この２日に母が急死し、今日の葬儀を前に１０年間やりとりしたメールを読み返していると、２年ほど前から言葉が崩壊していく様子が、言葉による会話を通してより強く感じられる。自分の言葉もいつか崩壊するのだろうかなどと考えながら、今日も論文紹介しようと朝早く探していると、言語誕生を扱ったライプチヒのトマセロさんのグループの論文が目についたので紹介することにした。タイトルは「Young children spontaneously recreate core properties of language in a new modality (小児には言語の基本性質を異なる方法で自然に作り直す能力がある）」で、米国アカデミー紀要オンライン版に掲載された。

ニカラグアで両親から遺棄されストリートチルドレンとして生活していた聾唖の子供を養育する施設ができ、そこで暮らす子供の数が増えていくにつれて、自然に皆が同じ手話を使うようになったという発見は、言語誕生に関する最も重要な発見として現在もニカラグアの手話として研究されている。ニカラグアの手話だけではなく、聾唖の発生率の高いベドウィンや奄美の村で自然発生した手話も知られており、社会生活に必要な言語を発生させる能力が人間には備わっていることの証拠として考えられてきた。ただ、これらはすべて手話が発生した後の結果を追いかけるもので、最初どのようにその手話が発生するかについては全くわかっていなかった。

これに対し、トマセロさんたちは子供同士に言語を介さない（離れた部屋でビデオモニターを通して相互に全身は観察できるが、音による交流は完全に遮断した状況）で、単語や文を相手に伝える遊びを行わせる中で、その際に生まれてくるジェスチャーによるコミュニケーション手段を詳しく分析するという実験を思いついた。

ニカラグアの言語はずいぶん昔に発見されていたのに、なぜこのような実験ができなかったのか不思議だが、おそらくすでに言語体験を持っている小児を使って実験を行っても、あまり信用されないと思ったのではないだろうか。しかしトマセロさんたちはこんな問題を意に介さず、言語の構造を考えるときに重要なポイントに絞って、子供同士のジェスチャーによるコミュニケーションを分析している。

結論を言ってしまうと、少なくとも６歳になると簡単な文章を伝えるジェスチャーによる言語を新たに作り出す能力があることがわかった。

最初は形態を模したイコンを用いて会話を始めることができる。その後、例えば大きいとか、幾つとか、もう少し抽象的な概念も表現するジェスチャーによって表現するようになる。こうして考案されたジェスチャーは相手にすぐに理解され、一旦それが使われ始まると、今度は相手もそれを使うようになる。また、最初はすべてイコン的ジェスチャーを用いて行われる表現も、徐々にシンボルに置き換えられて、単純なジェスチャーの組み合わせで多くのことを表現できるようになる。この合意が成立すると、今度は複雑な文章を、各要素に区切って（すなわち「大きな」「象」が「いる」といった単語からなる構造）、しかも文法的に表現するようになる。要するに私たちが言語と呼んでいるほとんどの性質が短い間に考案される。とはいえ、対象に選んだドイツ人の子供の頭の中にある文法構造とは全く無関係の構造で、言語体験とは関係なく構造化されると結論している（もちろんもっと検証が必要だと思う）。

最も重要な観察は、イコンを用いた表現を単純なシンボルへと変える力は、その単語を使う頻度で、表現にかかる時間を減らすために、イコンがシンボルへと変わっていく。

他にも、同じ形容詞でも大きさを表す時の方がジェスチャーを区切って表現することなど面白い発見があるが、詳細は省くことにする。

言語誕生についての研究は21世紀の代々の課題だ。是非多くの若者にチャレンジしてほしい分野だ。このホームページでも、言語誕生について少し長い文章を書いて掲載しているので是非何かの参考にしてほしい（https://aasj.jp/news/lifescience-current/10954）。

個人的には、母のメールを分析して、言語能力の崩壊について考えてみたいと考えている。

私が免疫学に強い興味を持った頃、自然免疫という概念はなかった。しかし動物を免疫するとき、あるいはワクチン接種により高い免疫反応を誘導するには必ずアジュバントが必要なことはわかっていた。その後、このアジュバント効果こそが、自然免疫により誘導される局所炎症であることがわかった。この概念を最初に私に教えてくれたのは脳腫瘍で亡くなったJannewayだが、その後この経路に関わるメカニズムの解明は急速に進み、阪大の審良さんや、東大の三宅さんなどを中心に、我が国はこの研究分野をリードしてきた。特にこの二人は、自然免疫システムが刺激される入り口、TLRやMyd88の機能研究で大きな貢献をしており、私も自然免疫というと、これらの分子から、NFkBへの経路をすぐに頭に浮かべることができる。

