日本でも難病指定されているライソゾーム病は、この細胞内小器官の機能に関わる様々な分子の異常で起こる事が知られ（これについてはニコ動などで詳しく説明する予定）、事実１００に及ぶ遺伝子の突然変異が既に決められている。一部のライソゾーム病の治療には、異常になった分子を置き換える治療が行われるが、効率も悪く、費用も高い。これまでとは違う全く新しい治療法の開発が期待されるが、そのためには病気発症の原因になる分子について理解を深める事が重要だ。この深い理解に最も直結するのが、分子の立体構造の解明で、これにより機能部位がどのように働いているか、他の分子とどう結合するのかなどがわかる。私も前にここで取り上げたFOPの薬剤開発と関わりを持っているが、日本のトップの蛋白質の構造決定の専門家の参加を得られたおかげで、着実な進展が見られている。このように分子の立体構造がわかると、新しい薬剤の開発も進むため、立体構造を明らかにすると言う事が、分子研究のゴールになっている。今回紹介する論文はNature Chemical Biologyの１１月号に掲載されたカナダからの論文で、Insights into mucopolysaccharidosis I from the structure and action of α-L-iduronidase (α-l-iduronidazeの構造と作用から得られるムコ多糖症I型についての洞察)と言うタイトルがついている。リソゾーム病の１つの原因になっているα-L-iduronidaseの構造を完全に決め、これが酵素としてどう働くかを決めたものだ。あまりに専門的すぎるので、分子の解説は完全に割愛するが、この研究の結果、これまで知られている突然変異がと実際の病気の現れとの理解が大きく進んだ事は明らかだ。ScienceNewsLineでもこの研究を取り上げており、これに対するコメントで、このグループは、この構造に基づいて新しい薬を見つけた事を述べている。論文になっていないので喜ぶのは早いかもしれないが、構造と病気との関係がこの精度で決まったなら、期待出来る様な気がする。患者さんから見ると進展は遅い。しかし、一歩づつ進んでいる事も確かだ。その意味で報告したい。リソゾーム病については、もう少し詳しく調べて難病ナビに掲載する予定にしている。

元の記事は以下のURL参照　http://www.asahi.com/articles/TKY201311140015.html

乳がんの論文を続けて扱う事になった。乳がんになっても可能なら乳房を残したいと言うのが女性の気持ちだ。その気持ちに答えるために腫瘍部分のみを切除する乳房温存療法が開発された。ただ、この手術ではどうしても取り残しがあるため、極めて再発率が高い。これを解決するために、通常術後約２ヶ月放射線照射をする事が行われ、再発率を抑える効果がある事も証明されている。しかしこれまでの治療では、放射線を少しづつ何回にも分けて照射するため、治療に５−６週間必要だった。これに対し、手術中に一回強い放射線を当てる方法がロンドン大学で開発された。この方法が本当に有効かどうかを確かめるための、欧米及びオーストラリアの国際チームの大規模臨床研究の報告がランセット誌on line版に掲載された。この臨床治験は患者目線に立った大変いい研究だ。術後５−６週間ほぼ毎日照射を受けようとすると、ずっと入院するか、通院するしかない。欧米のように標準医療のガイドラインがはっきりしている所では、入院と言う選択肢はほとんどとれないだろう。とすると通院で照射を受けるしかないが、治療施設まで離れている場合は大変だ。また、子育てなどで忙しい場合もあるだろう。このため、結局温存手術をあきらめて、乳房の完全切除を選ばなければならない患者さんも多かった。勿論医療費もかかる。このような、患者側の要望に答える事が今回の研究の目的で、ほぼ３５００人の患者さんが協力して、一回照射とこれまでの照射法とを比べている。この研究自体は更に続くのだろうが、５年目の結果は明瞭で、両者に差がないと言う結果だ。これまでもELIOTと言う方法の術中照射の成績が報告されているが、この方法では粒子線照射を用い照射方法も複雑で普及が難しそうだ。これと比べると、今回の方法はより簡単に行える。これにより手術入院の期間に治療を済ませる事が可能になる。これまでこの治療法の評価については、大規模臨床試験の結果を待つとコメントされて来たが、これからはこの治療はコストも負担も少ない治療法として考えるべき選択肢になった。
