2025年9月5日
コロナパンデミックの頃、抗体がウイルス感染を増強する Antibody dependent enhancement (ADE) が問題になったことがある。ADEはウイルスと抗体が結合してマクロファージやリンパ球などの Fc受容体を持つ細胞に取り込まれやすくなることで感染が増強する現象で、コロナウイルスの場合まずACE2陽性細胞に感染するので本来問題にならないのだが、当時は一つの可能性として議論された。しかしその後の疫学的検討から、Covid-19の場合ADEはほとんど認められないことが示されている。
これに対し、蚊が媒介し、最初にマクロファージや樹状細胞に感染するフラビウイルスは明確にADEの関与が知られている。例えばデングウイルスは、前に違ったタイプのウイルスに感染していた場合、その後の感染で重症化しやすいことがわかっている。これはウイルスが皮膚に入ったとき抗体がマクロファージへの取り込みを助けるからと考えられている。
今日紹介するシンガポール国立大学からの論文は、ネパールのデングウイルス感染者ほぼ５００例を詳しく精査し、ADE、特に同じフラビウイルスの日本脳炎ウイルスのワクチン接種で抗体が中程度に低下してきた患者さんでは、おそらくADEの結果重症化しやすいことを示した面白い疫学研究で、９月３日 Science Translational Medicine に掲載された。タイトルは「Dengue disease severity in humans is augmented by waning Japanese encephalitis virus immunity（ヒトでのデングウイルス症状は日本脳炎ウイルスへの免疫が低下していると重症化する）」だ。
ネパールのデングウイルス感染、２００４年に初めて報告され、その後インドへの旅行者に散発的に見られていたが、明確なパンデミックが認められたのは２０１９年からで（１７０００）、その後２０２２年には５７０００人の感染が認められている。感染が拡大したのは、温暖化によるモンスーン季節の長期化と、急速に進む都市化の結果だとしている。
この研究では２０１９年から２０２３年にわたってウイルス感染が確認された患者さん約５００名について、以前のデング感染とともに、ネパールで行われている日本脳炎ワクチン接種とウイルスに対する抗体価などを測定し、ADEの関与を疫学的に探索している。元々デングウイルス感染が拡大している国では、以前の感染歴が複雑になるのでこのような研究は難しいが、２０１９年から多くの感染が始まったネパールでは患者さんの感染歴が明確なので研究に最適な対象になっている。
２０１９年から２０２３年までのウイルスタイプを見ると、時間とともに変化しており、２０１９年のウイルス型は２０２３年には完全に消失し、新しい２種類の形に置き換わっている。即ちウイルスは新しい変異株に変化している。２回目の感染者を調べると、２０２３年では１０％に達しており、ウイルス型の変化により、繰り返す感染があり得ることがわかる。そして期待通り、デング感染の症状と比例するキマーゼの濃度を比較すると、２回目の感染者の方が高く、異なるウイルス型に対する感染が次の感染での症状を重くしていることがわかる。
そこで、ほとんどが初感染である事実を利用して、同じフラビウイルスの日本脳炎ウイルスに対する免疫が、同じようにデングウイルス感染を悪化させるか調べている。結果だが、日本脳炎ウイルスワクチンを受けている場合、デングウイルスを発症すると明らかに血中のキマーゼ濃度が高いことから、重症化しやすい事がわかる。
最後に、日本脳炎ウイルスに対する抗体価と血中キマーゼの値を比較すると、抗体価1/160で重症化率が３倍に跳ね上がるが、それ以上かそれ以下だと、ワクチン被接種者と変わらないことが明らかになった。
結果は以上で、中和抗体とは異なる抗体が存在するとフラビウイルスではADEが起こる可能性が高く、特にアジアの場合、日本脳炎に対するワクチンで誘導される抗体の関与は無視できないという結論になる。アジア諸国で日本脳炎ウイルスが広くブタで維持されていることを考えると、ワクチンをやめることで致死率が４０％にも達する日本脳炎ワクチンをこれを理由に中止するわけにはいかない。そこで、常に日本脳炎ウイルスの抗体価を高く維持するようワクチン接種を定期的に行うよう勧めているが、ADEの性質上そう簡単に結論していいのかはわからない。同じフラビウイルスにジカウイルスも存在しており、これらにどう対応するかは少し真剣に検討する必要があると思う。
2025年9月4日
今回の気になる臨床研究は3編紹介する。
最初のペンシルバニア大学からの論文は、乳ガンで見られる転移後休眠期に入って様々な治療に抵抗する休眠ガン細胞を標的にした治療開発研究で、９月２日 Nature Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial（休眠期の腫瘍細胞を標的にした治療で乳ガンの再発を抑える：無作為化第二相治験）」だ。
