今週発行されたNeuronとCell誌には自閉症についての重要な研究が３報掲載されていた。今日から順にこれらの研究を紹介したい。また、機会があれば11月８日に紹介したNatureの記事も合わせて、ニコニコ動画を通して自閉症研究についてよりわかりやすい概説が出来ればと考えている。
　　　11月８日に紹介した論文では、生後極めて早い時期から自閉症児は他人の目に視線を止める事が減り、これにより早期診断が可能になる事が報告されていた。今回紹介する研究はロサンゼルスにあるCedars-Sinai Medical Centerのグループの仕事で、11月２０日号のNeuronに掲載された。「Single Neuron Correlates of Atypical Face Processing Autism (自閉症の顔認識異常に相関する単一神経細胞)」がタイトルだ。研究では、自閉症とてんかんを併発している２人の患者さんの脳底部の扁桃体に電極を挿入し、それによって個別の神経細胞の反応を見ている。なんと恐ろしい人体実験と思われるかも知れないが、これはてんかん発作を調べるために行われる検査法の一種と考えていいようだ。実際、この２人の患者さんは、対照として同じ部位に電極が埋め込まれたてんかんだけの患者さんと比べられている。前に紹介したように、自閉症の患者さんは視線を相手の目から外す事が知られている。この顔に対する反応に関わる部分の一つが扁桃体で、主にサルを使って扁桃体の神経細胞の反応を調べる研究が盛んで、理解の進んでいる領域だ。この研究では、被験者に写真を見せて恐ろしい顔か、幸せな顔かを判断させレバーを押すという課題を行いながら、扁桃体の神経の興奮を調べている。顔全体への反応を見たい時には、写真全体をそのまま見せる。同じように、口、あるいは目だけを見せる。更には、バラバラにサンプリングして部分を見せて判断してもらう。そして、何を見た時に扁桃体の細胞が反応するのかを電気生理学的に調べる。大変な研究で、患者や家族の理解がないと出来ないだろうが、結果は驚くべきものだ。まず、顔全体に対する反応を見ると、自閉症か否かの差はない。また、既に明らかになっているように、自閉症のないてんかんだけの患者さんの扁桃体には目を見た時に興奮する細胞が多い。一方自閉症では、目を見た時に反応する扁桃体の細胞は極端に低下する。代わりに、普通なら扁桃体細胞の反応がない口を見たときの反応が、大きく上昇していると言う結果だ。この扁桃体細胞での結果は、自閉症児が目を見ないと言うこれまでの結果とも合っている。ただ、視線を固定すると言う長期の反応と、扁桃体の細胞の興奮と言う短期の反応を相関させるのは簡単ではなく、これからの課題になる。ただ、今回の研究で複雑な反応と単一神経細胞の反応を相関させる可能性が生まれたことは大きい。顔認識の際、扁桃体は前頭葉側頭部から入力がある事が知られている。しかしこの研究は、自閉症が扁桃体自身の情報処理ネットワークの発生異常である事を強く示唆している。では目の代わりに口に反応するという特徴的変化の背景には何があるのか。今回の研究ではこの問いに対する答えはない。ただ、自閉症の様な複雑な精神疾患を少しでも理解したいと言う強い気持ちを感じる仕事だ。そして、分子や細胞レベルの仕事も目覚ましい発展を遂げているようだ。次回は、11月22日号のCell誌に掲載された、また違った方向からの自閉症の研究を紹介しよう。

今週の新聞紙面はケネディー大使と特定機密保護法案が２本柱だ。
　　勿論キャロライン ケネディー大使とは無関係だが、ケネディー大統領が難病指定されているアジソン病であった事はよく知られている。しかしこの事は、１９７６年彼の伝記でClay Blairが明らかにするまでは、大統領任期中も完全に隠されていた。彼の暗殺後４０年を経て、２００２年に大統領就任中の医療記録は服用していた薬剤も含め全て開示された。この開示されたデータとその後集めた様々な証言に基づき、２００９年、Annals Internal Medicine (vol151, 350-354)に、空母ブッシュの軍医であるMandel医師がケネディー大統領は自己免疫性多腺性内分泌不全症(ASP typeIIが最終診断名)に罹患していた事について詳しい論文を発表している。特定機密保護法案の記事を見ていて、この話を思い出した。軍の頂点にある大統領の健康状態は新しい法案なら特定機密になるのだろうか？