ついこの前、Jacob Hanaの論文を、「完全なリプログラミング」として紹介したばかりだ。２週間もしないうちに、今度はヒトiPSの基礎状態を簡単に維持できる培養法を開発してしまった。彼の仕事を紹介する前に、ちょっと難しくなるが、一般的な解説をしておこう。山中さんが体細胞リプログラミングの話を報告して以来、最も重要な問題は、
１）リプログラミングがランダムに起こるため、この過程をコントロールすることは困難で、出来てくるiPSにどうしてもばらつきが出ていた。これを解決するためには、全ての細胞が短期間でリプログラムされる条件を決める必要がある。これについては、NurDと言う抑制分子を取り除いてやる事で達成する事が出来る事をJacobは報告した。この結果、全ての細胞を７日以内でiPSへと誘導する完全リプログラミング法が完成した。
２）次の問題は、未分化状態の安定な培養法だ。現在の培養方法では、どうしてもばらつきが出る事がわかっている。そのため、どれが標準の培養になるかは哲学問答のようになってしまっていた。しかしマウスについては、英国のSmith達が、培養されているほとんどの細胞が一定の未分化状態に安定に維持できる培養法を開発して、この状態を「基底状態」と呼んだ。ただこれまでマウス以外の動物で、基底状態を安定に実現する事は出来なかった。ヒトiPSの基底状態での培養は可能か？これが重要な問題だった。
　　iPS細胞培養にとって一番重要な２つの課題を、Jacob達は一連の論文で全て解決した事になる。即ち今回は、ヒトiPSの基底状態を維持する培養法を開発してしまった。論文では、基底状態で培養するための条件と、こうして維持されるiPSがマウスと同じ基底状態にある事を証明するデータがこれでもかこれでもかと示されている。詳しい解説は必要がない。ヒトiPSの完全なリプログラムと、基底状態での維持が可能になった事を高らかに宣言する論文だ。そして私が最も驚いたデータは、こうして維持されている基底状態のヒトES細胞をマウスの胚盤胞に注射すると、マウスの発生とともに胎児内で分化して、身体の様々な所で正常の細胞になる事だ。この実験は、まだ我が国では法律で禁止されているが、しかし驚くべき結果で、これまで知る事がかなわなかった新しい事がわかってくる予感がある。JacobはJaenisch研にいるときから、流行りにとらわれず、最も重要な問題を選んで、手間を惜しまない研究を行っていた。イスラエルに帰ってから短期間で、iPS分野の最も重要な問題を全て解決した事に本当に拍手を送りたい。実を言うと、先週Jacobに会う機会があった。仕事の事を褒めたら、これで済まないそうだ。今度は、思った通りに分化を誘導できる様々な方法を開発しており、論文が続々出てくるそうだ。iPSの臨床応用が急速に進むことが予感できる。同時に、この分野では、当分Jacob Hana時代が続く事も予感した。

パーキンソン病の原因として、アルファシヌクレインと言う分子の異常蓄積が注目されている。この分子が神経細胞死を誘導するメカニズムについては諸説あるが、本年のノーベル賞分野となった、細胞内での物質輸送に関わる小胞体の移動抑制はその中でも重要な物だ。今日紹介するのは、サイエンスオンライン版にマサチューセッツ工科大学のグループによって発表された研究で、このシヌクレインの作用と拮抗するNABと言う化合物を発見したと言う報告だ。このグループはまず、シヌクレインを大量に発現させた酵母菌を作成し、これによる細胞死を防ぐ化学化合物をスクリーニングしてNAB２と言う分子を発見した。酵母を使う理由は、安価で迅速にスクリーニングが可能な点で、もしヒトの細胞のモデルとして酵母が使える場合は大変役に立つ。更に酵母では遺伝子操作が簡単なため、この化合物の効果のメカニズムの解明も簡単な事が多い。事実酵母を用いた研究でこのグループは、この化合物が直接作用する分子を明らかにし、化合物が小胞体輸送を促進する事で、シヌクレインの阻害活性と拮抗する事を明らかにした。次の問題は、酵母で明らかになった事が、ヒトの細胞にも適用できるかどうかだ。当然ここで患者さん由来のiPSが登場する。この論文は同時にオンライン出版されたもう一つの論文とセットになっている。第２の論文では、シヌクレイン遺伝子に突然変異のある患者さんからiPSを作成し、次に脳皮質の神経細胞を誘導する。酵母を用いた研究から、シヌクレインの異常を早期に検出できるマーカーも前の仕事で明らかになっている。パーキンソン病のような長期の経過をとる病態を細胞レベルで調べるためには、この様な早期に異常を検出する系が必須だ。そして、この検出系を使うと、NAB2は確かに神経細胞でのシヌクレイン毒性に拮抗する事が明らかになった。酵母からiPSにまで拡がる総合的で美しい仕事だ。iPSが薬剤開発に変革をもたらしている事を実感する報告だった。この化合物やそれ由来の化合物が実際の臨床に使われるなどの新しい進展があればまた報告する。