今週号のScienceと、オンライン版のScience expressにヨーロッパの石器時代の狩猟民と農耕民との関係を調べた論文が2報出ていた。
　　今週号の方は　Ancient DNA Reveals Key Stages in the Formation of Central European Mitochondrial Genetic Diversity (古代DNAによって中央ヨーロッパのミトコンドリアゲノム多様性形成に関わる重要な段階が明らかになった)で,　ザクセンーアンハルト州先史時代博物館が中心の論文だ。掲載を待つオンライン版は2000years of Parallel Societies in Stone Age Central Europe　（2000年にわたって石器時代中央ヨーロッパでは異なる社会が併存していた）で、ドイツグーテンベルグ大学が中心の論文だ。
　先ず地方の博物館からトップジャーナルに掲載される仕事が行われているのに感心した。調べてはいないが、日本ではどうだろう。特にドイツはネアンデルタール人のための研究所があるぐらいで、人類学に力を入れている。国の歴史を知る意味で、科学的人類学は最も重要な分野だ。
　　最初の論文では、ザクセンーアンハルト州で様々な時代の人骨を採取し、そのミトコンドリア遺伝子を調べ、その結果を同じ場所で発掘される陶器型のヨーロッパでの分布と比較して中央ヨーロッパの住人がどのように多様化してきたのか、またこの過程に何が重要であったかを調べている。面白いのは、最初農耕の始まりと共に、この地域からいったん狩猟民が消えることだ（6000年から4000年）。ただ、この間も東の民族との交流は盛んだったようだ。その後、北に移った狩猟民のうちの農耕民族化したグループとの交流が始まる（別に農耕化している必要はないかもしれない）。これが3000年ぐらい前までで、これにより、駆逐された狩猟民の遺伝子が中央ヨーロッパに戻ってくる。その後後期新石器時代になると、前ヨーロッパ規模の交流が始まり、更に多様化するという結果だ。この研究で文化の交流や広がりは陶器のタイプで代表させている。
　　もう一方の論文は少し違った角度から石器時代を調べている。この研究では、やはり中央ドイツに位置する、ブレッターヘーレと呼ばれる、死体を放り込むために使われていた穴から得られるDNAサンプルと、石器時代の人間の食物を、炭素、窒素、硫黄の同位元素を計る事で狩猟民か農耕民かを区別して、農耕民が実際に狩猟民を駆逐したのかどうかを調べている。結論は、2000年にわたって両者が同じ場所で共存していたというものだ。仲良くかどうかはわからないが、しかし共存したという事実は重要だ。このような研究が進むと、人間の道徳や宗教といった高次感情の起源を科学的に解明できる可能性が生まれる。実際２番目の論文では、全ゲノムが可能であったサンプルも報告している。言語も含めて人間とは何かを知るための研究が進む予感がする。しかし、いずれも5000年以上前ぐらいの遺伝子を解析する新しい技術がなければかなわなかった仕事だ。今大きく発展しようとしているこの分野の日本の研究レベルはどうだろう。少し心配だ。