多分そうだろう。また、特定機密としておく期限が一つの焦点のようだが、病気などのプライバシーが（本人は亡くなっても家族にも影響があるはずだ）、機密として扱い続ける理由にならないだろうかと考えた。Mandelさんの論文を読むと、合衆国では大統領任期中の全ての医療記録が開示されただけでなく、家族や関係者からの証言も開示され、少年の頃からの様々な症状が明らかになっている。このある意味で残酷とも言えるプライバシー無視は、大統領の決断について、後世様々な角度から検証する事の重要性がしっかり理解されているからだと思う。我が国の現首相も持病がある事は公開されているが、治療も含めた詳しい記録が日本で本当に公開されることはあるのだろうか？日本が本当に世界に影響を持つ一流国家であるなら、首相の全ての記録は後世の評価のために必要なはずだ。是非特定機密保護法で首脳の病気がどう扱われるのか知りたいものだ。いずれにせよ、ドイツ首相の電話すら盗聴される時代に私たちは生きている。

今週は１型糖尿病についての新しい研究が目白押しだ。最後に取り上げるのは、ドイツ・ドレスデンからの報告で、アメリカアカデミー紀要のon line版に掲載された。アカデミー紀要でもニュースとして取り扱っている。タイトルは、「Transplantation of human islets without immunosuppression (免疫抑制なしのヒト膵島細胞移植)」だ。これまで、動物モデルで移植したい膵島をカプセル内に封入して、手術的に身体に埋め込み、インシュリン分泌をさせるという前臨床研究は進んでいた。今回の研究では、この技術をついに６３歳の４０年間１型糖尿病歴を持つ患者さんに応用したと言う、一例報告だ。一例報告がこの雑誌に載る事はほとんどないが、その重要性を考えて掲載されたと思われる。カプセルはまだ手作りのようで、膵島を入れるモジュールで空気が流れるモジュールを挟むと言う形で作られている。今回の臨床研究では、通常移植される細胞数の1/3-1/5の数の膵島がこのカプセルに入れられ、腹膜下に埋め込まれた。今回移植した細胞数は少ないため、勿論インシュリンが必要でなくなる訳にはいかないのだが、糖負荷に対するインシュリン反応は著明に改善し、なによりもA1cヘモグロビンが6-7とほとんど正常レンジで収まっている。そして何よりも、１０ヶ月効果が続き、１０ヶ月目に取り出して調べるとまだ膵島が生き生きしていると言うのが結論だ。
　　　今回移植されたのは、脳死ドナーの膵臓で、移植できたのは2100膵島/Kgだったが、もし普通の移植のように10000個以上が利用できればもっと著明な効果が予測できる。また、カプセルに入れるので腫瘍の心配もないし、組織的合成も必要ない。とすると、私見だがiPS技術と最も相性がいい。是非日本でもこの技術をいち早く導入して、iPSを使った膵島移植のトライアルを一刻も早く始めてほしいものだ。しかし、この分野の研究も着実に進んでいると実感した。

１１月１８日、自己免疫性の１型糖尿病モデルマウスのβ細胞の消失の一つの原因が、小胞体の中での蛋白質の折りたたみがうまく行かない事で起こるERストレスである事、及び蛋白質の折りたたみを促進するお薬でβ細胞の消失を抑える事が出来る事を報告した。ERストレスとは何かなどは、是非ニコニコ動画などで患者さん達に詳しく解説したいと考えているが、今日はこのERストレスの重要性を示すもう一つの論文を紹介しよう。ニューヨーク州立大学のグループの研究で、１１月１３日号のDiabetesに掲載された論文で「Beta cell dysfunction due to increased ER stress in a stem cell model of Wolfram Syndrom (Wolfram症候群患者由来の幹細胞由来β細胞は高いERストレスを示す)」と言うタイトルがついている。
