前後軸に沿った体のプランは、ホメオボックス遺伝子の組み合わせによるコードで決められている。実際、このコードを狂わせると前後軸の体節の特異性が変わることが知られている。しかし、ヘビのような極めてユニークな前後軸の体節構成をホメオボックスの発現からだけ説明するのは難しかった。
　　今日紹介する論文は山中４因子の一つ、マウスES細胞や生殖細胞の多能性に関わる遺伝子Oct4の発現が体幹の体節の数の調節に関わり、ヘビも同じメカニズムを用いて特異な形態を実現していることを示す研究で8月8日号のDevelopmental Cell に掲載されている。
　　　このグループは増殖分化因子Gdf11を研究する中で、この分子が欠損したマウスは体幹（胸部と腰部）の体節数が上昇することを発見していた。この形質が発生するメカニズムを調べる中で、Gdf11欠損マウスでは、マウスの多能性を決めているOct4の発現が体の後部で維持されていることに気づく。
　　このエピブラスト由来のOct4陽性細胞が消えずの残ることが体幹部の体節を増やしているのではと着想し、Oct4の発現がエピブラストの分化で低下しないようにしたマウスを作ったところ、Gdf11欠損マウスと同じように体幹部の体節数が増えることがわかった。
　　　もちろんOct4発現が抑制されないと、様々な発生異常が起こる。この研究でも、体節数だけでなく他の異常が誘導されることも示している。間違うと遺伝子を異常発現させたお遊びになってしまうが、これを避けるため、体幹の体節数の多いヘビを調べ、実際ヘビではOct4の発現抑制のタイミングが遅れていることを見出している。すなわち、同じメカニズムを自然の状態で使っている動物が確かにいることを明らかにした。
　　　この結果から、Oct４の発現抑制のタイミングを変化させることで、特異的な形態を進化の過程で容易に実現できることになる。これを確認するために、Oct4の発現を調節している遺伝子領域を、マウス、ヘビ、そして尻尾の長いトカゲで比較し、Oct4遺伝子上流がトカゲ、ヘビではマウスと全く異なる構造をとっていることを明らかにしている。また、ヘビとトカゲでも遺伝子発現調節領域は大きく変化しており、Oct4発現タイミングの変化が進化で起こっていることを示唆している。
　　　一方Gdf11遺伝子の調節領域では、これほど大きな差をマウスとヘビやトカゲの間に見ることができないので、おそらくヘビやトカゲの体節数増加に関わったのは、Oct4上流の遺伝子発現調節領域の変化ではないかと結論している。
　　　最後にOct4遺伝子抑制のタイミングを遅らせている調節領域部分を、トランスジェニックマウスを作成して調べているが、残念ながら特定には至っていない。
　　　これまでヘビの特異なボディープランについて説明した論文を何編か読んでいるが、この論文は私には説得力があった。
　　　　私たち哺乳動物のOct4の機能は多能性維持分子として位置付けられるが、卵生のヘビやトカゲでも同じかどうかわからないはずだ。だとすると、もともとはOct4は後部のホメオボックス発現を調節するために存在して、尻尾や胴の長さを決める役割を持っていたのではないかとすら思えてくる。面白い論文だった。

　　　　世界フォーラムが毎年発表している男女格差ランキングで2015年、我が国は101位という有様だが、女性進出先進ヨーロッパの中でもフランス、イタリアは、それぞれ、57位、80位と褒められたものではない。この状況を改善する対策を講じるためには、様々な領域で綿密な調査を行い、ジェンダーギャップが生じる原因を特定する必要がある。
　　　今日紹介するフランスのパリ経済大学からの論文は、フランスならではの方法で大学理科系の教員数の男女格差が生じる原因について迫った研究で、7月29日号のScienceに掲載されている。タイトルは「Teaching accreditation exams reveal grading biases favor women in male-dominated disciplines in France（教員資格認定試験の検討から、フランスで男性優位の領域ほど女性が試験で優遇されている傾向が明らかになった）」だ。
　　　2014年の5月、Scienceは「格差問題」を特集し、格差についての科学的研究を重視していく姿勢を見せたが、この論文からもこのScienceの編集部の強い意志が感じられる。