　　　この患者さんへの朗報をいち早く届けようと、朝日の岡崎さんは日本の研究機関の参加が全くないランセットの記事を紹介している。分かりやすい結果だと言ってしまえばそれだけだが、十分な内容が的確に紹介されている。特に感心したのは、日本でもよく似た治療が行われている事に言及している点だ。実際、この様な記事が出ると、患者さん達はどこでこの治療が可能かを知ろうとする。しかし、様々な要因のせいで大きな病院でも明日からこの治療を提供するという事は困難だろう。その意味で、日本でも同じ方法をそのまま導入する可能性がある事を示す意味は大きい。欲を言えば、何人かの乳がんの専門家からコメントを取って、この結果を見た時病院としてどう対応するかなどを合わせて報道出来ればより患者さんは安心するだろう。いい記事だと思った。

最近はフィリピンの台風や、国会重要法案などなど、報道しなければならないことが目白押しで、生命科学の話はメディアにあまり登場しない。個人的な研究紹介を続けよう。と言ってもいつか紹介したいと思っていた古い話になる。本年5月16日号NatureにOld Master(古い巨匠)と題のついたサイエンスライターTim Appenzeller による一種のトピックス紹介がでた。今日はこれを紹介する。昨年6月サイエンス誌に、Pikeさん達がEl Castilloにある洞穴で発見した絵が40000年前に書かれた世界最古の絵だと報告した事に端を発する論争だ。なぜこれがそんなに問題なのか？日本ではあまりネアンデルタール人のことは話題にならないが、ヨーロッパでは現在の人間がアフリカから移動してくるまで、唯一の先住民であり、今様々な理由から最も熱い視線が注がれている研究分野だ。これまで、現代人とネアンデルタール人を分かつ重要な考古学的違いが、絵画や装飾を創作する象徴的表現能力だとされてきた。即ち現存する絵画は全て現代人の先祖の手になるというのが通説だ。しかし、40000年（実際にはそれより古いと主張されている）以前に書かれた絵が存在すると、現代人はスペインに未だ移住しておらず（ヨーロッパで最も古い現代人は45000年前のイタリア）、この絵を描いたのはネアンデルタールと言う可能性が濃くなる。同じように、フランスのRenneの洞穴で見つかった動物の歯や骨で作られた装飾品と一緒に見つかった頭の骨がネアンデルタールに間違いないという論文によって、さらにネアンデルタール人が象徴的表現能力を持っていたとする考えが一定の支持を集めるようになってきた。勿論この解釈を皆がそのまま受け入れているわけではない。現在のところ、１）絵も装飾も実際には現代人が書いたもので年代測定が間違っていないとすると現代人がかなり古くからヨーロッパに進出していた、２）絵も装飾もネアンデルタール人の創作、３）ネアンデルタール人の創作だが現代人が教えた、の3種類の仮説が出され、議論の真っ最中だ。この記事はこんな現状を生き生きと紹介している。ではなぜ議論が熱くなるのか。それは今のところ、象徴的表現力が言語の使用と相関すると考えられているからだ。実際、言語がどのように生まれてきたかは21世紀の最も重要なテーマの一つだ。そして、ネアンデルタール人やデニソーバ人など現代人に最も近いホモサピエンスの研究がこの鍵になることも確かだ。そして最も重要な点は、ネアンデルタール人やデニソーバ人の全ゲノム解析が進んできたことだ。少なくとも欧米では、この後もこの分野は宇宙開発と並んで新聞紙面を賑わすことだろう。
　　　さて、ドイツ、ライプチッヒにはマックスプランク人類進化研究所があり、ここでは遺伝学から言語学まで、人間から類人猿を対象とする様々な分野の研究者が集まって人間の進化について研究を行っている。ネアンデルタール人もデニソーバ人も全ゲノム解析に関してはこの研究所が世界の中心だ。人間を研究するためには、様々な分野の研究者が有機的に集まることが重要だ。その意味で、この研究所は21世紀の新しい研究所のあり方を構造化できた意欲的な例だと思う。このぐらいの構想力が我が国で生まれるのはいつのことになるだろう。