しかしそれぞれのTLRがどのようにリガンドを認識するのか、これは難しい問題だ。特にRNAウイルスなどを認識するシステムの場合、細胞の中に存在するRNAとどう区別するのか理解する必要がある。また、これが理解されると、新しいアジュバントを開発することができる。

今日紹介するドイツ・ミュンヘンのルードビヒ・マクシミリアン大学からの論文はTLR8を刺激する条件について明らかにした研究で11月27日号のCellに掲載された。タイトルは「TLR8 Is a Sensor of RNase T2 Degradation Products （TLR8はRNaseT2の分解産物のセンサーとして働く）」だ。

RNAが分解された産物を認識するシステムにはTLR7とTLR8が知られているが、TLR7に比してTLR8については研究は進んでいなかったようで、確かに私もあまり論文を読んだ記憶がない。この研究では両方のTLRを発現する白血球細胞株を選んで、それぞれの分子をノックアウトし、まずオリゴヌクレオチド（ON）RNA40がTLR8特異的刺激を誘導できることを確認する。

次に、多くのRNaseを検討し、ついにRNaseT2がRNA40を分解した時だけTLR8が活性化されることを発見する。この発見が研究のハイライトで、あとはTLR8を刺激できる分解産物の特定を行い、刺激に至るプロセスを一歩一歩生化学的に解明している力作といえる。

詳細なデータ紹介は省いて、現れてきたシナリオだけを紹介すると次のようになる。

例えばバクテリアが細胞内に侵入すると細菌はリソゾームで分解されるが、それが合成しているRNAはリソゾーム内のRNaseT2により、プリンとウリジン（U）の配列部位で切断し、５‘端にUを持つオリゴヌクレオチドと反対側の３’プリン基に環状フォスフェートを持つオリゴヌクレオチドを生成する。

この環状フォスフェートを持つオリゴヌクレオチドがまずTLR8に結合するが、これだけでは刺激としては不十分で、これにウリジンが供給されるとスイッチが入るという仕組みだ。このとき必要なウリジンも、RNaseT2により切断されたもう一方のオリゴヌクレオチドの端末から供給されるので、結局RNaseT2はTLR8の刺激に必要なすべてのリガンドを供給することになる。

以上がシナリオだが、RNAの生化学の高い能力と免疫学が合体して可能な、面白い研究で勉強したという気になった。このRNaseの遺伝変異によりウイルスに対する抵抗の欠如とともに、これと相反する自己免疫性炎症が発生するという面白い現象も存在するようで、私たちがアジュバントとして片付けていた現象が、本当に大きな世界へと広がっていることを感じさせる。

慢性の腎臓病を総称してCKDと呼んでいるが、その指標として重要なのは腎臓の濾過率で、現在ではeGFRとして血中クレアチニン濃度から計算している。私も年齢とともに低下し、ちょうど60ぐらいになっており、少し気にしている。実際、45を切ると、心血管障害や腎不全に陥る確率がぐんとあがる。ただ、クレアチニンは筋肉由来のため、どうしても筋肉の状態に左右されるため、完全に腎臓の濾過率を反映するのは難しいと考えられていた。

これを解決する検査として開発されたのがシスタチンCの濃度をクレアチンの代わりに使う方法で、体のすべての細胞から産生されるため、安定した指標になると考えられ、保険も適応になっている。ただ、クレアチニンと比べると検査料は高い。

今日紹介するグラスゴー大学からの論文はUKバイオバンクに登録された人の検査記録と死亡率、あるいは心血管系の発作や腎不全の発生を追跡し、シスタチンCを用いる検査の優位性を示した研究でNature Medicine 11月号に掲載された。タイトルは「Glomerular filtration rate by differing measures, albuminuria and prediction of cardiovascular disease, mortality and end-stage kidney disease （糸球体濾過率測定方法、タンパク尿、そして心血管病、死亡率、腎不全の予測）」だ。

研究ではUKバイオバンクから44万人を抽出し、クレアチンによるGFR算出、シスタチンによるGFR算出とともにタンパク尿の有無などを調べ、その結果と心血管病の発症頻度、末期の腎不全の発症頻度、および理由を問わない死亡率を調べ、それぞれの検査がこれらのリスクをどの程度予測できるか調べている。