元の記事については、http://www.asahi.com/tech_science/articles/TKY201310130097.html　参照

朝日にしては珍しい無記名の記事で、ネットワークから引っかかってきた情報を面白いと、転載したものだろう。ScienceNewsLineにも報告されていた。
　　もともと、生活習慣を身体的細胞学的なデータと関連させることは困難を伴う。一つは、長期に追跡が必要なこと、また生活習慣を科学的に数値化することが珍しいからだ。今回の論文は、The Lancet Oncology　(vol14, 1112)に掲載されたカリフォルニア州立大の仕事で、生活習慣と白血球のテロメアの長さとの相関を調べている。論文を読んでの感想を正直に告白すると、全くいい印象を持てなかった。5年、25人についてテロメアを経時的に調べたことは評価する。ただ、何となく始めに結論ありきの、きわもの論文という印象がある。発表された結果が間違っているわけではないと思う。先ずなぜ対象が、バイオプシーで確定診断がついているものの、がんとしてのリスクの低い前立腺ガンの患者さんである必要があったのか。特に生活習慣との関係なら、明確な病気がない対象を調べるべきではなかったか？また、生活スタイルの介入を受けたグループは、ダイエットから運動に至るまで、あまりに多くの「身体によい」と思えることを続ける事を要求されている。しかし、今回のように相関が見いだせても、ではどの要素が最も効いたのかほとんどわからず、生活スタイルという曖昧な言葉で済まさざるを得ない。最後に、テロメアの長さと、何か機能的なデータ（例えば前立腺ガンの進行）との関連があるのかが全くわからない。そもそも、この研究で見つかったテロメアが長いことが、身体にいいのか悪いのかもわからない。年と共に白血球のテロメアが短くなるというこれまでの仕事だけを根拠にしている。また、白血球と言っても様々だ。どの白血球（リンパ球？幹細胞？）かに決めないでデータをとって意味があるのか。あまりにも多くの問題がありそうだ。わざわざテロメアなど調べないで、生活習慣は寿命にいいとか、ガンの発生を抑制するのかなどをストレートに調べた仕事のほうが評価できる。
　　記事については、細胞レベルで老化防止と本当に期待させていいのかについては気になったが、他は問題ない。

　　３月、H7N9型鳥インフルエンザのヒトへの感染が発見されて以来、このビールスは中国、日本を始め多くの国で徹底的な研究が行われている。１３０人の感染者のうち４０人が死亡した事を考えると当然の事だ。この報道ウォッチでも以前日本の河岡グループの研究を取り上げた。病気が発生してから半年以内にいくつもの論文がトップジャーナルに掲載されるのは、世界が注目している事と、各国で研究体制の整備が進んでいる現れだろう。
　　　今日紹介するのは、広東省汕頭大学にあるインフルエンザ研究センターからの仕事で、人に感染したH7N9ビールスがどのように進化して来たのかを調べた研究だ。このために、グループは１３００を超す鶏、鴨、ガチョウ、ハト、ヤマウズラ、ウズラからサンプルを集めると同時に、生きた鳥を扱うマーケットからも糞や水サンプルを集め、インフルエンザビールスの遺伝子を調べている。幸い、H7型のビールスは実際に病気が発症した温州市と日照市の、鳥市場でしか見つからなかったと言う事で、今の所、地方病でとどまり少し安心できる。勿論安心ばかりもしておられない。どっこいこのビールスは鶏や鴨の中で生きており、除去された訳ではない。幸い、この仕事によりビールスが発生する経路はかなりはっきりして来た。すなわち、H7型のビールスは、主に野生の水鳥の中で維持されている３種類の異なるビールスが混じり合って新しく生まれたビールスで、食用に飼育されている鴨やガチョウにH7N7,H7N9型の２種類のビールスとして保持されている。次に、２種類のH9N2型ビールスを持っている鶏にこのビールスが感染し、混じり合う事で今回ヒトに感染したH7N9ビールスが生まれ、鶏内で維持される。最後に、その鶏内でヒトへの感染性を獲得した変種が人間に感染したと言う一連の過程だ。今回の仕事で、まだヒトには感染していないH7N7という兄弟ビールスが存在する事、及びヒト感染性を獲得する過程に、水鳥のビールスが鶏に感染する最終ステップの重要性が明らかになった。ここからわかるのは、水鳥を扱うマーケットと鶏内のビールスを定期的に検査していけば、新しいビールスについての予測も可能になる事を示している。是非、中国の行政でもこの仕事を真剣に受け止めた対応を進めて欲しいと思った。
　　　最近時間、Ezra VogelのDeng Xiaoping (鄧小平)を読んでいる。その中で印象に残ったのは、彼が失脚から回復を果たす度に、中国の科学研究の近代化を推進する部署で仕事をしたいと望んだ点だ。そして、その結果が今実を結びつつある事を感じさせる研究だった。