　　　この研究が対象にしている男女格差は、大学の理科系の教員や研究者の数だ。我が国もそうだが、フランスでも男性優位社会が続いており、数学や物理の女性教員は２０％程度にとどまっている。この原因についての一つの仮説では、採用時に男女差別が行われると考えている。一方、男性優位社会という先入観が、この分野へ女性が挑戦する気持ちを妨げているのではないかという指摘もある。ただ、男女比の統計調査や、インタビューなど従来の手法では、なかなか決定的な結論を得ることは難しかった。
　　　この研究は、フランス特有の教員資格認定試験を利用することで、採用時の男女格差の有無について科学的に検証できるとする着想が元になっている。
　　この論文を読むまで私も全く知らなかったが、フランスでは大学などの高等教育、中等教育、初等教育各レベルで、教員になるための資格認定試験を行っている。この中で大学教員の試験がアグレガシオン　（我が国にはこのような試験はない）、中等レベルの試験がCAPESと呼ばれている。それぞれの試験では統一筆記試験と、面接官による面接が行われ、数学、物理、化学、哲学のように分野別に応募が行われる。
　　　　研究では2006年〜2013年のアグレガシオンと、CAPESの筆記試験と面接試験の点数を比べ、二つの試験の点数の差を指標にして、面接で女性優遇・差別が行われるかを調べている。
　　　すなわち、筆記試験では男女差別が起こることはないが、面接試験では当然面接官の判断が入るため、男女差別が起りうることを利用して、採用時の男女差別の有無を数値化することに成功している。この指標では全ての女性が面接で優遇された場合が＋１、逆に差別された場合が-1になる。
　　　結果だが、アグレガシオンでの指標は、物理、数学の＋0.15を筆頭に、男性優位な分野ほど面接で女性が優遇されていることがわかった。0.15という数値はかなり優遇されていることを示している。一方、言語学や文学のように現在女性優位の分野では、逆に男性が優遇されていることも明確になった。
　　　もちろんこの結果を正しく解釈するための様々な検討を行った上で、面接では「格差を解決したい」という面接官の意識が自然に作用して、女性を優遇していると結論している。従って、理科系での男女格差を改善するためには、採用試験の見直しより、それ以前の教育で、決して採用時に女性が差別されることはないことを全員が認識して、女性の挑戦を促すのが良いと提言している。
　　　もちろん同じような制度を持たない我が国にこの結果をそのまま当てはめることは難しいが、明らかなことは「男女格差是正」というスローガンを全員が唱えておれば、自然に是正する方向への選択が行われることを示している。
これが正しいとすると、わざわざ「女性の輝く社会」などと言葉を飾ると、かえって逆効果かもしれない。

PD1抗体治療の標的細胞などと書くと、何を今更と言われそうだが、この抗体治療の全像について本当はわかっていないことが多い。ところが、最近は小野薬品オプジーボと医療費の話ばかりが医療関係者やメディアの話題になっている。一方、論文を眺めていると、私たちがこの治療について知っていることはまだまだ限られており、PD1治療について毎日新しい発見が報告されていることがよくわかる。治療を行う臨床医にはこの治療についての研究が日々進歩して、すぐに臨床に戻ってくることをよく知ってほしいと願っている。
　　　今日紹介するエモリー大学からの論文もそんな論文の一つで8月2日Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Defining CD8T cells that provide the proliferative burst after PD1 therapy (PD1治療によって急速に増殖するCD８T細胞を定義する)」だ。
　　　この研究はヒトのCD８T細胞がCXCR5ケモカイン受容体陽性と陰性のポピュレーションに別れるという最近の発見に端を発し、慢性ウイルス感染症に対するCD８T細胞でも同じことが起こるのか確認する実験から始まっている。この目的に、慢性のウイルス感染症モデルとしてこれまで最もよく研究されているLCMVをマウスに感染させ、LCMV抗原に反応するCD8T細胞を回収して調べたところ、確かにCXCR5陽性と陰性に分かれることを確認する。
　　あとは、各ポピュレーションの特徴を詳しく調べ、
１） CXCR5 ＋は慢性感染だけで出現すること、
２） CXCR5+細胞は刺激を受けるための様々な分子を発現していること
３） 一方CXCR5-細胞は細胞障害性の分子を強く発現していること、
４） CXCR5＋細胞はリンパ節や脾臓の濾胞に居座って、幹細胞あるいは免疫記憶細胞の役割を担い、そこで分化したCXCR5-細胞が抹消に移動してキラーとして働くこと