さて結果だが、もちろんクレアチニンによるeGFR数値は死亡率や、心臓病の発生率と逆比例し、検査自体は有効であることがわかる。しかし、綺麗に逆比例するというより、カーブは蛇行している。

一方、シスタチンCを用いて同じように死亡率、心臓血管病の発症率、そして末期の腎不全発症率との相関を調べると、ほぼ直線の逆比例関係が見られ、正確にリスクを予想するには圧倒的にシスタチンCを用いる方がいいことが明らかになった。

他にも、両方の検査方法を合わせてみた時、あるいは蛋白尿を合わせてみた時、よりリスク計算が正確になるかも調べているが、あまり効果はない。

以上の結果から、シスタチンCの検査はコストが高いが（実際我が国では１２００円ほどで、クレアチニン検査より１０倍高い）、それに見合うだけの正確性があるという結論になる。 この結果はすでに何度も指摘されてきたが、UKバイオバンクという驚くべきダータベースのおかげで、間違いないことが完全に確認されたと思う。臨床医にとっては重要な研究で、おそらく健康診断でも標準になっていくような気がする。

先日ゲノム情報からデニソーワ人の骨格を推察する研究を紹介したが（https://aasj.jp/news/watch/11407）、本当に可能かという疑問は残るにしても、メンデル以来続いてきた遺伝学が全く新しい方向に進み始めたことを感じる。

これはイスラエルの仕事だったが、ゲノムから形質を予想する情報処理法の開発にイスラエルが力を入れているなと感じさせる研究が同じヘブライ大学から発表された。タイトルは「Screening Human Embryos for Polygenic Traits Has Limited Utility（複数の遺伝子が関わる性質を胚選択で達成するには限界がある）」で、夫婦が少しでも優れた子供を産むため、10個の胚の中から一番いい形質を持った胚を選ぶことができるかという問題を扱っている。

はっきり言って、この問題をシミュレーションで調べようと思いついた着想がこの研究のすべてで、あとは情報処理といってCellに掲載されるほどの新規性はほとんどないのではないかと思う（といっても数理については私は全く理解できていないので、そのつもりで読んでいってほしい）。

現在米国でなんらかの遺伝子解析を受けた人が2000万人を越したそうだが、100万を越すデータが集まり始めると、ゲノムから身長やIQを推察するための方法開発が加速している。この計算のために最もよく用いられるのがpolygenic score（PS）で、NBAのバスケットプレイヤーの一人の身長の高さが遺伝要因であることを示すことができている。また、掛け合わせのつがいを自由に選べる育種でも、PSは重要な指標として用いられている。

ただ、人間の場合子供は子供のために自由に生殖相手を選ぶというわけにはいかない。そのため、夫婦からできるだけ多くの受精卵を採取してゲノムを解析、その中でPSができるだけ高い胚を選ぶ方法が考えられる。この研究では、この方法でどの程度の期待する形質が得られるか、完全にゲノム解析が行われている102組の夫婦のコホートデータを用いてシミュレーションした研究だ。

通常体外受精の場合3−4個の胚が作られるが、この研究では10個の胚から選択するという状況で、身長とIQについて胚選択でどこまで高い子供を選択できるか計算している。

これは各夫婦がどPSに関わる多型をどれだけ持っているかに関わるが、多くの多型を選ぶことができて10個の胚を選択する場合でも、身長で3cm、IQで３ポイントあがるのがやっとであることを示している。さらに、選べる胚をさらに増やした場合の計算もしているが、だいたい15個でプラトーに達する。

結論はこれだけだが、これが正しいかどうかすでに子供が成長した２８組の大家族で調べて、身長の違いを予測することは難しいことを示している。

もちろんさらに予測に使える多型が増えていくことも考えられるが、結局望む形質を選ぶ目的に胚選択は意味がないという結論になる。なるほどと納得する研究だが、考えてみると当たり前の話で、一般の人たちの倫理観の隙間をうまく利用して論文に仕上げただけの研究だと思う。とはいえ、このようなしたたかさの研究を繰り返す中で、ゲノムから形質を正確に予測する方法が開発されていく。研究にはコンピュータ以外必要ないので、ぜひ多くの若者にチャレンジしてほしいと思う。