　　この仕事では、WFS1と呼ばれる遺伝子の突然変異がなぜβ細胞の消失を引き起こし、１型糖尿病の原因になるのかを調べている。この目的で、患者さんの皮膚細胞からiPSを作成し、この幹細胞から膵β細胞を誘導して研究を行っている。即ち、日本のメディアも盛んに紹介している最先端の患者由来iPSの利用だ。この結果、WSF1遺伝子突然変異により、β細胞の様々な活性がおかしくなっているが、この異常の最も根元での原因になっているのが、ERストレスである事が明らかになった。そしてこの異常が、蛋白質折りたたみを促進する薬剤でかなり正常化できる事も示している。このように、自己免疫型１型糖尿病と異なるメカニズム、即ち遺伝子突然変異によるβ細胞の消失も、ERストレスが関わっており、蛋白質折りたたみを促進する事で細胞を正常化できる事を今回の仕事も示した。この研究もまた、iPSがβ細胞移植だけでなく、１型糖尿病の薬剤の開発に役立つ事が明らかになった。iPS本家の日本でも是非オールジャパンで薬剤を開発して欲しい。

I型糖尿病はいわゆる自己免疫疾患で、膵臓のβ細胞が免疫反応によって壊される事によって起こる。従って、I型糖尿病の予防や治療はβ細胞に対する免疫反応を抑制したり、あるいは障害されたβ細胞の移植による方法が中心だった。今日紹介する論文はβ細胞自体を標的とする治療法開発の可能性を示唆するものだ。ハーバード大学のグループが１１月１３日号のNature Translational Researchに報告した論文で、「Restoration of the unfolded protein response in pancreatic β cells protects mice against type1 diabetes （折り畳まれていない蛋白に対する反応を回復させる事によりマウスの１型糖尿病を予防できる）」とタイトルがついている。これまでの研究で、１型糖尿病のβ細胞が小胞体（ER）ストレスを示している事が知られていた。ERストレスとは、小胞体の中で起こる様々な過程がうまく進まない事で起こる。１型糖尿病のケースでは、小胞体内で蛋白質が作られすぎたりして折りたたみの進まない蛋白質が溜まり、それがERストレスを誘導して細胞が死に至ると予想されていた。幸い、この蛋白質の折りたたみを促進できる化学物質TUDCAという化合物が知られている。この化合物により、もしER内での蛋白質の折りたたみが促進出来れば、β細胞が死ににくくなり、I型糖尿病の発症を止める事が出来る可能性がある。この研究ではこの可能性をマウス１型糖尿病モデルで確かめた。予想通り、TUDCAを２日に一回投与したマウスでは糖尿病の発症を強く抑制する事が出来た。人の１型糖尿病β細胞でも同じように蛋白質折り畳みがうまく行かない事によるERストレスの兆候が見られるため、蛋白質の折りたたみを促進できる新しい化合物を見つけて治療に使う事も一つの可能性として浮上したと言える。勿論、人でもどのぐらい効果があるのか、また発症をどの程度遅らす事が可能かなど調べる課題は多いが、様々な角度から研究が行われ、少しでも多くの薬が開発される事は大歓迎だ。

日本でも難病指定されているライソゾーム病は、この細胞内小器官の機能に関わる様々な分子の異常で起こる事が知られ（これについてはニコ動などで詳しく説明する予定）、事実１００に及ぶ遺伝子の突然変異が既に決められている。一部のライソゾーム病の治療には、異常になった分子を置き換える治療が行われるが、効率も悪く、費用も高い。これまでとは違う全く新しい治療法の開発が期待されるが、そのためには病気発症の原因になる分子について理解を深める事が重要だ。この深い理解に最も直結するのが、分子の立体構造の解明で、これにより機能部位がどのように働いているか、他の分子とどう結合するのかなどがわかる。私も前にここで取り上げたFOPの薬剤開発と関わりを持っているが、日本のトップの蛋白質の構造決定の専門家の参加を得られたおかげで、着実な進展が見られている。このように分子の立体構造がわかると、新しい薬剤の開発も進むため、立体構造を明らかにすると言う事が、分子研究のゴールになっている。今回紹介する論文はNature Chemical Biologyの１１月号に掲載されたカナダからの論文で、Insights into mucopolysaccharidosis I from the structure and action of α-L-iduronidase (α-l-iduronidazeの構造と作用から得られるムコ多糖症I型についての洞察)と言うタイトルがついている。リソゾーム病の１つの原因になっているα-L-iduronidaseの構造を完全に決め、これが酵素としてどう働くかを決めたものだ。あまりに専門的すぎるので、分子の解説は完全に割愛するが、この研究の結果、これまで知られている突然変異がと実際の病気の現れとの理解が大きく進んだ事は明らかだ。ScienceNewsLineでもこの研究を取り上げており、これに対するコメントで、このグループは、この構造に基づいて新しい薬を見つけた事を述べている。論文になっていないので喜ぶのは早いかもしれないが、構造と病気との関係がこの精度で決まったなら、期待出来る様な気がする。患者さんから見ると進展は遅い。しかし、一歩づつ進んでいる事も確かだ。その意味で報告したい。リソゾーム病については、もう少し詳しく調べて難病ナビに掲載する予定にしている。