などを明らかにしている。
　　　ここまでは「なるほど」と納得して読み進むが、最後に抗PD1抗体を投与してどの細胞が増殖するかを調べると、リンパ節濾胞に存在するCXCR5＋型のCD8T細胞だけが急速にリンパ濾胞で増殖し、この程度はリガンドのPDL1に対する抗体を投与した時よりはるかに強いことを示している。また、この急速な増殖にTCF1という転写因子が必須であることも示している。
　　　この結果は慢性ウイルス感染モデルでの話だが、同じことがガンにも言えるなら、PD1抗体の効果はガン局所に浸潤する分化型CD8T細胞ではなく、リンパ節や脾臓の濾胞に存在する記憶T細胞に効くことになる。だとすると、どの患者さんに抗体が効くかまた違った観点から調べる必要が出てくる。
　　　まだまだ私たちはチェックポイント阻害治療の全像を掴みきっていない。

　　　　眠りは絶対に必要か？もしそうなら、なぜ危険を冒しても眠る必要があるのか？という問いはなんども議論されてきた。一定の期間眠らなくても何とかなるという考えの根拠は、長距離を飛び続ける渡り鳥だが、最近の研究では頭の半分を覚醒させるという離れ業ができるようで、やはり寝るのは必要なようだ。しかし、鳥の眠りはなかなか多様で、2012年Scienceに出た論文によると、メスをめぐって争う季節になると、３週間ほとんど寝ないで争うオスがいるようで、結局生まれてきた子供は、寝る時間が最も少ないオスたちの子供だったことが報告されている。
　　　今日紹介するドイツマックスプランク鳥類研究所からの論文は長距離飛行中の脳波と行動を調べて、飛行中の鳥の眠りについて研究した論文で8月3日発行のNature Communicationsに掲載された。タイトルはズバリ「Evidence that birds sleep in mid-flight（鳥が飛行中に寝ているという証拠）」だ。
　　　研究は徹底している。ガラパゴスに住むグンカンドリに左右の視覚野の脳波、頭の傾き、そしてGPSによる位置情報を同時に記録するテレメーターを装着し、３０００km分の飛行について記録している。こんな操作をして十分長時間の飛行が可能なのは、大型のグンカンドリならではといえる。
　　　さてグンカンドリも私たちと同じように眠ると脳波がゆっくりしたスローウェーブ(SWS)に変わる。また、夢を見るらしくREM睡眠も観察される。陸上にいるときはだいたい半分ぐらいの時間寝て過ごしており、普通寝るのは夜だ。 　　　では飛行中に寝ているという証拠は得られたのだろうか？結果は期待通りで、確かにSWSが現れる。ただ、その時間は短く、だいたい全時間にして２−３％だ。すなわち、眠らないでも済ませられる機構が働いて飛んでいるが、それでもどうしても寝てしまうといったパターンだ。疲れたサラリーマンが、つり革につかまってウトウトすると言った感じだろう。
　　　ただ、鳥が人間と違うのは、これまで報告されているように、鳥は片方の脳だけ休めることができる。実際、グンカンドリも飛行中は片方の脳だけ眠るパターンが多い。また、そのときはほとんど活動している脳の反対側を軸に旋回している。
　　　しかし、脳全体が寝ているときも間違いなく存在し、それでも飛行を続ける。飛行中に完全に寝てしまう場合は、上昇気流に乗って高い高度を飛んでいる時が多いようで、うまくできているなと思う。
　　　話はこれだけだが、IT技術の進歩のおかげで、飛行中の脳波記録が可能になり、ついに鳥は飛行中に完全に寝てしまうことがあることを証明できた。とはいえ、飛行中に寝ないようにするメカニズムも存在し、陸に戻っても少しの間不眠が続くことも分かった。ひょっとしたら、鳥の眠りから、現代人の睡眠異常を治療するための大発見が生まれそうだ。

　　　一般的にはあまり知られていないが、膵臓ガンを語るときに忘れてならないのが、ガンの発生場所に起こる複雑で強い間質反応だ。間質反応とは、ガンの周りに線維芽細胞が増殖し、コラーゲンが分泌され、その中に様々な炎症細胞や血管が複雑に絡み合った構造ができることを意味する。
　　他のガンでもガンが浸潤すると多かれ少なかれ間質反応は起こってくるのだが、膵臓癌では特に強い。その結果組織手術ができず、バイオプシーで診断する場合、腫瘍内から採取された組織にガンが見つからないことすらある。また間質反応が強いと、多くのエネルギーを消費する悪性のガンも、実際には血流に乏しい低酸素状態にさらされているのではと考えられている。また、血流が悪いと薬剤の浸透も悪くなる。さらには、間質の反応によりガン免疫を抑える抑制性T細胞の浸潤が増え、ガン免疫が働きにくいことを示す論文も多く発表されている。