早期乳ガンいって手術治療だけで対応すると、２０−３０％が再発することが知られている。このため現在では手術前から手術後まで、化学療法や放射線療法を続けて、再発の元を絶つ治療が行われ、成果を上げている。ただ、患者さんへの負担は大きい。このグループは休眠期の細胞を減らせる治療法の開発を進めており、オートファジー阻害や、mTOR阻害によって休眠期の乳ガンをたたけることを明らかにしてきた。この研究では、動物を用いた前臨床研究を最初に紹介したあと、オートファジー抑制剤 hydroxychloroquine (HCQ) 、mTOR阻害剤 everolimus (EVE) 、あるいは療法併用の３グループに分けた治験を行っている。
といっても乳ガンは長丁場だし、これまで効果が確認されているネオアジュバントやアジュバント治療を押しのけて治験を行うことは難しい。そこで、通常の乳ガン治療観察中に骨髄穿刺を行い、休眠乳ガンが検出された患者さんについて再発リスクを説明し、これらの治療に振り変える治験を行っている。
結果だが５３症例のうち再発したのは一例だけで、現在も経過観察中なので生存や再発を指標とした結果は出せていない。ただ、骨髄穿刺によって残存休眠ガン細胞を調べると、これらのHCQやEVを投与されないグループと比べ、強く抑えられていることがわかった。以上が結果で、骨髄穿刺による早期の休眠細胞の検出と、これを標的にした治療をベースにもう少し大規模治験が行われるだろう。ただ、アジュバント治療を新しい治療に変えられるかの結論には長い時間がかかると思う。それまでは患者さんに対するネオアジュバント、アジュバント治療の負担は続けるしかないと思う。
次のマドリッド心血管研究所からの論文は、心筋梗塞を発症後左室拍出量が４０％以上維持されている患者さん８４３８例について、梗塞後に維持治療に βブロッカーの効果が本当にあるのか比べたコホート研究で、８月３０日 European Heart Journal にオンライン掲載された。タイトルは「Beta-blockers after myocardial infarction: effects according to sex in the REBOOT trial （心筋梗塞後のβブロッカー：REBOOT治験からわかる性別による違い）」だ。
教科書的には心筋梗塞後の治療は、血栓防止、動脈硬化防止、血圧治療、そして心臓の過労働を防ぐ βブロッカーの組み合わせになる。最近ではSGLT2阻害剤なども加えられる事がある。ただ、βブロッカーが本当に必要かはこれまでも議論があった。
この研究では男性６８１１人、女性１６２７人の結果から、男性では βブロッカー有り無しで全く差が無いこと。しかし、女性になると βブロッカーを投与した場合死亡率や、再入院確率がオッズ比で５割ほど上昇するという驚くべき結果が示された。
当然逆のデータもこれまでに発表されており、この研究だけで危険と結論するのは早いと思う。ただ、6０００人を超す男性の結果で差が無いことを考えると、このデータを見てしまうと女性には使わないという選択を行う意思も増えるのではないだろうか。
最後はローマにある Bamino Gesu小児病院からの論文で、神経芽腫の再発例に対するdisialoganglioside (GD2) 抗原に対するCAR-T治療の第一相/第二相治験で、８月２１日 Nature Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「GD2-targeting CAR T cells in high-risk neuroblastoma: a phase 1/2 trial（ハイリスク経芽種患者さんへのGD2を標的とするCAR-T：第一相/第二相治験）」。
すでに初期の結果については報告しているようだが、さらに長期の結果が紹介されている。治療直後に脳神経炎や腎障害など急性副作用が発生しているが、それをIL-6抗体などで乗り越えると、その後は新しい副作用は出てこない。
半年で見たときに完全寛解率は４０％で、治療への反応率は６６％とかなり期待できる。この研究で重要なのは、６４％の人で投与したCARTが長期間維持されていることで、しかもCD8T細胞中心に維持されている。面白いのは投与後急速にCARTが増加するのを認めるが、この程度と治療効果が一致しないことも面白い。
最後に、神経芽腫の発生場所と治療効果が相関する点で、骨髄の場合は８３％が治療に反応するが、軟部組織に局在しているときでは６５％に低下、リンパ節にある場合は４７％に反応率が落ちる。
他にも様々な検討が行われているが、結論的にはかなり期待が持てる。反応率で見ると、３種類以上の治療プロトコルを経験した患者さんは良くないので、一つのプロトコルが難しいとわかったら早めにCARTに切り替えるのがいいのではと結論している。ぼちぼち固形ガンにも効くCARTが報告され始めている。
2025年9月3日
