学的にも完全に分類できる。これをさらに分類可能か調べ、最終的に１−３型に分けられることを示しているが、ほぼこれまでの腺ガン、扁平上皮癌の分類で足りるように思える。また予想通り食道ガンのタイプと人種との関係は明確で、アジア人は１型、欧米人は２型が多く、３型はアメリカ、カナダにだけ存在している。これに生活習慣が加わり、かみタバコが普及しているベトナムではタバコによると見られる変異が強く見られるが、普通のタバコの影響はそれほどではない。日本人もそうだが、１型の場合はアルコール処理酵素の欠損と強く相関している。
　　　この研究のハイライトは、胃ガンを、EBウイルス感染、マイクロサテライトの不安定性、染色体の不安定性、ゲノム全体の不安定性から４種類に分類し、この中の染色体不安定性を示す胃ガンと２型の食道ガン（腺ガン）のゲノム変異、遺伝子発現、メチル化DNAの分布などが極めて似ていることを明らかにしている。また、２型食道ガンにも染色体不安定性がみられる。
　　　以上の結果から、食道ガンと胃ガンという単純な分け方ではなく、境界に発生する腺ガンは染色体不安定性を持つ共通のガンとして扱って、他のタイプとは分けて治療や予後予測を行うべきだと提案している。
　　　食道から胃にかけての正常組織学から考えても当然の結果で、やはりガンのゲノムや遺伝子発現をしっかり調べた上で治療方針を立てることの重要性を示す結果だと思う。今後は、予後も含めさらに臨床に利用できるデータが発表されるのを期待する。

　　　ガンの個性に合わせて治療を行うプレシジョンメディシンの先駆けは小児白血病と言えるかもしれない。多くの白血病が特定の遺伝子の染色体転座と対応付けられているため、最初から遺伝子診断が病気の確定に用いられる。さらに、白血病細胞の残存について比較的正確に評価できる。このおかげで、小児白血病の治療成績は飛躍的に向上し、治る病気になってきている。しかし、染色体転座による遺伝子診断がはっきりしても治療の難しいのがMLL遺伝子に様々な遺伝子が転座してキメラタンパク質が作られることによるMLL(mixed lineage leukemia)だ。
　　　MLL分子はクロマチン構造をオン型に変換するH3ヒストンのK4メチル化に関わり、血液の発生に必須の遺伝子だ。白血病発症については、転座によりMLLが活性化され、ガン化に関わる様々な分子の発現が高まるためだと考えられている。
　　　今日紹介する米国ノースウェスタン大学からの論文は、転座MLL遺伝子による白血病にはMLLキメラ分子による転写異常の誘導に加えて、もう片方の染色体の正常MLL分子の分解が高まることも、ガンの悪性化に関わることを示した研究で、1月14日号発行予定のCellに掲載予定だ。タイトルは「Therapeutic targeting of MLL degradation pathways in MLL-rearranged leukemia（MLL転座による白血病に見られるMLL 分子の分解は治療標的になる）」だ。
　　　この研究では転座MLLと正常MLLの関係を調べるため、抗体をはじめとする様々な道具を準備してから、白血病細胞内のMLLの状態を調べ、MLLがE20により強くユビキチン化され分解されていることを見出す。
　　　このE20上昇の原因を調べるため遺伝子ノックダウンによる大規模スクリーニングを行い、IL1受容体を介するシグナルがE20のMLLへの結合を高めてMLLを分解することを突き止める。この結果、より転座MLLがクロマチンと結合を高め白血病化が促進すると結論する。これまで正常MLLは白血病に関わらないのではと考えられており、まったく新しい可能性が生まれた。
　　この可能性を調べるため、IL1受容体の下流に位置するIRAK分子阻害剤で白血病を処理すると、正常MLL分子が安定化することで転座MLLのクロマチンへの結合を阻害し、白血病に関わると考えられているHOX9A, MEISをはじめとする様々な遺伝子の転写を低下させ、結果白血病細胞の増殖が低下することを明らかにした。また、白血病発症モデルでもIRAK阻害剤が発症を抑えることを示している。
　　　正常MLLは何もしないだろうという先入観を捨て、MLL分子の状態を生化学的に調べてみて初めてわかった新しいメカニズムで、MLL白血病治療の切り札とは言えないものの、手持ちの札が増える可能性は高い。期待したい。