1年ほど前に「Welcome to your child’s brain」（今東洋経済出版社から最新脳科学で読み解く0歳からの子育てとして翻訳がでている）を読んだとき、子供の時にいくらモーツァルトを聴かせても役に立たないが、楽器を習わせるとIQが上がるという科学的研究があると知った。元の論文をたどってみると、カナダ・トロントのGlenn Schellenbergさんが2004年、Phycological Scienceに発表した仕事だった。この仕事は6才児から36週間だけキーボードか歌を慣わせ、何もしなかった子供と比べている。ただ、これは習ったすぐの後の効果を調べており、実際にこの効果がいつまで続くかはわからない。また、知能への影響となると複雑だ。これに対して、今日紹介する仕事は、若い時期に音楽を習っただけで後はやめて40年以上になる人たちが、何もやらなかった人とどう違うかを比べている。Northwestern大学のグループがJ.Neuroscienceに発表した論文で「Older adults fenefit from music training early in life: biological evidence for long-term training driven plasticity (若いときの音楽練習は高齢になってから役に立つ：練習によって得られる長期間の脳の可塑性の生物学的証拠）」がタイトルだ。
　　　引退するまでJ.Neuroscienceを読むことなどついぞなかったが、細胞学から認知まで多様な論文が同時に掲載される面白い雑誌だと感じた。さて紹介する研究は、4-14年音楽を習った後すっかりやめた人、1-3年と短い期間だけ習った人、そして全く習ったことのない人達の高齢になってからの、言葉の認識能力を神経学的に調べている。調べたときの年齢は55-76歳だ。年齢要素を補正して得られた結果は、音楽を少しでも習うと、40年以上しても、言葉を聞いたときの神経反応が良いということだ。特に、子音と母音が変換するときの反応は高く、それも雑音のあるところで聞くときの反応により顕著に差が認められるという結論だ。人間を用いた認知研究の常だが、勿論この研究も「なぜ？」を問う段階まで至らない。しかし、高齢になっても効果があり、なおかつ言葉を聞く能力の可塑性が維持できるなら、これからの子供にやらせる価値がある。当たり前と思うようなことを、持論として展開するだけでなく、しっかりと科学にする努力をすることが重要だ。専門誌としてトップクラスのJ.Neuroscienceの編集者も精神発達研究の重要性は十分認識しているようだ。とは言え、日本でも同じ事が言えるかどうかは確かめる価値がある。日本語は英語と違って子音と母音の転換はめまぐるしくない。是非誰かチャレンジしてくれないだろうか。私も当然ボランティアとして手を挙げる。

今日友人が訪ねて来て乳がんの再発のことを聞かれた。乳がんの増殖を抑制する薬剤としてエストロゲン受容体に作用するタモキシフェンやフルベストラントなどが広く使われている。とは言え、乳がんの患者さん達は、いつこれらの薬剤が効かなくなって再発するのか常に心配しながら生きている。友人もこの心配について質問しに来た。勿論私は専門家でないので、正確な方針を示すことは出来ない。代わりに、今ガンのゲノム研究は急速に進んでおり、薬が効かなくなったガンに対する治療が開発できる可能性は加速度的に上がってきていると励ました。友人が帰った後、Nature Geneticsを見ていたら、ドンピシャの論文が２報掲載されていて驚いた。一つはSloan-Ketteringがんセンターからの研究で「ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone resistant breast cancer (ホルモン療法抵抗性の乳がん細胞にはエストロゲン受容体のホルモン結合部位の突然変異がある)」で、もう一報はミシガン大学医学部からの研究で「Activating ESR1 mutation in hormone-resistant metastatic breast cancer (ホルモン抵抗性の転移乳がんはエストロゲン受容体のホルモン結合部位を活性化させる突然変異を持つ)」だ。両論文とも、ホルモン抵抗性になった再発乳がんの遺伝子を調べ、タイトルにあるようにホルモン抵抗性の原因がエストロゲン受容体自体に起こる突然変異であるという結論に到達している。突然変異の場所も限定されているので、抵抗性獲得に直接関わっている可能性が高い。