最近報告されたバージニア大学からの論文は、身に着けるセンサーを用いて毎日の運動を測定し、運動と死亡率を調べたコホート研究だが、日常の運動量が長生きに重要なことを明確に示している　（Smimova et al, Journal of Gerontology: doi:10.1093/gerona/glz193 ）。しかし、なぜ動脈硬化を防ぎ、長生きにつながるのか、代謝システムのリモデリングを誘導するという以外にメカニズムを創造することは簡単でない。

今日紹介するハーバード大学からの論文はマウスを用いて運動が血液幹細胞の増殖を調節することで慢性炎症を防いでいるという意外な結果を示した論文でNature Medicine 11月号に掲載された。タイトルは「Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells （運動は血液前駆細胞を調節することで炎症細胞の産生と心臓血管系の炎症を抑える）」だ。

この研究ではマウスの飼育環境にホリールランニングをおいて、自由に楽しんで運動を促している。すると、６週間後には食事の量は増えても体重は低下する。この条件で、炎症に関わる様々な条件を調べると、なんと血液幹細胞の数が低下し、その結果炎症に関わる白血球の数が低下することを発見する。

この原因を突き詰めていくと、脂肪細胞が運動で低下することで、脂肪細胞が分泌するレプチンが低下し、これが血液細胞の微小環境に働いて血液幹細胞を静止期に止めることを突き止める。また、レプチンは血液微小環境のケモカインCXCL12の発現を高めることでこの効果を発揮していることも確かめている。

運動、脂肪細胞減少、レプチン減少、微小環境でのCXCL1２発現上昇は、血液幹細胞に一時的な変化だけではなく数週間続く変化を誘導するが、これは多くの遺伝子のプロモーターのクロマチン構造が閉鎖型に変化することによることを示している。

こうして生まれた白血球のリクルート率の低下の効果を調べるため、まず急性の敗血症を誘導する実験を行うと、白血球の動員が少ないおかげでマウスの生存が維持される。またレプチンのシグナルを遺伝的にブロックして血液の産生を低下させると、動脈硬化になりにくく、また心筋梗塞の程度が低くなることを示している。

最後に心筋梗塞経験者のコホート研究の参加者の好中球の数と、レプチン濃度を調べ、週に２−５時間の運動を続けている人の白血球数やレプチン濃度が、運動しない人より低いことを示して、マウスの結果が人にも当てはまることを示している。

以上が結果で、少なくとも私にとっては意外なメカニズムだった。私もできるだけ歩くように心がけてはいるが、もし運動の効果がレプチンを介しているとすると、運動しても内臓脂肪が落ちていない私では、この研究で示されたメカニズムは動いていないと思った方が良さそうだ。

２０世紀の終わり、ヒトゲノムが解読されつつある時、様々な病気と相関がある遺伝子多型のリストが急速に拡大した。このトレンドは、最近の公的バンクの整備により100万を超える対象を調べられるようになると、さらに加速している。ただ問題は、多型を分子機能と対応させるためには、動物実験も含めた丹念な実験が必要で、多型解析の成果を臨床に生かすまでの道は長い。

今日紹介するハーバード大学からの論文は高脂血症に相関づけられていたGタンパク質共役型受容体GPR146がコレステロールの分泌に関わることを突き止めた研究で11月27日のCellに掲載された。タイトルは「GPR146 Deficiency Protects against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis（GPR146の欠損は高コレステロール血症と動脈硬化を防止する）」だ。

この研究は血中コレステロールの濃度と関連するrs11761941の下流に存在する遺伝子が薬剤の開発が可能なGタンパク質共役型の受容体GPR146であることに気づき、これが高脂血症治療の治療標的になるのではと着想する。

この可能性を確かめるため、まずGPR146が欠損したマウスを作成すると、HDL, IDL/LDL,及びVLDLと全てのコレステロールレベルが低下することがわかった。すなわち、コレステロールを下げるという意味では、新しい創薬ターゲットになる。

あとはメカニズムを詳しく調べているが、簡単に想像される経路はほとんどノックアウトで影響されず、解明に結構時間がかかったようだ。しかしともかく、細胞レベル、及び個体レベルで納得いく経路を特定している。それをまとめると次のようになる。

まずこの受容体が刺激されると、ERK1/2分子を介して細胞内のコレステロールを感知する転写因子SREBP2を活性化、SREBP2が核に移行してコレステロール代謝酵素などの転写を高め、最終的にVLDL分泌上昇、高コレステロール血症が起こるというシナリオだ。すなわち、コレステロールの代謝経路に関わる分子の転写調節の核と言えるSREBP2の活性をさらにチューニングするシステムであることを明らかにしている。