ノーベル賞ウィークは科学記者の方々も忙しそうで、科学記事はお休みになるようだ。そんな中でも時代は進んでいく。今日紹介したいのは、スクリプス研究所がオンライン版Natureに発表した「A regenerative approach to the treatment of multiple sclerosis (多発性硬化症の再生誘導的治療法)」と言う論文だ　（http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12647.html）。日本からも、以前私と同じ研究所にいた北大の近藤さんも加わっている。この研究では、先ずオリゴデンドロサイト(OPC)と呼ばれる、神経軸索にミエリンを巻き付ける細胞の分化を高める分子を探索して、これまでもパーキンソン病に使われてきたベンズトロピンが高い活性を持つ事を突き止めた。マウス細胞を用いた細胞学的研究から、この薬剤の効果はM1/M3ムスカリン受容体を抑制することで起こっていることが示されている。さて、ミエリン形成に関わる細胞の分化が促進できるなら、ミエリンが脱落する病気である多発性硬化症に効き目があるかどうかが次に調べられた。期待通り、マウスの自己免疫性脳炎を協力に抑制する効果があった。以前私たちのホームページで、京大の藤多教授により開発された多発性硬化症フィンゴリモドを紹介したが、この研究ではフィンゴリモドとの併用効果も調べられ、はっきりと相乗効果が確認されている。
　　これまで多発性硬化症の薬剤は免疫抑制剤がほとんどだった。今回の研究は、ミエリン再生を標的とする新しい薬剤の可能性を示す物で、患者さんにとっては大きな朗報だ。とりわけ、このベンズトロピンが既に臨床で使われていることで、安全性などについてはほぼ臨床治験が終わっているとして扱うことが可能だ。このような薬を、repurposing(目的変更)と呼んでいるが、患者さんにとってはすぐに利用できること、薬剤の価格が低いという大きなメリットがある。すぐに人間についての研究が始まるだろう。
　　ただ、懸念もある。今回の研究は全てマウスで行われたものだ。実際に、人の細胞でも同じ事が言えるかは未だわからない。しかしiPSを利用してヒトOPCを作ることはそう難しい話ではないので、すぐにわかると期待できる。万が一、この薬剤は人に効かなかったにしても、薬剤による再生治療を抗免疫療法と組み合わせる可能性がはっきりしたことは大きい。今後多発性硬化症にとどまらず、多くの疾患でこの方向の挑戦が始まると期待できる。

山中さんのノーベル賞受賞が決まってから既に１年が経つ。山中さんがWislerでこの仕事を初めて発表した時私が座長をしていた関係で、ノーベル賞受賞までのいきさつの全てを観察する事が出来た。山中さんが日本でも注目されるようになってから個人的に不快な思いをしたのは、山中さんの仕事を貶める意見を述べる方が私の知り合いにも多くいた事だ。その方々は、iPSは身体の中にほんの少し混じっているだけの未熟細胞を拾っているだけだと論を展開していた。勿論科学ではあらゆる可能性を考えて仕事をする。当然反論もあるのが普通だ。ただ、私が不快に思ったのは、この反論を展開していた人達が、この問題に真正面から取り組んでいたR. JaenischとJacob Hannaが２００９年に発表した論文を読んでいなかった事だ。この論文では、全ての体細胞がリプログラム可能である事を最初に証明した画期的な論文だった。リプログラム過程では、必要な様々なプロセスがランダムに進む。このコントロールできないランダムさのため、リプログラムの確率が低くなってしまう。ただ、細胞が生きて分裂さえ繰り返しておれば、どの細胞でもいつかリプログラムできると言う論文だった。Hannaはその後イスラエルに帰ってこの研究を続け、ついにリプログラムを完全にコントロールする事に成功した。即ち、ほぼ１００％の細胞が、ほぼ１週間で必ずリプログラムされると言う条件を見つけ出した。この論文は１０月３日号のNatureに報告された。タイトルは「Deterministic direct reprogramming of somatic cells to pluripotency (決定論的、体細胞から全能性細胞への直接リプログラミング)」と、気持ちが伝わってくる。発見は極めてシンプルで、Mbdと名付けられたエピジェネティック過程の調節分子の発現を止める操作を、これまでの山中iPS作成方法に加えるだけだ。すると、ヒトでもマウスでも、どんな細胞でも、ほぼ１００%iPS化する。本当に多能性か？生殖細胞系列に分化し子孫が出来るか？遺伝子発現は？単一細胞レベルでもそうか？など、確認しなければならない事は多いが、全てしっかり実験的に示されている。そして、実際にリプログラム過程で何が起こっているのかの分子的解析も示されている。全て納得得できる結果だ。すばらしい仕事は、紹介のために詳しい内容をくどくど書く必要はない。ついに、誰でも同じ品質のiPSを作るための技術が開発された。
    日本のメディアはこの画期的な論文を紹介するのだろうか。iPS分野の仕事としては、山中さんの論文以来最も重要な論文になるだろう。一つの時代が完成したことをはっきり理解した。