　　　ここで調べられたほとんどの症例は平均５年ぐらいの経過をたどってきている。膵臓ガンのように急速に進展する場合も大変だが、乳がんの場合はまさに闘病という言葉以外に表しようのない長い戦いがある。この長い経過の中で、様々な遺伝子に２次、３次の突然変異があるが、最も高い確率で見られるのがこのエストロゲン受容体の突然変異であることが今回明らかになった。この突然変異がおこったエストロゲン受容体は、それ自身で高い発がん能力を持つ事も明らかになった。また、この突然変異が受容体分子のどのような構造変化につながるかも調べられている。これは新しい薬剤を開発するのに必須の情報だ。とは言え、今この新しい突然変異に対抗する手段があるわけではない。しかしいったん遺伝子が決まると、薬剤開発のスピードは確かに速まる。他のガンについては、私たちのホームページでも紹介してきた。今回見つかった突然変異がわからないときと比べると、新しい薬を見つける可能性は十分ある。希望のある仕事で是非友人に知らせようと今回取り上げた。
　　　一方、以外だったのは、この2つの論文が、再発乳がんの遺伝子を調べた研究の最初であるという事実だ。おそらく転移ガンのサンプルを患者さんから貰ったりするのが難しいのかもしれない。しかし、がんゲノム研究の進展を考えると、発症して手術を受けるときから長期間様々な資料を提供していただくことが、新しい治療開発の鍵になることは確かだ。このためには、患者さんを中心に、乳がん克服のため医師、創薬企業、研究者が集まるコミュニティーの形成が必要だ。我が国でこのようなコミュニティーをどのように作っていけばいいのか、考えていきたいと思った。

私たちの細胞一つ一つが日周期を持っており、概日周期と呼ばれている。日本はこの分野もいい研究者が多い。京大の薬学部の岡村さんもその一人で、つい最近もScienceに論文を発表し、今回はCellに論文を発表している事は、今乗っていると言っていいだろう。ただ、多分プレス発表と言うのをしないのだろう。日本のマスメディアが、ほとんどプレス発表に依存している事から考えると、岡村さんの仕事が新聞に掲載される事はないだろう。しかし、今回の研究は新しい岡村さん独自のストーリーで面白い。
　　　概日時計が働くと言う事は、多くの遺伝子の発現が時間とともに増減する事を意味する。これまでこの調節には、もっぱら染色体上での遺伝子の発現の調節によると考えられて来た。事実、時計遺伝子と呼ばれるいくつかのセットのマスター遺伝子が多くの遺伝子を支配する構造が知られている。しかし、詳しく見てみると、この支配を受けている遺伝子の数はそれほど多い訳ではなく、実際には他のメカニズムが存在する事が想像されていた。この問題の一端を解いたのが今回の仕事ではまず、RNAのメチル化を阻害すると、概日リズムが遅れる事を発見した。この原因を調べて、この処理がMettl3と呼ばれる酵素によるメッセンジャーRNAメチル化を阻害し、この結果、RNAが処理され、核外に移行し、一定の期間細胞質にとどまり、蛋白へと翻訳される一連の過程にかかる時間が延びて概日リズムを壊れる事を示した。言い換えると、時計分子をコードするRNAが核内でメチル化される事により、RNA全体の代謝が調節される事で概日リズムの間隔が維持されている事を示したものだ。みなが同じスキームの中で時計を考えている中で、岡村さん達はしっかりと独自の道を切り開いている。

１１月７日号のCell誌には他にも再生医学関係の論文が掲載されていた。朝日新聞の大岩さんは、Daleyのグループがlin28遺伝子導入マウスで示した再生増強について紹介していた（http://www.asahi.com/articles/TKY201311080004.html）。ただ、私から見るとlin28はES/iPSでも働いており、あまり新鮮味の感じられない論文だった。多分、Daley以外の研究室からだと、なかなか論文は通らないだろう。一方、ここで紹介する仕事は、少なくとも私に取っては新鮮で、いろんな事を考えさせられた。ワシントン大学のグループの研究で、「Injury-induced HDAC5 nuclear export is essential for axon regeneration (障害によって誘導されるHDAC5の核外への移行は神経軸索再生に必須だ）」と言うタイトルがついている。神経が障害を受けた後どのように再生が促されるかを調べた研究だ。