今日紹介するエモリー大学から８月２６日 Cell にオンライン掲載された論文は、前臨床試験でALSに期待できる効果が見られたアンチセンスオリゴ (ASO) を８人の患者さんに投与した臨床治験で、残念ながら臨床的には期待される効果が見られなかったという結果の報告だ。しかし、将来の脳神経系へのASOや遺伝子治療に向けた多くのデータが示される重要な論文だと言える。タイトルは「Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS（C9orf72関連のALSのアンチセンスオリゴヌクレオチド治療の分子生物学的影響）」だ。
ALSの一部で C9orf72遺伝子のイントロンのGGGGCC繰り返し配列が異常に伸張することが原因と考えられる症例があり、動物実験モデルも作成されALSを誘導することがわかっている。この繰り返し配列を分解するASOが開発され動物実験では期待できる結果が得られていた。
この研究では８人の患者さんに様々なドーズのASOを脊髄腔内に投与し、経過を観察するとともに、生存中は脳脊髄液を用いてASOの維持と効果を確かめ、死亡例については脳内の広がりや効果を病理的に調べている。無作為化コントロールがないので効果について明確には結論できないが、臨床的にはほとんど効果が無かったと結論している。それが Cell に掲載されるのは、おそらく今後の中枢神経内へのASO治療にとって重要な情報が示されているからだと思う。
まず、投与されたASOは脳脊髄液内で一定期間検出でき、分解されるずに維持されていることが確認できる。また死亡例の脳を調べると、運動神経野も含めて脳全体に広がっており、脳内に取り込まれていることが確認される。もちろん個体差は大きい。
さらにASOの効果は、グリシンプロリンが繰り返すペプチドの産生を分子マーカーとして調べられるが、脳脊髄液の連続経過が観察できた６例中５例でこのマーカーが低下しており、繰り返しペプチドを抑えることができている。さらに、一部の症例では C9orf72遺伝子の転写も一定程度抑えられていることも確認された。
さらにこのASOに関してはRNaseに抵抗するよう化学的に修飾しているが、これも期待通りでリソゾームに取り込まれても分解しないで働いていることがわかる。ただこの結果、おそらく自然免疫系を刺激しており、投与により炎症性のサイトカインやケモカインが誘導されていることがわかる。この影響については臨床的に評価できていないが、今後の課題になるだろう。
このように理論通りの効果が見られるにもかかわらず、臨床的にはめぼしい改善が認められない。さらに、ALSにより変化するタンパク質の発現異常を（ERストレスなど）は死亡例の脳組織で全く変化が見られなかった。
以上が結果で、残念ながら臨床効果が得られていない事から治験は中断すると思う。しかし、脊髄腔内に注入したASOが脳全体に広がり、RNAを分解するという意味では一定の効果があり、しかも化学修飾により分解を間違いなく抑えられるという結果は、今後のこの分野にとって重要な情報となること間違いない。ただ、この結果として脳内に炎症性サイトカインを誘導することもはっきりした。実際示されているデータは人間での基礎的なデータが多い。従って、臨床系の雑誌ではなく一般紙に回ってきたのだと思うが、この論文の掲載を決定した Cell の編集部の見識に脱帽。
2025年9月2日
現役を退いてから分野を問わず論文を読んでいるにもかかわらず、全く考えたこともなかった現象を扱っている論文にしばしば出会う。まだまだ修行が足りないと思うと同時に、新しい経験がつきない生命科学の深さを実感している。
今日紹介するハーバード大学からの論文はその典型で、tRNAの一つが切断されてできたフラグメントがオートファジーを促進して腎臓の細胞を守るという話は、私にとって全て新しい経験だった。タイトルは「A hypoxia-responsive tRNA-derived small RNA confers renal protection through RNA autophagy（低酸素に反応して合成されるtRNA由来small RNAはRNAオートファジーを介して腎臓を守る）」で、８月２８日号 Science に掲載された。
まず知らなかったことの第一は、tRNAから多くのsmall RNAが作られ、様々な生理過程を調節しているという事実だ。確かに我々は何百というtRNAを持っており、これらは様々な分解酵素にさらされていることから、何千というsmall RNAができるが、全て分解されていくだけだと思っていた。
この研究では腎臓細胞を低酸素状態にさらしたとき、tRNAの一つtRNA-Asp-GTC-2が切断されてできるtDRが強く上昇する事にまず注目している。そして、これが低酸素により誘導されるRNA切断酵素の発現上昇の結果である事を確認する。
次に、こうして合成されるtDRを培養細胞に加えるとオートファジーの誘導が高まると同時に、オートファゴゾームのターンオーバーが抑えられ、結果オートファジー機能が高まる。即ち低酸素ストレスに対する細胞の生存戦略の一端を担っていることがわかる。逆にtDRをアンチセンスRNAで阻害するとオートファジーの形成が抑制されることも確認している。