元の記事は以下のURLを参照。
http://mainichi.jp/select/news/20131003k0000e040184000c.html
　　　最近臭いやフェロモンの研究が活発だ。１０月３日号のNature紙には、日本の各紙が報道したハーバード大・東大の共同研究とともに、カリフォルニア大学からのすばらしい仕事が発表されていた。まず、マウスのフェロモンについてのLiberlesさん達の研究を紹介しよう。論文から詳細はわからないが、ゲノム情報からフェロモン（ペプチド）遺伝子を見つける方法を確立しこれまで知られていなかったフェロモンを幾つか拾いだした。その中から発現に性差や年齢差が見られる物を洗い出し、今回は発現に性差はないが、成熟前にだけ発現するEsp22の機能を調べた。他にもEsp24のように雄の大人にだけ発現するフェロモンも見つけており今後の研究は面白そうだ。さて、Esp22だが、分子遺伝学、組織学、神経学を組み合わせて刺激経路が調べられた。涙腺で作られ、涙に分泌され、フェロモンが感知される鋤鼻ニューロンで感知され、辺縁系でプロセスされる。最後に、フェロモンを感知できないマウスを使って行動学的解析を行い、このフェロモンが雄のマウンティングと呼ばれる交尾行動を抑制する事を突き止めた。多分性成熟前の個体が交尾行動の対象になるのを押さえているのだろう。
　　記事だが、ここでは毎日新聞を取り上げた。さすがにベテランの青野さんだけあって、ほぼ全ての内容を簡潔にまとめてある。読売新聞の記事と比べるとよくわかる。ただ、ほとんど脱帽と言いたい所だが、具体的な実験に関する間違いを見つけてしまった（重箱の隅をつつく事は本意ではないが）。このフェロモンは、若年であれば雌雄両方に発現する。やはり、実験の細部についてはなかなかフォローしづらいようだ。ただ、メスに多いとする間違いは読売新聞も同じだ。多分プレス発表がわかりにくいのだろう。
　　　さて付録だが、同じ号に、昆虫の臭いについてのすばらしい論文がでていた。”Odour receptors and neurons for DEET and new insect repellents”と言う論文でカリフォルニア大学のRayさんの研究室からの仕事だ。虫除けスプレーの成分として最もポピュラーなのがDEETと呼ばれている分子で、これに代わる分子は見つかっていなかった。Rayさん達はまずこのDEETがどの受容体を使っているのかをショウジョウバエで決めると言う生物学的な検討を行い、虫除けの検出系を構築した。次に、DEETに似た化学化合物をコンピューター上で検索し、有望な物を実際の細胞を使った検討を行って、最終的に４種類の新しい化合物にたどり着いたというものだ。重要な事は、新しく見つかった化合物はDEETと比べて毒性が少く、食品にかかっても問題なく、更にコストも高くないようだ。勿論、蚊を使った実験でも、強い虫除け効果が見られた。未だにマラリアに悩むアフリカなど熱帯地方に住む人達にとっては朗報だろう。科学がすぐに実用化される良い例だ。