　　　　おそらく今年予想される科学ニュースはブロード研究所とカリフォルニア大学の間で争われているCRISPR/CASシステムの裁判の判決だろう。基本を発見したダウドナさんか、応用可能性を示したチャンさんなのか、これまではチャンさん有利と聞くが判決を見るまではわからない。
　　　しかし、CRISPR/CAS研究の面白さは応用可能性にとどまらないことは確かだ。発表されてからこの分野の研究は、アイデアがアイデアを生むという、百花騒乱の様相を示している。私にとっては裁判などより、こちらのほうがよほど面白く、今年も多くの論文を紹介することになるだろう。
　　　今日紹介するカリフォルニア大学バークレー校からの論文は、積み上げられた細菌のゲノムデータベースの中に、バクテリアが自ら進化させたCRISPR/CASの様々な姿を見いだせることを示した論文でダウドナさんも共著者に加わっている。タイトルは「New CRISR-Cas systems from uncultivated microbes（培養しない微生物から得られる新しいCRISPR-Casシステム）」で、Natureオンライン版に掲載された。
　　　現在利用されているCRISPR-Casは全て培養された細菌から分離されたものだ。しかし、地球上には無限と言っていい微生物が存在し、現在ゲノム解析データが急速に蓄積している。この研究では、CRISPRがひとつのシステムとしてクラスターを形成していることを利用し、細菌のゲノムデータベースから、ほとんどの種共通に存在するCas1の近くに存在するタンパク質をコードする１５億種類の遺伝子を解析して、遺伝子切断に関わるCas9に相当する分子を探索している。こうして特定した分子中のなかから、これまでには見られなかった特徴を持つ面白いシステムをいくつか選んで紹介したのがこの論文だ。
　　　まず最初、これまで全くCRISPRの存在が確認されなかった古細菌にもCRISPRシステムが存在することを初めて明らかにしている。このうちARMAN-1古細菌で見つかったシステムでは、通常のウイルスに対する防御としての配列にとどまらず、なんと古細菌同士でのトランスポゾン伝搬に対する防御にも関わることを示している。
　　　さらに面白いのは、ARMAN4古細菌には他のシステムには数多く見られるはずのCRISPR配列が一個しか存在していないことだ。また、この配列に対応する標的が見つからないことから、全く新しい機能が予想され、今後の研究が期待される。
　　　これ以外にもこれまでとは全く異なるメカニズムで働くシステムの同定にも成功している。この中のCasXは標的配列に結合するRNAと、このRNAと相補的なRNAの両方をガイドとして使っている。このことから、将来より複雑なオン、オフの制御を可能にする遺伝子操作に使えるかもしれない。
　　　最後はこれまで発見されているCasと相同性が欠如しているCasY分子についてもPAM配列を特定し、これを用いて遺伝子編集が可能であることを示している。
　　　要するに、私たちが知らないCRISPR防御システムの存在、CRISPRメカニズムの予想もつかない利用方法がデータベースに眠っていることを示している。読んでみると、進化のダイナミズムに感心するとともに、ひとつの細胞を異なるCasシステムで順番に遺伝子操作するための新しい技術の目がゴロゴロしていることを実感した。

毎日紹介する論文をどうして選んでいるのかよく聞かれる。実際には、臨床、基礎の有力雑誌は最新刊に目を通し、分野を問わず面白いと感じた論文は読むようにしている。これに加えて、各大学のプレス発表を集めて紹介しているScienceNewsLineやAdvantage Business Mediaなどは毎日記事に目を通して、定期的には目を通していない雑誌に掲載された面白い論文がないか探している。結局、その時の気分で紹介する論文を選んでいるが、幾つかの個人的バイアスは存在する。まず、我が国からの論文は原則読んでも紹介はしないようにしている。なぜなら、既存のメディアはほとんどの場合我が国からの業績を紹介するからで、よほどのことがない場合、私の出る幕はないと思っている。もう一つは、個人的に強い興味を持つ分野は、おそらく紹介する頻度が高いと思う。例えばがんの中でも膵臓癌は多くの友人を失ったこともあり、特によく紹介していると自覚している。
　　　今年最初に紹介する膵臓癌に関するマサチューセッツ工科大学からの論文は、膵臓癌の強さが、周りの組織からタンパク質を吸い上げ自分の肥やしにする並外れた能力にあることを、ユニークな方法を用いて示した研究でNature Medicineオンライン版に掲載された。タイトルは「Direct evidence for cancer cell autonomous extracellular protein catabolism in pancreastic tumors （膵臓癌は細胞外のタンパク質を異化して利用する能力を持つことの直接的証拠）」だ。
　　　正常細胞より高い増殖力を支えるために、がん細胞は高い代謝活性が見られることが普通で、これを新しいガン治療の標的とするため、ガンの代謝研究が最近加速している印象を持つ。
　　　ガンが進行すると低アルブミン血症が起こることからわかるように、ガンではタンパク質代謝も上昇することが予想できるが、生きた動物の中でガン特異的にタンパク質代謝を調べることは簡単ではなかった。
この研究のハイライトは、生きた動物の中で、がん細胞がタンパク質を分解してアミノ酸として再利用する能力が高いことを示すため、
１）窒素１３で置き換えたアルブミンを合成し、このアルブミンでマウズのほぼ全部のアルブミンを置き換える血清置換法を開発したこと、
２）分解されると蛍光を発するアルブミンや薬剤などの高分子を特定の組織に注入するための、マイクロビーズを用いた方法を開発したこと、
の2点だと言っていいだろう。
　　　この方法を用いて、 １） マウス膵臓癌誘導モデルで、アイソトープ標識されたアミノ酸がガン細胞で蓄積していること、
２） 正常細胞と比べて、移植した膵臓癌細胞株はアルブミンを高率に取り込み、リソゾームでアミノ酸に分解すること、
３） リソゾームの活性を阻害すると、タンパク質の分解が低下すること、
４） アルブミンだけでなく、周りの組織からフィブルネクチンなどの細胞外マトリックスタンパクも取り込み分化していること、
などを明らかにしている。
　　　話はこれだけで、はっきり言って、方法論の原理も結論も驚くほどのものではない。しかし、この結論を示すため、既存の方法を組み合わせて新しい方法へと最適化する努力については感心する。
　　　結論でもこの研究によって、膵臓癌の進行にクロロキンが効くのは、オートファジーによるタンパク質などの再生をブロックするだけでなく、タンパク質の分解阻害も関わることを示している。
実際には、このような地道な努力が続く必要がある。膵臓癌の克服も少しづつではあるが進展していることを実感させる論文だと思う。