元の記事は以下のURL参照　http://www.asahi.com/articles/TKY201311140015.html

乳がんの論文を続けて扱う事になった。乳がんになっても可能なら乳房を残したいと言うのが女性の気持ちだ。その気持ちに答えるために腫瘍部分のみを切除する乳房温存療法が開発された。ただ、この手術ではどうしても取り残しがあるため、極めて再発率が高い。これを解決するために、通常術後約２ヶ月放射線照射をする事が行われ、再発率を抑える効果がある事も証明されている。しかしこれまでの治療では、放射線を少しづつ何回にも分けて照射するため、治療に５−６週間必要だった。これに対し、手術中に一回強い放射線を当てる方法がロンドン大学で開発された。この方法が本当に有効かどうかを確かめるための、欧米及びオーストラリアの国際チームの大規模臨床研究の報告がランセット誌on line版に掲載された。この臨床治験は患者目線に立った大変いい研究だ。術後５−６週間ほぼ毎日照射を受けようとすると、ずっと入院するか、通院するしかない。欧米のように標準医療のガイドラインがはっきりしている所では、入院と言う選択肢はほとんどとれないだろう。とすると通院で照射を受けるしかないが、治療施設まで離れている場合は大変だ。また、子育てなどで忙しい場合もあるだろう。このため、結局温存手術をあきらめて、乳房の完全切除を選ばなければならない患者さんも多かった。勿論医療費もかかる。このような、患者側の要望に答える事が今回の研究の目的で、ほぼ３５００人の患者さんが協力して、一回照射とこれまでの照射法とを比べている。この研究自体は更に続くのだろうが、５年目の結果は明瞭で、両者に差がないと言う結果だ。これまでもELIOTと言う方法の術中照射の成績が報告されているが、この方法では粒子線照射を用い照射方法も複雑で普及が難しそうだ。これと比べると、今回の方法はより簡単に行える。これにより手術入院の期間に治療を済ませる事が可能になる。これまでこの治療法の評価については、大規模臨床試験の結果を待つとコメントされて来たが、これからはこの治療はコストも負担も少ない治療法として考えるべき選択肢になった。
　　　この患者さんへの朗報をいち早く届けようと、朝日の岡崎さんは日本の研究機関の参加が全くないランセットの記事を紹介している。分かりやすい結果だと言ってしまえばそれだけだが、十分な内容が的確に紹介されている。特に感心したのは、日本でもよく似た治療が行われている事に言及している点だ。実際、この様な記事が出ると、患者さん達はどこでこの治療が可能かを知ろうとする。しかし、様々な要因のせいで大きな病院でも明日からこの治療を提供するという事は困難だろう。その意味で、日本でも同じ方法をそのまま導入する可能性がある事を示す意味は大きい。欲を言えば、何人かの乳がんの専門家からコメントを取って、この結果を見た時病院としてどう対応するかなどを合わせて報道出来ればより患者さんは安心するだろう。いい記事だと思った。

最近はフィリピンの台風や、国会重要法案などなど、報道しなければならないことが目白押しで、生命科学の話はメディアにあまり登場しない。個人的な研究紹介を続けよう。と言ってもいつか紹介したいと思っていた古い話になる。本年5月16日号NatureにOld Master(古い巨匠)と題のついたサイエンスライターTim Appenzeller による一種のトピックス紹介がでた。今日はこれを紹介する。昨年6月サイエンス誌に、Pikeさん達がEl Castilloにある洞穴で発見した絵が40000年前に書かれた世界最古の絵だと報告した事に端を発する論争だ。なぜこれがそんなに問題なのか？