男性としての魅力には自信のない私のような男も納得する仕事が、10月3日のNature紙502巻95ページに発表された。タイトルは「Life history trade-offs at a single locus maintain sexually selected genetic variation　（単一の遺伝子座によって決まる生活史上の取引のおかげで、性的に選択される遺伝子の多様性が維持される）」。http://www.nature.com/nature/journal/v502/n7469/full/nature12489.html
  　　  多くの種では、外的な形態と雄としての生殖能力の強さが相関している場合が多い。その結果、雄の形態が一種類に収束する。インドクジャクはその例だ。しかし、外的な形態と生殖力の強さがはっきりしているにもかかわらず、雄の形態が強い雄の形に収束しない種が存在する。どうして弱い雄の遺伝型が消え去らないのか不思議だ。
　　　この論文は、スコットランド・セントキルダ群島のソアイ島に生息する、現在は野生状態の（元は家畜として使われていた）羊の生態研究だ。この羊の雄は4種類のタイプの角を持っている。一度個体数が減少した後、現在では1700頭ぐらいになっているにもかかわらず、この4種類の角の形が維持されている。幸い、この角の形を決める遺伝子がわかっている。RXFP2という一種の受容体で、2種類（H＋とHｐ）の遺伝子型の組み合わせで角の大きさが決まる。この研究では、なんと21年にもわたってこの島の羊の観察を続け、毎年の生殖成功率、RXFP2遺伝子型の分布、生活史などを克明に記録した。その結果、この一つの遺伝子が、角の大きさだけではなく、寿命にも関係しているという事実を突き止めた。実際、大きな角を持つ羊（H+xH+）は、他の羊（H+xHｐ かHｐｘHｐ）と比べると生殖成功率はずっと高い。角のほとんどない羊（HPｘHP）は先ず子孫を残せない。しかし、生活史を調べてみると、最も大きな角をもつ羊は寿命が短いことがわかった。多くの観察を計算機で処理すると、雌との適合性が最も良い遺伝子型が結局H+xHｐとなって、常に異なる遺伝子型が集団の中に維持される理由がわかった。同じ遺伝子は、雌の生殖能力や寿命には全く影響がない。ここからは想像でしかないが、寿命の短い理由は大きな角を持っているからになる。男の魅力を保つのはコストが大きそうだ。しかしこれを明らかにするために21年間も観察を続けたイギリスの研究者の人たちに脱帽だ。

オリジナルな記事については以下のURLを参照してください。
http://mainichi.jp/select/news/20131001k0000m040116000c.html