またLDL受容体が欠損したマウスで起こる動脈硬化を防止できることも示しており、この受容体が高脂血症治療の重要な標的になりうることを示唆している。

結果は以上で、多型解析の結果を創薬などと結びつける研究がようやく進み始めたことを実感させる研究だ。ただ、結局この下流にスタチンのターゲットであるHMGCRも存在しており、これを超える安全な化合物を開発できるかはまだまだ予想できないように思える。少し様子を見よう。

免疫システムの調節に関わる腸内細菌の重要性は、無菌マウスに特定の細菌を丹念に移植して免疫を調べる研究からかなり明らかになっている。この細菌の中には、自ら発現する分子や構造で直接ホストの細胞に作用を及ぼすものもあるが、腸内で様々な代謝物を生成し、これを通してホストの免疫系に作用するものもある。なかでも、脂肪の消化を助ける胆汁酸はコレステロール由来の分子で、これが細菌により変化させられると、様々な生理作用が生まれることが知られている。

今日紹介するハーバード大学とニューヨーク大学からの論文は胆汁由来の化合物をスクリーニングして炎症に関わるTh17と免疫制御にかかわるTreg細胞の機能を調節する化合物を発見した研究で11月27日号のNatureオンライン版に掲載された。タイトルは、「Bile acid metabolites control T H 17 and T reg cell differentiation （胆汁酸の代謝物はTH17とTreg細胞分化を調節する）」だ。　

もともと共著者の一人でこの分野の第一人者Dan Littmanは2011年に強心剤として知られるジゴキシンがTh17の発生を調節するRORγ分子を阻害するという発見を報告していた。今回の研究はジゴキシンが胆汁酸と同じようにステロール核を持つ化合物であるということから、胆汁酸由来代謝物が腸内の免疫反応を変化させているのではと着想したことに始まる。

全部で３０種類の胆汁酸由来代謝物をあつめ、CD4T細胞がTh17 及びTregへと分化する培養系に加える実験を行い、3-Oxo-lithocholic acid（LCA）とisoalloLCAがそれぞれ、Th17分化抑制、Treg細胞分化促進活性があることを発見する。この発見がこの研究のハイライトで、胆汁酸が代謝物を通して重要なT細胞サブセット分化を強く変化させられることを示した。

あとはメカニズムと、生体内での機能を調べるだけだが、まずOxoLCAはRORγ分子機能を直接阻害し、Th17分化を抑えることを示している。

一方isoalloLCAの作用メカニズムは簡単ではなく、Foxp3分子の転写を促進してTregを増やすが、作用はミトコンドリアの活性化酸素の合成を高め、これがFoxP3のエピジェネティックな調節を介してFoxP3の発現量を上昇させ、Treg分化を促進すると結論している。

最後に、これらの代謝物が実際に腸内の免疫機能を直接変化させられるかどうかをマウスに炎症を誘導する実験系で調べ、期待通り、

１）3-oxo-LCAはTh17の分化を抑制し、炎症を抑える。

２）3-oxo-LCAとisoalloLCAを同時投与するとTreg の量を高められること。

を示している。

以上が結果で、胆汁酸由来の代謝物のちょっとした変化で、免疫システムのバランスが変化してしまう可能性を示している。今後、これらの物質と腸内での免疫状態との相関が明らかになると、検査の指標や治療に役に立つ可能性が出てくると思う。特に重要なのは、この効果には、腸内細菌叢は必要ないことで、Th17、Tregという最も重要な細胞を直接操作する方法が開発できるのではと期待される。

オメガ脂肪酸は発生期の神経発達に欠かせない脂肪酸で、さらに脂肪へのブドウ糖の吸収を高めてインシュリン感受性を上昇させる重要な物質で、ポピュラーなサプリメントの一つだ。しかし、これが脂肪細胞の数を増やすと言われると「え！」と驚いてしまうが、実際にはどうなんだろう。

今日紹介するスタンフォード大学からの論文は、オメガ脂肪酸が繊毛に発現しているFFAR4受容体を刺激し白色脂肪細胞を増やすことを示した研究で11月27日号のCellに掲載されている。タイトルは「Omega-3 Fatty Acids Activate Ciliary FFAR4 to Control Adipogenesis （オメガ３脂肪酸は繊毛のFFAR4を活性化して脂肪生成を制御する）」だ。