実際の腎臓でのtDRの機能を調べるため、尿管を結紮して腎臓障害を誘導する実験系で、tDRのアンチセンスRNAを静脈注射すると、組織学的に腎障害が高まり、炎症や繊維化が高まることがわかった。
逆に、虚血・再灌流による腎障害モデルでtDRをポリマーとともに注射する方法で腎臓に届けると、腎障害が抑えられ、炎症や繊維化も強く抑制できる。すなわち、tDRはストレスにより合成され、オートファジーを誘導することで腎臓を守っていることがわかる。
あとはこれが起こるメカニズムを詳しく解析している。私にも初めての話が多くわかりにくいと思うので、tDRの生成以降を箇条書きでまとめておく。
- tDRはシュードウリジン合成酵素PUS7と結合する。シュードウリジンというとコロナワクチンで使われたウリジンだが、私たちの身体で産生されるとは知らなかった。しかし、RNAを安定化させる方法として身体の中でも機能している。
- この結合にはtDRがとる4G構造（以下の記事を参照：https://aasj.jp/news/watch/25430 ）が必要で、これによりPUS7の機能が阻害される。
- PUS7は細胞内に多量に存在するヒストンをコードするRNAをシュードウリジン化して安定化させているが、tDRによりPUS7の機能が抑えられるとヒストンmRNAが不安定化し、分解したフラグメントがオートファジーを誘導する。
- 腎機能が低下している人では、tDRのレベルが高く、一方ヒストンｍRNAのレベルが低い。
以上が結果で、思いもかけない方法でオートファジーが活性化され、腎臓細胞を守っているという話だ。ここまでわかると、腎臓を保護する新しい方法が開発できるかもしれない。
2025年9月1日
新しい機能的タンパク質のデザイン研究は、長らくDavid Baker氏 のグループが牽引してきた。彼らの研究は目的が明確で、非専門家にも理解しやすいのが特徴である。代表例として、RFdiffusionを用いて物理学的制約から立体構造を生成し、その構造をProteinMPNNで配列化し、さらにAlphaFoldで評価して合成につなげる、という一連の流れが挙げられる。
Baker研は大規模言語モデル (LLM) 以前から、進化で得られた配列を物理化学的制約と結びつける方向でモデル開発を進めてきた。一方、MetaのESM-3はマスク学習で進化的コンテクストを抽出し、自然言語による機能・構造記述も統合して、ひとつのモデルで目的に応じた配列を直接設計できる点が特徴的だ。
この「進化コンテクスト」の利用に関しては、相同タンパク質を比較する Evoformer を基盤にしたAlphaFold2が本家といえる。その発展版であるAlphaFold2 multimerは、複数の配列を同時に解析でき、Google DeepMindにより開発された。
ただ AlphaFold2系は、進化で生じた配列の情報を利用できる利点がある反面、新しい配列を設計する際に既存のタンパク質から離れにくいという制約があった。そこで開発されたのが、hallucinationと呼ばれる手法である。これは、自然界に存在しないランダムな配列を入力し、不正確な構造をあえて生成させることで、全く新しい配列を探索・最適化する方法だ。この戦略をAlphaFold2 multimerと組み合わせることで、拡散モデルに頼らずとも効率よくタンパク質を設計できる可能性が開かれている。
この方向性を典型的に示したのが、スイス・ローザンヌ工科大学とMITによる研究である。論文タイトルは「One-shot design of functional protein binders with BindCraft (機能的蛋白質バインダーをワンショットで作成できるBindCraft) 」で８月２７日 Nature にオンライン掲載された。
BindCraftは、標的タンパク質の特定領域に結合するペプチドをワンショットで設計することを目的としている。その手順は次の通りだ。
- AlphaFold2 multimerにhallucinationを誘発する入力を与え、設計候補を生成。
- 出力を評価し、バックプロパゲーションで改良。
- 最終的に得られた候補をProteinMPNNで配列化。
- AlphaFold2で再度構造を予測し、条件を満たすか検証。
この過程を一つのフレームワークに統合してBindCraftと名付けている。
そして実に様々なタンパク質を標的としてこのモデルの評価を行っている。
最初に免疫チェックポイント治療の標的PD-1に対するペプチド設計について詳述している。５３種類のペプチドを設計し、そのうち13種類が実際に結合することを確認。歩留まりは極めて高く、最も強いペプチドはKd = 615 nMという有意な結合親和性を示した。
これ以外にも、インターフェロンα受容体、CD45、Claudin1 など複数の分子に対して設計が行われ、μM以下の親和性を持つ成功率は２０〜８０％という驚異的な成果を挙げている。