日本ではあまりネアンデルタール人のことは話題にならないが、ヨーロッパでは現在の人間がアフリカから移動してくるまで、唯一の先住民であり、今様々な理由から最も熱い視線が注がれている研究分野だ。これまで、現代人とネアンデルタール人を分かつ重要な考古学的違いが、絵画や装飾を創作する象徴的表現能力だとされてきた。即ち現存する絵画は全て現代人の先祖の手になるというのが通説だ。しかし、40000年（実際にはそれより古いと主張されている）以前に書かれた絵が存在すると、現代人はスペインに未だ移住しておらず（ヨーロッパで最も古い現代人は45000年前のイタリア）、この絵を描いたのはネアンデルタールと言う可能性が濃くなる。同じように、フランスのRenneの洞穴で見つかった動物の歯や骨で作られた装飾品と一緒に見つかった頭の骨がネアンデルタールに間違いないという論文によって、さらにネアンデルタール人が象徴的表現能力を持っていたとする考えが一定の支持を集めるようになってきた。勿論この解釈を皆がそのまま受け入れているわけではない。現在のところ、１）絵も装飾も実際には現代人が書いたもので年代測定が間違っていないとすると現代人がかなり古くからヨーロッパに進出していた、２）絵も装飾もネアンデルタール人の創作、３）ネアンデルタール人の創作だが現代人が教えた、の3種類の仮説が出され、議論の真っ最中だ。この記事はこんな現状を生き生きと紹介している。ではなぜ議論が熱くなるのか。それは今のところ、象徴的表現力が言語の使用と相関すると考えられているからだ。実際、言語がどのように生まれてきたかは21世紀の最も重要なテーマの一つだ。そして、ネアンデルタール人やデニソーバ人など現代人に最も近いホモサピエンスの研究がこの鍵になることも確かだ。そして最も重要な点は、ネアンデルタール人やデニソーバ人の全ゲノム解析が進んできたことだ。少なくとも欧米では、この後もこの分野は宇宙開発と並んで新聞紙面を賑わすことだろう。
　　　さて、ドイツ、ライプチッヒにはマックスプランク人類進化研究所があり、ここでは遺伝学から言語学まで、人間から類人猿を対象とする様々な分野の研究者が集まって人間の進化について研究を行っている。ネアンデルタール人もデニソーバ人も全ゲノム解析に関してはこの研究所が世界の中心だ。人間を研究するためには、様々な分野の研究者が有機的に集まることが重要だ。その意味で、この研究所は21世紀の新しい研究所のあり方を構造化できた意欲的な例だと思う。このぐらいの構想力が我が国で生まれるのはいつのことになるだろう。

1年ほど前に「Welcome to your child’s brain」（今東洋経済出版社から最新脳科学で読み解く0歳からの子育てとして翻訳がでている）を読んだとき、子供の時にいくらモーツァルトを聴かせても役に立たないが、楽器を習わせるとIQが上がるという科学的研究があると知った。元の論文をたどってみると、カナダ・トロントのGlenn Schellenbergさんが2004年、Phycological Scienceに発表した仕事だった。この仕事は6才児から36週間だけキーボードか歌を慣わせ、何もしなかった子供と比べている。ただ、これは習ったすぐの後の効果を調べており、実際にこの効果がいつまで続くかはわからない。また、知能への影響となると複雑だ。これに対して、今日紹介する仕事は、若い時期に音楽を習っただけで後はやめて40年以上になる人たちが、何もやらなかった人とどう違うかを比べている。Northwestern大学のグループがJ.Neuroscienceに発表した論文で「Older adults fenefit from music training early in life: biological evidence for long-term training driven plasticity (若いときの音楽練習は高齢になってから役に立つ：練習によって得られる長期間の脳の可塑性の生物学的証拠）」がタイトルだ。