最近、独身女性の卵子凍結、卵巣移植など生殖補助医療関係の報道が多い気がする。この背景には、不妊治療について600近い認定施設を擁し、基礎から臨床まで人材の豊富な日本の高いレベルがあると想像できる。今日アメリカアカデミー紀要に発表された、聖マリアンナ医大と、スタンフォード大学の共同研究は、まさに日本の研究レベルの高さを遺憾なく発揮している研究で、未熟な卵胞を活性化させる方法を開発し、早発性閉経の患者さんが出産する事が出来たという研究だ。
　　この論文で驚く点は、前半がマウスを用いた基礎的な仕事、次にヒトの卵巣を用いた実験研究、そして最後に早発性閉経の患者さん27人を用いた臨床研究から構成されている点だ。普通は、それぞれ別々の仕事になることが多い。基礎研究では未だ成熟卵胞が存在しない10日令マウスの卵巣を取り出し、未熟卵胞から成熟卵胞を試験管内で成熟させるためのシグナルについて探索が行われた。ここに関わる分子は、急速に研究が進んでいるYap-Hippoシグナルだが、その詳しい内容を紹介する必要はないだろう。この研究の最も重要な発見は、卵巣をはさみで切り刻むことでこのHippoシグナルを抑制し、結果未熟卵胞の成熟が始まると言う発見だ。これに、更に卵胞の成熟を促す分子Akt刺激剤を加えて2日ほど培養し、それを卵管近くに戻すと、ほぼ正常の排卵が始まる。マウスを用いてこの分子の動きをしっかり確認した上で、ヒト卵巣でも同じ方法が使えるか確認し、最後に早発性閉経の治療へと進んでいる。大変な仕事だ。今のところ出産に至ったのは、1例だけだが、論文にはもう一人の方でも妊娠が確認されたと書いてあるので、今後期待が持てる。画期的な方法の開発と言っていい。
　　　実際各紙が一斉に報道している。その中で毎日新聞の須田さんの記事は正確で、わかりやすい。ただ、卵巣をハサミでばらばらにすると言う一見野蛮な処理が、この技術の鍵になっていることを是非伝えてほしかった。須田さんは「目覚めを促す物質を加えた培養」と書いているが、本当はそれだけでは足りない。読売、朝日では卵巣を小片にする事は書いてあるが、やはりこれが新しい技術である点には注目していない。ここで野蛮と言ってしまったが、Yapシグナルから考えると、すばらしい思いつきだ。素朴であってもしっかり科学がある。今後の期待は大きい。

面白い仕事があるものだ。ScienceNewsLineに記事がでていたので、J Clinical Oncologyに掲載されたハーバード大学のAizerさん達の論文を読んでみた。研究の目的は、結婚しているかどうかが、ガンの予後にどう影響するかを調べることだ。Surveillance Epidemiology and End Result programというデータベースから、約１３０万人のがん患者さんの（１０種類の固形がん）をサンプリングし、がん発症時に伴侶がいたかどうかで分類した上で、１）手術や放射線療法などがんを直接押さえる治療を受けたかどうか、２）最初診断されたガンで亡くなったかどうか、３）転移したかどうかの3点について調べている。結果は結婚している方が、１）根治を目指す治療を受ける率が高く、２）最初に診断されたガンで死亡する確率が低く、３）転移する確率も低いという明確なものだ。論文を読むと、同じ問題を調べた研究がこれまでも発表されているようだが、今回の様なスケールで、１０種類ものガンについて同時に調べた仕事はなかったようだ。この論文の結論は、どのガンであっても、伴侶がいる方が予後がよく、また男の方が結婚の恩恵にあずかるようだ。結論には納得してしまうが、いずれにせよガン登録がしっかりしておれば、これからもいろんな事がわかる事を教えてくれる。記録できる事はしっかりと記録するという当たり前の事が我が国ではどの程度で来ているのか、調べていく必要があると思った。

ScienceNewsLineにI型糖尿病の抗CD2抗体（シプリズマブ）臨床治験の中間報告と、メドトロニクスのセンサー付きインシュリンポンプの治験の記事が掲載された。
免疫治療は　http://www.sciencenewsline.com/articles/2013092318380029.html、
センサー付きポンプは、http://www.sciencenewsline.com/articles/2013092422100013.html　
　残念ながら、Lancet Diabetes and Endocrinologyに発表されたシプリズマブの論文は手に入らず読めていないが、記事を見る限りかなり有望そうだ。このため1年目で予定を早めて論文にしている。実際の治験は2年目をエンドポイントとしているので、期待できるのではと思う。
　　一方、オーストラリアで行われたセンサー付きインシュリンポンプの治験はJAMAに発表され、原文を読んだ。低血糖発作が減るかどうかを調べており、データで見る限りこれも大きな改善が見られている。
　　　前回の記事と併せて、一度勉強会をして動画に撮る予定だ。IDMMネットワークの井上さんも参加を表明していただいているので、準備を急ぐ。