さらにいくつか面白い例を紹介すると、1）Claudin1 へのトキシン結合を阻害し、上皮破壊を防ぐペプチド、2）中心小体を構成する分子の機能領域を特定、3）CRISPR-Cas酵素の機能阻害ペプチド、4）AAVベクターにHER2やPD-L1特異性を付与、5）ダニ抗原に結合し、IgEとの競合を通じてアレルギー反応を抑制、など一つの論文に収めきるにはもったいないぐらいの例が示されている。それだけ効率が高いということだ。これらの例から、BindCraftは「欲しい機能を狙い撃ちで設計できる」汎用性を示している。
このようにBindCraftは、hallucinationを利用してAlphaFold2 multimerの制約を乗り越え、高効率で機能的ペプチドを設計できる新しい枠組みを、アカデミアから提案できることを示している。実際Google DeepMindやBaker研のみならず、欧米・アジアの研究機関も加わり、タンパク質デザインは真の国際競争時代に入っている。
残念ながら、日本からはこの分野で目立った成果があまり見えてこない。しかし、生命科学とAI は両輪で進化していく最重要領域であり、各分野の知識とアイデアを生かせる余地は大きい。若手研究者がこの分野で挑戦できる環境を整備することが、今まさに求められている。
2025年8月31日
昨日に続いて少し変わった炎症性変化の論文を紹介する。
臨床的観察として妊娠中に母親がストレスにさらされると子供に湿疹が出やすい、という論文が発表されている（例：Letourneau, N. L. et al.、Allergy Asthma Clin. Immunol. 13, 26 (2017).）。今日紹介するフランス・ツールーズ大学からの論文はマウスモデルでこの原因を探った研究で、臨床観察を動物に投影して調べる典型的研究と言える。タイトルは「Maternal stress triggers early-life eczema through fetal mast cell programming（母親のストレスは胎児マスト細胞のプログラムを通して子供時代の湿疹を誘導する）」だ。
この研究では、妊娠１３-１８日にかけて一日３回マウスを狭いチューブに閉じ込め強い光に３０分さらすというストレスをかけている。すると、まず水分の蒸発をブロックする機能が低下し、IL-9、 IL-7、CXCL9の皮膚での発現が上昇し、さらに皮膚の機械的刺激に対して神経学的にも極めて感受性が高くなり、またその結果皮膚の強い炎症が起こるようになる。即ち、ストレスにさらされた母親から生まれた子供に湿疹が出るという現象をマウスで再現出来た。
次にこの原因を探るために、神経過敏の原因として末梢感覚神経を詳しく調べ、機械刺激に関わる神経の密度が高まり、機能的にも刺激されやすくなっていることがわかった。
次に、炎症に関わる血液系細胞についても single cell RNA sequencing を用いて詳しく調べ、ストレスにより遺伝子発現状態が大きく変化するのがマスト細胞だけであることがわかった。しかも、マスト細胞が存在しないWマウスでは、母親のストレスでも炎症は生じないことがわかった。この結果は、胎児のマスト細胞が母親のストレスでプログラムが活性型へと変化し、湿疹の原因になっていることがわかった。
新生児期のマスト細胞のほとんどは胎児期の卵黄嚢に由来し、ゆっくりと骨髄由来マスト細胞に置き換わっていることが知られている。従って、母親のストレスが胎児のマスト細胞に影響を及ぼしていると考えられる。そこで胎児期のマスト細胞を調べると、ストレスのかかっていない母親内の胎児と比べて、強く活性化し、脱顆粒が起こっていることがわかる。このマスト細胞のクロマチン状態を Atac-seq で調べると、コントロールマスト細胞と比べ開いているクロマチンが多い。従って、どの遺伝子と特定はできないが、エピジェネティックな変化がストレスで誘導され、活性化型に変化したマスト細胞が皮膚へ移動することで、幼児期の湿疹の起こりやすい状態が形成されることになる。この状態は２４週目を過ぎると消失するので、骨髄由来マスト細胞に置き換わるにつれ、湿疹は改善することになる。
最後に胎児皮膚でマスト細胞を活性化している要因についても調べて、ストレスにより母親のコルチコステロイドレベルが上昇することが活性化を誘導していること、コルチコステロイド合成に関わる酵素をストレスがかかった時期に投与すると、生まれてからの湿疹はできないことを示している。
以上が結果で、マウスモデルではあるが胎児造血で作られる血液は母親のストレスで活性が変化する可能性を示した点は重要だと思う。というのも、同じように胎児造血で作られる血液細胞のもう一つがミクログリアで、もし同じように活性化型になっているとしたら、胎児から新生児期の神経発生異常に関わる可能性はある。
2025年8月30日