この研究は最初からオメガ脂肪酸の作用を調べるというより、意外なことに脂肪細胞に分化する前脂肪細胞に繊毛を持っていることに気づいた著者らが、繊毛の機能を調べようと始めた研究のように思う。私たちも前脂肪細胞株を樹立し、長く付き合ったが、繊毛が生えているとは考えもしなかった。前脂肪細胞株を繊毛のみに発現する分子マーカーで染色すると、８割ほどの細胞に繊毛が認められ、増殖中、あるいは白色脂肪細胞へと分化が進むと繊毛は失われる。

では前脂肪細胞がなぜわざわざ繊毛を発現しているのか。この機能を確かめるため、前脂肪細胞で繊毛が形成できなくしたマウスを作成すると、体重の伸びが早い段階で頭打ちになり、調べるとほとんどが脂肪組織の量が減るためであることがわかった。すなわち、繊毛が前脂肪細胞の増殖と脂肪組織の形成に必須であることがわかる。とはいえ、脂肪代謝自体は大きく変化はないので、悪性の脂肪組織生成とは異なっている。

では繊毛にはどのような分子が発現しているのか？遺伝子発現と繊毛の有無を関連させて、FFAR4が繊毛特異的に発現しているGタンパク質共役型受容体であることを発見する。この受容体は、オメガ３脂肪酸で活性化されることがわかっているので、前脂肪細胞株をオメガ脂肪酸で刺激すると、期待通り前脂肪細胞の増殖が高まり脂肪生成が起こる。また、高脂肪食とオメガ脂肪酸を投与された若いマウスの体重は高脂肪食だけを与えた群と比べると30％以上増加する。このことから、繊毛のFFAR4を介してオメガ脂肪酸は前脂肪細胞の増殖を誘導し、これが高脂肪食に反応すると肥満を起こすことがわかった。

ただ、オメガ脂肪酸は直接脂肪の蓄積には関わらないようで、実際このシグナルではPPARなどの脂肪蓄積に関わる分子の発現はあまり上昇せず、実際には染色体の構造化に関わるCTCFの発現制御を通して、遺伝子をオープンにすることがオメガ脂肪酸の作用であることを示している。

以上が結果だが、ではオメガ脂肪酸を摂取すると太るのか？答えはYes/No(ドイツ語ではJainという)で、前脂肪組織の増殖を促すという点では太る可能性をあげるが、脂肪蓄積のスイッチを入れるのは高脂肪食など別の経路で、オメガ脂肪酸自体はインシュリン抵抗性も軽減するので、やっぱり健康には大事という結論になる。ご安心を。

11月23日にカスパーゼ８がピロトーシスのスイッチとして働いていることを示す論文を紹介したが（https://aasj.jp/news/watch/11765）、ピロトーシスに最も熱い視線が注がれているのが、アルツハイマー病などの神経変性性疾患だろう。すなわち、アミロイドもTauも凝集するとミクログリアのピロトーシスを誘導し、この結果さらに神経細胞死が誘導される悪循環が始まるという可能性が2015年ぐらいから報告されるようになってきた。事実、マウスモデルでピロトーシスの核になるシグナル系であるNLRP3やカスパーゼ１をノックアウトすると神経変性が抑制される。

今日紹介するドイツ、ボン大学からの論文は、この機構をもう少し詳しく調べた研究で11月20日発行のNature オンライン版に掲載された。タイトルは「NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology （NLRP3を核とするinflammasomeの活性化がtauによる神経変性を駆動する）」だ。

βアミロイドの蓄積から始まるアルツハイマー病でも、アミロイドの影響が神経細胞内のTauタンパク質のリン酸化に及ぶと神経変性が起こるという２段階で進むと考える人は多い。すなわち神経変性にはTauの病理、Taunopathyが必要であるとする考え方だ。

この研究ではTauのリン酸化が起こる過程に、ミクログリアのピロトーシスが普遍的に関わることを示そうとしている。まずアミロイド沈着のないtaunopathyから始まる前頭側頭型認知症の患者さんの脳を調べ、NLRP3を介するピロトーシス型炎症が起こっていることを確認し、あとはTauの変異を導入したマウスを用いて、Taunopathyの進行とミクログリアでのNLRP3を介するピロトーシスが一致することを示している。また、NLRP3やASC分子欠損マウスとかけ合わせるとTauのリン酸化が抑えられ、神経変性が抑えられることを示している。すなわち、これまで考えられていたように、Tauが神経内で沈殿するとそれが吐き出されてミクログリアに取り込まれ、ピロトーシスが起こり、それによる炎症でTauリン酸化が起こって神経細胞が死ぬというシナリオを確認している。