神経再生シグナルについては、神経切断面からカルシウム濃度の波が神経の細胞体へと伝わり、再生の引き金が引かれる事が知られている。この仕事でもこの点が確認されており、このカルシウムの変化がPKCμというシグナル伝達分子に媒介される事も調べられている（実際にはリン酸化される）。まあここまでは新鮮味はない。新鮮なのは、このシグナルによって、ヒストン脱アセチル化酵素のうちの一つ（HDAC5）が特異的に核外に追いやられ、その結果染色体の構造が遺伝子発現の方向へ傾き、多くの再生遺伝子が発現すると言う後半の結果だ。HDACとは染色体に結合しているヒストンのアセチル基を外して、ヒストンとDNAの結合を高め、結果として遺伝子の発現を押さえる分子で、このヒストンを介する遺伝子発現調節機構をエピジェネティックスと言って現在最もホットな分野だ。この研究では、末梢からのシグナルがHDAC5の核からの排除と言う形で直接エピジェネティック過程に影響出来る事を示した。外界からのシグナルにより、染色体構造をグローバルに変化させる事が出来ると言う新しいメカニズムだ。様々なストレスで、細胞は様々な大きな変化を来す事が知られている。形質転換と呼ばれたり、あるいはリプログラムもそのうちだ。この研究の示した可能性は、将来これらの不思議な現象を説明する所に発展する気がした。

進化論が正しいかどうか、キリスト教原理主義の方々は信じないそうだが、ガンの進展過程を見ていると、ダーウィンの考えたのと同じ進化が起こっている事を実感する。最近特に、ガンのゲノムの研究が進展し、標的分子を抑制する治療が可能になっても、ガンが進化して新しい変異を発生させ薬が効かなくなると言った状況を目にすると、特にこの融通無碍なガンの進化能力に驚く。しかし驚いているだけでは、ガンと戦えない。ガンの進化はどんな遺伝子変異を原動力として進むのか、なんとか見つけて、先回りしてガンの進化を阻止できないか、今そんな研究が進んでいる。今日紹介するのは、最新号のNatureに掲載されたハーバード大学の研究で、「A melanocyte lineage program confers resistance to MAP kinase pathway inhibition(色素細胞分化のプログラムがMAPキナーゼ経路阻害の抵抗性を与える)」というタイトルがついている。少し説明がいるが、色素細胞が腫瘍化すると悪性黒色腫と呼ばれる。英国の研究により、悪性黒色腫の半分以上がB-RAFと呼ばれる遺伝子に突然変異を持つ事が明らかにされた。その後、変異遺伝子の機能を押さえる薬品が開発され、現在この病気の特効薬となっている。うれしい事に、日本の京都府立医大発の薬品も、B-RAFそのものではないが、同じシグナル経路を遮断する薬として利用されるようになっている（残念ながらイギリスの製薬会社が権利を買っているようだ）。
　　　この研究では、悪性黒色腫に１５０００以上の遺伝子を発現させ、B-RAFから下流のシグナルを遮断する薬品に対する耐性の原因になる分子をリストした。最終的に、１００種類以上の分子がリストされて来たが、その中でこのグループが注目したのは、GPCRと総称される受容体（実際には数多くあり、メラノーマではどの分子かははっきりしない）からcAMPへと続くシグナル伝達系だ。実際この経路に位置する多くの分子がガン細胞を薬剤耐性にする。さらに、この経路を活性化する薬を細胞に加えると、薬剤耐性になる。この論文ではこれらの結果から、治療に抵抗性になった悪性黒色腫に対する次の一手についても幾つかの可能性を示唆している。例えば、HDACと言われる分子の阻害剤が効きそうだと予言している。勿論、実際の臨床例でこの一手が有効かどうか確かめなければならない。ただ悪性黒色種になった患者さんが是非注目して欲しいのは、研究のスピードだ。まず、悪性黒色腫の原因遺伝子としてB-RAF突然変異を特定した論文の発表が２００２年、２０１２年にはB-raf及やそのシグナル経路のMek阻害剤が実用化され、２０１３年のこの研究で薬剤耐性を獲得したガンへの新しい対応が提案されている。楽観的に考えると、本気になれば今の医学は患者さんの期待に答えて、十分なスピードでガンを克服する方法が開発する力がある。勿論、ガンも進化するから、そう簡単に負けていないだろう。しかし、知恵競べを私たちが制するチャンスも十分ある事を実感した仕事だ。是非一刻も早く、医学が勝利した事を見せて欲しい。