自律神経系は免疫細胞からの様々なサイトカインに反応し脳へシグナルを送るが、脳も視床下部-下垂体-副腎皮質からのホルモンを通して免疫系にシグナルを送る。そしてこの回路自体は、他の様々な刺激と繋がっており、我々が感じる内的・外的刺激の全てはこの回路に連なっているので、脳や免疫系からこの回路に関わる介入が起こっても驚くことではないと理解している。
とはいえ、今日紹介するジュネーブ大学とローザンヌ大学から７月２８日 Nature Neuroscience にオンライン発表された感染している人が近づいてくるだけで私たちの自然免疫系が高まるという論文を目にして驚いてしまった。タイトルは「Neural anticipation of virtual infection triggers an immune response（仮想的な感染を神経的に予測することで免疫反応にスウィッチが入る）」だ。
この研究を理解するためには、１９９０年イタリアパルマ大学 Rizzolatti らが提唱した peripersonal space (PPS) の概念を知ることが必要だ。PPSは脳で感じる我々の身体に直接関わる環境との境界といえる。このような拡大した身体表象を持っていることは、身体そのものの感覚＝タッチ感覚が、接近してくる物体の視覚により影響される事で測定できるとされている。実際、急速に物体が近づくのを見ると、タッチ感覚の反応が早くなる。このタッチ感覚に影響する視覚的距離をPPSと定義している。
この研究では、このPPSが普通の顔、あるいは怒っている顔が接近するときと比べると、明らかに病原体に感染していると思える顔が近づいてくる時は遠い距離まで拡大していること発見している。即ち同じ反応が感染した顔だと遠いところから始まり、感染危険性があると我々のPPSが拡大することを示している。コロナの頃のディスタンスの感覚と考えてもらえればいい。
ここまでならなるほどで終わるのだが、この研究はPPSを図る実験後９０分に採血をして、免疫系を調べている。コントロールとして、実際のインフルエンザワクチンを注射した場合も加えている。明確に差が出るのが自然免疫に関わるILCの数で、怒った顔が近づいてきても少しは上昇するのだが、感染した顔が近づいてくると、インフルエンザワクチン注射と同じぐらい上昇する。また活性化されたILCで特にはっきりした差が見られる。
この結果が研究のハイライトで、あとは脳のどの領域がこの反応に関わるかを調べている。脳のネットワークには注意を向ける Salient network が存在するが、これに感染症により刺激が高まったPPSネットワークが加わり、そこから下垂体への回路の活性が高まっていることを明らかにしている。
ここまでわかると、あとは本当に視床下部、下垂体、副腎皮質回路が活性化してILCを刺激することになるが、これを確認するため、様々なサイトカインのデータを学習させたAIを用いて、感染者を見ることによるPPSに関する強い刺激が、ILCに関わるサイトカインと相関するかを調べ、明確な正の相関が存在することを明らかにしている。
結果は以上で、要するに感染者を見ただけで、自分の身体範囲を拡大して身を守るだけでなく、無意識のうちに免疫系まで刺激しているという驚くべき結果だ。ワクチンを打つ前に、感染者の話を聞かせるのも面白いかもしれない。
2025年8月29日
学生時代と違って、よほどのことが無いとフランス革命まで調べようという気にならないが、昨日アップデートされた Nature に、フランス革命を扱っているミラノ大学とパリ第８大学からの論文で、革命をフランス全土に拡大する力になったとされている The Great Fear についての研究があったので、早速紹介することにした。タイトルは「Epidemiology models explain rumour spreading during France’s Great Fear of 1789（１７８９年フランスで起こった大恐怖時の噂の広がりについての疫学モデル）」だ。
まず The Great Fear について紹介するとパリでのバスティーユ襲撃の後、７月２０日に領主がならず者を雇って村を襲うという噂が広がり、農民が武装し自警団を形成するとともに、領主を襲い封建的権利についての文書を焼却する運動が３週間の間にフランス各地に広がった歴史的事実をさしている。即ち、パリでの革命に呼応してはいても独立に広がり革命をフランス全土に拡大する役割を果たし、事実国民会議で封建制度の廃止が決まるとこの動きは収まった。
この研究では The Great Fear を克明に調べた本、 Lefebvre 著 “The Great Fear of 1789: Rural Panic in Revolutionary France” に記載されている資料を基に、パリ全土６４１カ所の様々な都市や村ごとに噂が到達した正確な日時、それに反応した武装化や領主襲撃についてプロットし、まず噂とそれに対する反応の広がりについて解析している。
面白いのは決してパリから全土に広がったわけではない点だ。最も早い２０日の時点で武装化などを始めた地点は、Nante 地域、続いて Maine 地域、そして Champagne 地域と離れており、それぞれ独立の起点になったと考えられる。