これらのマウスでの結果をさらに確認するため、試験管内で活性化されたミクログリアの分泌液を神経細胞に加えるとTauとCaMKIIのレベルが上がると同時に、tauのリン酸化が上昇していることを確認する。また、変異型tauを発現している脳の抽出液や、βアミロイド繊維でミクログリアのピロトーシスを誘導できることも示している。

以上の結果から、アミロイドの存在にかかわらず、taunopathyが起こる場合は、必ずミクログリアのピロトーシスが関わっており、これが治療の標的になるというのが結論になる。さて、どこまで臨床にトランスレートできるのか、期待したい。

私たちのゲノムは全細胞の平均値で見ると生まれた時から変わることはないが、一個一個の細胞を取り出すと多くの変異が蓄積している。これがあるレベルを超えるとガンとなって現れるが、ここまでの道のりは遠いので心配することはない。しかし、ガンでなくても変異によって周りの細胞よりちょっと生存や分裂が高くなることがある。この老化に伴う細胞の競争については東京医科歯科大学の西村栄美さんたちの論文で可視化してくれているが（Nature 568:344）、同じような細胞の競争の例として古くから研究されているのが体細胞のY染色体欠損だ。ほとんどの場合血液で調べられており、血液細胞の中でY染色体が欠損する率が老化とともに上昇していく現象だ。この原因については、Y染色体がない方が細胞が増殖しやすいため徐々に増えるという考えと、細胞が増殖しやすい変異の蓄積がY染色体の欠損につながるという考えに分かれていた。言い換えるとY染色体欠損が原因か結果かという問題だ。

今日紹介するケンブリッジ大学を中心とした国際チームの論文はUKバイオバンクの2０万人規模の男性についてY染色体喪失とそれに関連する遺伝子多型を調べた論文で11月18日号のNatureに掲載された。タイトルは「Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood （血液中のY染色体欠損モザイクの遺伝的素因）」だ。

まずこの論文を読むと、改めて50万人のバイオデータが集まっているUKバイオバンクのすごさがわかる。また、我が国の10万人規模のバイオバンクも利用されているので、少しほっとする。

さて、これまでY染色体欠損というと染色体検査で染色体の数を数えることが中心になっていたが、この研究では多型解析に用いるアレーを用いて、SNPポジションの増減を精密に調べることでY染色体の欠損を判断している。この方法で見ると、Y染色体欠損が見られる確率は45歳ぐらいから上昇を始め、70歳で40％近くに達しており、老化のマーカーであることがよくわかる。

SNPアレーを用いると、同じサンプルの人の他の遺伝子多型も同時に測定でき、これを利用するとY染色体欠損が起こりやすい背景になる遺伝子多型が特定できる。その結果なんと156種類の遺伝子多型がY染色体欠損と相関することが明らかになった。この多型の多くは、細胞分裂に直接関わる様々な分子が多く含まれており、Y染色体の欠損は、様々な遺伝子変異の結果起こりやすくなっていることが考えられる。

ではこれらの多型は細胞の増殖と関わり、Y染色体欠損細胞がより増殖しやすい状況を作っているのか調べる目的で、Y 染色体欠損に関わる多型とガンとの関連を調べると、前立腺癌、精巣がん、脳のグリオーマ、腎臓がんなどにこれらの多型が関わることが明らかになり、Y染色体欠損につながる多型が明らかに細胞の増殖に関わっていることを示している。

またY染色体自体ではなく、これに相関する多型が女性の閉経後の健康状態にも関わることを示している。

そして最後に、Y染色体欠損を含む血液のsingle cellトランスクリプトーム解析を行い、B細胞で白血病に関わる遺伝子TCL1Aの発現が高い細胞ではY染色体が高率に欠損していることを明らかにした。

以上の結果は、Y染色体欠損はおそらく、私たちの遺伝子に積み重なった様々な変異の結果起こり、その細胞が他の細胞より少し良く増殖するという状態を反映すると考えられる。データサイエンスの重要性を示す面白い論文だと思う。