ゲノム解析によって病気の理解がますます進んでいることを実感する今日この頃だが、そう簡単ではないケースが統合失調症や、自閉症だ。これまで関与が疑われる事を示唆する遺伝子の数は100を超えているのではないだろうか。それを報告する論文も数え切れない。自閉症ではなんと、23染色体のうち20染色体に自閉症と関わる遺伝子が存在すると報告されている。私たちの精神が、少数の遺伝子で決まるほど簡単ではない証拠だろう。ただ、統合失調症にしても自閉症にしても、疾患としては多くの共通症状を持つ比較的よく似た状態に落ち着く。だとすると、どの遺伝子異常からスタートするにせよ、一定の症状を持つよう脳が組織化されていく過程の存在が予想される。今日紹介する論文は、この過程を研究するために、先ず自閉症の早期発見が可能かどうかを調べたアトランタ自閉症研究センターの仕事だ。Natureオンライン版に発表されている。研究では、新生児期から2年間、女性の俳優が子供の注意を引くように振る舞うビデオを見せて、子供の視線を記録するテストを繰り返している。記録終了後、3才時点で自閉症かどうかの診断がおこなわれ、診断後データを整理するという一種の前向きコホート研究だ。自閉症リスクの高い家族から59人、リスクの低い家族から51人の新生児の参加を得て追いかけている。3年目、高リスクの家族から12人、低リスクの家族から1人が自閉症と診断されている。論文ではいろいろな解析結果が示されているが、結果は明瞭で、自閉症と診断された子供は、6ヶ月までにビデオの俳優の目に視線を止める時間が極端に低下する。一方他の身体の部分への視線については正常と特に差がないという結果だ。元々、自閉症児が他人の目を見ないことは指摘されており、診断にも使われる。ただ、今回の研究は、この異常が最初から存在しているわけではなく、2ヶ月前後では正常児と同じように、他人の目に視線を置くことが出来ている。正常児では、その後6ヶ月に例外なくこの視線を集中させる時間が上昇するが、自閉症と診断された子供では、成長するに応じて低下するという結果だ。この研究からは、ではなぜこのような現象が見られるのかはわからない。しかし、6ヶ月以内にこのようなテストで自閉症の早期診断が可能になるなら、様々な介入を行って発症を防ぐことが可能になるかもしれないと言う期待を持たせる研究だ。簡単なようで、本当は将来性のある重要な仕事だと感じた。
しかし、今日紹介したように、アメリカでは、発達についての研究が自由な発想で盛んに行われている。前に紹介したiPodで識字障害を治療すると言った仕事もその一つだ。一方、出生率の低い我が国にとっては発達障害は国を挙げて取り組むべき課題だ。実際のところ、我が国のこの分野の研究の現状はどうなのか、少し心配になっている。

今日紹介するのは、今週号のLancetに掲載されていた、デンマークの老化研究所からの論文で、「Physical and cognitive functioning of people older than 90years:a comparison of two Danish cohorts born 10years apart (10年を隔てて生まれた90歳以上の高齢デンマーク人の比較）」というタイトルがついている。この研究では、1905年生まれ (1988年に調べている)と1915年生まれ（2010年に調査）のデンマーク人高齢者の身体機能と認知機能を調査し比べている。大変だが、極めて簡単な調査だ。調査が行われたとき、1905年生まれは92-93歳、1915年生まれは94-95歳。それぞれの調査で2年をかけ、生存している全ての人を調べている。調査に応じてくれたのは、それぞれ2262人、1584人で、かなりの数だ。生まれた年代は10年しか離れておらず、しかも1915年生まれの人の調査は94-95歳と年齢が進んでから調査が行われたにもかかわらず、1915年生まれの人の方が93歳以上長生きする確率は28％も高く、また認知機能も格段に点数がいいというのが結論だ。一方、身体機能にはそれほど大きな差はなかったと結論している。今後、1925，1935，1945年と続けられるのだろう。しかし、これまで２回の結果から、高齢社会到来と心配しても、どっこい高齢者もしっかり進歩していて、巷で心配されているよりずっと社会の負担は少なくて済むかもしれない事が予想できる。喜ばしい結果だ。