そしてこの起点から順番に主に南へと広がっていく経路をたどることができ、これらは起点からの噂や情報の広がりに応じて発展しており、実際道路や川を沿って広がっている。これをもう少し数値化して拡大速度を調べると、一日に平均２７kmであり、このことからも３つの起点は独立である確率が高い。実際、情報を伝えるという目的なら馬車や馬が使えるが、これを使えば当時で１１０−１６０km 離れた場所に伝えられることから、各起点が独立して始めた運動であることがわかる。
もちろんそれぞれの起点は７月１４日のバスティーユの襲撃情報に基づいて、領主などが反革命運動を始めると考えたと思われる。このドライビングフォースについて、疫学で使われる手法を取り入れて、運動が伝搬した町や村について調べると、
- 人口が多い町ほど噂に反応して行動を起こした。
- 土地の所有について領主が権利書を一括管理している村ほど行動を起こした。
- 住民の知識レベルが高いほど行動を起こした。
- 収入が多いほど行動を起こした。
- そのときの小麦の値段が高いほど行動を起こした。
などのパターンが見えてくる。即ち、革命についての知識があり、領主を襲えば権利書を焼ける可能性が高い、しかも噂が広がりやすい人口を持つ地域で起こっていることがわかる。
噂を一種の病原体として、疫学的モデルを立てることができ、２０日から始まった噂が、７月３０日にはピークに達し、それから５日で下火になる過程を完全にモデル化できる。
最後に Soissonnais での情報の広がりを分析した Ramsay らのデータを疫学モデルで再解析し、半分が正式な文書による情報拡散で、残りが噂による広がりであることもわかった。
以上が結果で、疫学モデルを適用しなくとも、これまでの文献をしっかり調べる歴史学でかなりのところまでカバーできると思うが、このような現象が多く集まると、おそらく現代のSNSによる情報拡散に至るまで大きなヒントになると思う。噂を感染症にオーバーラップさせ疫学を利用するというアイデアがこの研究のハイライトで、この突飛な発想に脱帽。
2025年8月28日
先週松本音楽祭に出かけたときかなり広範囲の帯状疱疹がでて、松本市の皮膚科を受診、アメナメビルを処方してもらって、皮疹の拡大は収まっている。この時の痛みはおそらくTRPV1受容体陽性の感覚神経の過興奮が原因だと思うが、TRPV1は有名な唐辛子成分カプサイシンだけでなく、熱、炎症物質など様々なシグナルに反応してしつこい痛みを誘導する厄介者だ。末梢にはこのような興奮刺激が数多く存在するが、TRPV1神経は比較的過興奮に強く、言い換えれば頑丈なアラームセンサーを持っている。しかし、TRPV1を強く刺激すると、神経は死んでしまう。これを利用してヘルペス後の神経痛の治療も開発されている。
今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、TRPV1刺激で誘導される過興奮による細胞死をミトコンドリアの活性がチューニングするという面白い研究で、自分の帯状疱疹のことを考えながら興味深く読んだ。タイトルは「Mitochondrial activity tunes nociceptor resilience to excitotoxicity（ミトコンドリア活性が痛覚受容器を調整して興奮毒性への抵抗性を誘導する）」だ。
研究では培養細胞にTRPV1を発現させカプサイシンで刺激したときの細胞死に関わる分子について、CRISPRシステムで包括的にノックアウトする方法を用いて探索している。カプサイシン処理後生き残った細胞にはこのシグナルに関わる遺伝子が消失していることになる。
当然のことながらTRPV1がノックアウトされると生き残ることから、このスクリーニング系が有効であることがわかる。こうしてリストされたTRPV1刺激による興奮死に関わる分子の中で著者らが注目したのがミトコンドリアの電子伝達系を形成する分子で、単独でノックアウトする実験や、阻害剤を加える実験を繰り返し、ミトコンドリアの電子伝達系を抑えるとかTRPV1依存的細胞の興奮死が防げることを発見する。
通常、神経細胞でミトコンドリアの電子伝達系が抑えられると、それ自身で細胞死が誘導されるぐらいで、これが逆に細胞死を防ぐという事実は全く予想外の結果だったと思う。
ミトコンドリア電子伝達系の機能はATP合成だが、ATPの分解などはこの現象を説明しないことがわかった。
グルタミン刺激による細胞死などカルシウムの細胞内流入が重要な役割を演じているが、ミトコンドリアの呼吸伝達系がNAD産生を通して関わっていることから、カルシウムがTRPV1刺激による興奮死の一端を説明できることが確認される。
しかし、ピルビン酸を直接加えてこの経路をスキップしても、TRPV1刺激は興奮死を誘導することができる。この原因を探ると、もう一つのミトコンドリア機能である活性酸素の産生がTRPV1で誘導されることがわかった。即ち、呼吸伝達系を抑制することでTRPV1刺激による活性酸素産生が阻害され、細胞死が抑えられる事を明らかにしている。