　　　引退するまでJ.Neuroscienceを読むことなどついぞなかったが、細胞学から認知まで多様な論文が同時に掲載される面白い雑誌だと感じた。さて紹介する研究は、4-14年音楽を習った後すっかりやめた人、1-3年と短い期間だけ習った人、そして全く習ったことのない人達の高齢になってからの、言葉の認識能力を神経学的に調べている。調べたときの年齢は55-76歳だ。年齢要素を補正して得られた結果は、音楽を少しでも習うと、40年以上しても、言葉を聞いたときの神経反応が良いということだ。特に、子音と母音が変換するときの反応は高く、それも雑音のあるところで聞くときの反応により顕著に差が認められるという結論だ。人間を用いた認知研究の常だが、勿論この研究も「なぜ？」を問う段階まで至らない。しかし、高齢になっても効果があり、なおかつ言葉を聞く能力の可塑性が維持できるなら、これからの子供にやらせる価値がある。当たり前と思うようなことを、持論として展開するだけでなく、しっかりと科学にする努力をすることが重要だ。専門誌としてトップクラスのJ.Neuroscienceの編集者も精神発達研究の重要性は十分認識しているようだ。とは言え、日本でも同じ事が言えるかどうかは確かめる価値がある。日本語は英語と違って子音と母音の転換はめまぐるしくない。是非誰かチャレンジしてくれないだろうか。私も当然ボランティアとして手を挙げる。

今日友人が訪ねて来て乳がんの再発のことを聞かれた。乳がんの増殖を抑制する薬剤としてエストロゲン受容体に作用するタモキシフェンやフルベストラントなどが広く使われている。とは言え、乳がんの患者さん達は、いつこれらの薬剤が効かなくなって再発するのか常に心配しながら生きている。友人もこの心配について質問しに来た。勿論私は専門家でないので、正確な方針を示すことは出来ない。代わりに、今ガンのゲノム研究は急速に進んでおり、薬が効かなくなったガンに対する治療が開発できる可能性は加速度的に上がってきていると励ました。友人が帰った後、Nature Geneticsを見ていたら、ドンピシャの論文が２報掲載されていて驚いた。一つはSloan-Ketteringがんセンターからの研究で「ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone resistant breast cancer (ホルモン療法抵抗性の乳がん細胞にはエストロゲン受容体のホルモン結合部位の突然変異がある)」で、もう一報はミシガン大学医学部からの研究で「Activating ESR1 mutation in hormone-resistant metastatic breast cancer (ホルモン抵抗性の転移乳がんはエストロゲン受容体のホルモン結合部位を活性化させる突然変異を持つ)」だ。両論文とも、ホルモン抵抗性になった再発乳がんの遺伝子を調べ、タイトルにあるようにホルモン抵抗性の原因がエストロゲン受容体自体に起こる突然変異であるという結論に到達している。突然変異の場所も限定されているので、抵抗性獲得に直接関わっている可能性が高い。
　　　ここで調べられたほとんどの症例は平均５年ぐらいの経過をたどってきている。膵臓ガンのように急速に進展する場合も大変だが、乳がんの場合はまさに闘病という言葉以外に表しようのない長い戦いがある。この長い経過の中で、様々な遺伝子に２次、３次の突然変異があるが、最も高い確率で見られるのがこのエストロゲン受容体の突然変異であることが今回明らかになった。この突然変異がおこったエストロゲン受容体は、それ自身で高い発がん能力を持つ事も明らかになった。また、この突然変異が受容体分子のどのような構造変化につながるかも調べられている。これは新しい薬剤を開発するのに必須の情報だ。とは言え、今この新しい突然変異に対抗する手段があるわけではない。しかしいったん遺伝子が決まると、薬剤開発のスピードは確かに速まる。他のガンについては、私たちのホームページでも紹介してきた。今回見つかった突然変異がわからないときと比べると、新しい薬を見つける可能性は十分ある。希望のある仕事で是非友人に知らせようと今回取り上げた。
　　　一方、以外だったのは、この2つの論文が、再発乳がんの遺伝子を調べた研究の最初であるという事実だ。おそらく転移ガンのサンプルを患者さんから貰ったりするのが難しいのかもしれない。しかし、がんゲノム研究の進展を考えると、発症して手術を受けるときから長期間様々な資料を提供していただくことが、新しい治療開発の鍵になることは確かだ。このためには、患者さんを中心に、乳がん克服のため医師、創薬企業、研究者が集まるコミュニティーの形成が必要だ。我が国でこのようなコミュニティーをどのように作っていけばいいのか、考えていきたいと思った。