以上が結果だが、末梢神経のようにいつも刺激にさらされている場合、すぐに興奮細胞死が起こってしまったのでは困ったことになる。実際には他の神経細胞と比べると、TRPV1陽性細胞は呼吸伝達系に関わる分子の発現が低く、その結果正常細胞の生存は低い電子伝達系で維持できるようになっていて、そのおかげで末梢の様々な神経にさらされても、簡単に細胞死が起こらないようにできていることを明らかにしている。
2025年8月27日
Gene meltingというと古い世代は二本鎖が熱で解離して一本鎖になることを考えてしまうが、２０２１年、ドイツ ベルリンにあるマックスデルブリュックセンターのグループはこの言葉に新しい定義を与えた。神経細胞の分化に伴う大きな転写調節の変化を正確に捉えるため、分化各段階の核を取り出して領域間の結合性を調べる方法で、分化に伴いTADと呼ぶ区切り(https://aasj.jp/news/watch/3533 参照）が維持できずに溶けたように見える現象、即ち遺伝子コンパートメントが失われリラックスすることを gene melting と名付けた。
この時から４年を経て、今日紹介する米国クリーブランドのケースウェスタン大学からの論文は、TADではなくSox6遺伝子のゲノムとの結合様態から同じように gene melting が観察できることを示した面白い研究で、８月２５日号の Cell に掲載された。タイトルは「Transient gene melting governs the timing of oligodendrocyte maturation（一過性の遺伝子メルティングがオリゴデンドロサイト成熟を調節している）」だ。
研究自体はオーソドックスな淡々とした細胞分化研究と言える。iPS細胞からオリゴデンドロサイト前駆細胞 (OPC) 、未熟オリゴデンドロサイト (IO) 、そしてミエリン合成を行う成熟オリゴデンドロサイト (MO) を誘導し、この分化を決めている転写因子を調べる目的でスーパーエンハンサーを形成している領域などについて調べ、OPCからIOではSox6がスーパーエンハンサー支配下にある重要な共通遺伝子で、MOになると発現が抑えられる事を確認する。さらに、この分化の過程で発現しSox6の転写後の調節に関わる数種類のmiRNAの発現が成熟に伴うSox6の抑制に関わることを明らかにし、Sox6のかなり複雑な発現様態が分化をコントロールすることを明らかにしている。
ノックダウンやノックアウトを用いて遺伝子発現を止めると、成熟が進みミエリンが合成される。ただ、オリゴデンドロサイトのアイデンティティーを決定するわけではない。すなわち、Sox6はオリゴデンドロサイトの未熟性を維持する役割を演じていることがわかる。
そこでSox6に結合している遺伝子領域を免疫沈降法を用いて調べると、OPCでは細胞分化に関わる重要な遺伝子を調節しているスーパーエンハンサー内に参加し、特定の調節領域を標的に結合が見られるが、IOの段階になるとスーパーエンハンサー内での結合が外れて、それまで支配していた遺伝子全体に広がって結合することを観察する。即ち、構造化されたエンハンサー内のSox6が溶けるように遺伝子全体に広がることを観察し、これこそが gene melting だと考えた。
Atac-seq を用いてクロマチンの状態を調べると、Sox6が溶けるように広がった遺伝子領域は染色体構造が開いており、また転写マシナリーがアクセスしやすくなっていることを発見する。そして、こうしてSox6が結合する遺伝子のほとんどはオリゴデンドロサイトの分化を未熟状態に置くために必須の遺伝子である事がわかる。即ち、Sox6はIOでは未熟性を保つための遺伝子全体に結合して、クロマチンを広げて転写を維持するのに働いていることがわかる。
その後、何種類ものmiRNAが発現しSox6のmRNAを抑制し始めると、Sox6結合が解消してクロマチンが閉じ、この結果未熟性がないMOへと分化し、ミエリンを作り始める。
以上が結果で、未熟な間はミエリンを作らせずに機動性を重視するため、未熟性を維持する面白い機構として gene melting が使われていることがわかる。TADは調べていないので、マックスデルブリュックセンターが定義した gene melting と完全に一致するかはわからないが、Sox6が全体に溶けるように結合しており、そこに様々な調節領域がアクセスするとTADも溶けてしまうように見えると思う。
この研究はこれで終わらず、多発性硬化症でオリゴデンドロサイト増殖が繰り返し刺激されることで完全な成熟が止まってしまうという現象を捉え、この時Sox6を抑制してやることで成熟を誘導しミエリン合成を促進でき、病気を抑えられる可能性まで示している。また、スーパーエンハンサーとの関係で gene melting が存在するとする考えは gene melting の意義を広げると思う。