　　　 　　　これらの事実は膵臓ガンの悪性度を含む様々な性質は、間質を除いて考えることは難しいことを示している。
　　　事実、膵臓ガン組織のガンと間質を一つの単位として遺伝子発現を調べることで膵臓ガンを、１）扁平上皮型、２）成熟型、３）未熟型、４）免疫細胞型の４型に分類でき、扁平上皮型が最も悪性度が高いことが最近報告された（Bailey et al, Nature 531:47, 2016）。面白いのは、変異遺伝子の発現からだけではこのような分類が不可能なことで、膵臓ガンの間質の重要性を物語る。
　　　「膵臓ガンは進行性」＋「膵臓ガンは間質反応が強い」の２つの性質を単純に足し算して間質反応が膵臓ガンを悪性にさせているという考えが長く通説になっていた。事実間質反応の強さが膵臓ガンの予後を決めているというコホート研究成果も発表されている（Erkan et al, Clin Gastroenterol. Hepatol. 6:1155, 2008）。従って、膵臓ガンの制御にはガン自体だけでなく間質反応を制御する必要があると考えられ、研究が続いている。
　　　最近の例を紹介すると、膵臓ガンの間質には強くビタミンD受容体が発現しており、ビタミンD受容体刺激剤を注射すると、ガンの周りの炎症と、間質反応が強く抑制され、その結果薬剤がガンに取り込まれ、ガンの化学療法の効き目が高まることがソーク研究所から報告されている（Sherman et al, Cell, 80. 2014）。
　　またワシントン大学のグループは膵臓ガンの動物モデルで、ガン組織ではFAKと呼ばれる細胞と間質との相互作用を調節する分子の発現が間質反応とよく相関し、この分子をVS-4718と呼ばれるキナーゼ阻害剤で抑制すると、薬剤の効果が高まり、なんと今はやりのチェックポイント治療ではほぼ完全にガンを消滅させられることを報告している(Jiang et al, Nat Med, 22:851, 2016)。
　　　ここで紹介した薬剤は明日からでも使える薬剤で、私見だが十分考慮に値すると思える。

　　　ところが最近、ガンの間質反応が必ずしも悪い効果だけでないことを示唆する論文が相次いで報告された。
最初の論文では膵臓ガンが分泌するShhが間質反応の引き金役であるという発見に基づいて、この分子を欠損させた膵臓ガンを作成し、間質反応がShhで誘導されるか調べている。結果は予想通りで、Shh欠損ガンでは間質反応が強く抑えられたが、予想に反してガンの増殖は高まったという結果だ。この効果は血管新生を抑制すると消えるので、間質反応は血管新生を抑制してガンを抑えると結論している(Rhim et al, Cancer Cell 25:735, 2014)。
もう一つの論文では、間質の活性化線維芽細胞を薬剤で除去できるようにしたマウスを使って、ガン増殖に及ぼす線維芽細胞の役割を調べ、線維芽細胞を除去すると膵臓ガンの増殖が亢進することを示している（Cancer cell, 25:719, 2014）。
　　臨床的にも、間質反応の強い膵臓ガン患者さんの方が予後が良いという論文もジョンホプキンス大学から出されており（Bever et al, HPB(Oxford), 17:292, 2014）、膵臓ガンの間質反応の意義についてはさらに研究が必要だ。
　　　ただどちらの意見をとるにせよ、ガンの間質が膵臓ガンの性質が決まるのに大きな役割を演じており、また血管新生や、ガンに対する免疫反応に大きな影響があることは間違いない。
最初紹介したように、これら間質反応を分子レベルで理解することが徐々にできてきた。また、間質の様々な細胞に働き、膵臓ガンの進行を遅らせることが確認された薬剤も増えてきた。この意味で、膵臓ガンの間質反応についての研究は治療に直結している。
　　　最終回は、「膵臓ガンの間質反応は極めて複雑で、good or badといった２者選択の問題ではない。先入観を排しデータを十分吟味することから、その多面的役割が明らかにされる。幸い、ビタミンDやFAK阻害剤などすぐ臨床で確かめられる成果が集まっている」とまとめておく。
　　　 　　　全体をまとめると
「他のガンと比べても、膵臓ガンは研究者の層も厚く、論文の数も増えてきている。また、紹介したように、やる気になれば明日からでも可能な治療が少しづつ集まってきた印象だ。我が国の研究の現状は把握できていないが、世界レベルでは着実に研究は進化しており、十分期待できる。 　　　一方新薬、リパーパシングを問わず薬剤の治験を推進する必要があるが、それを進める枠組みを早急に整備する必要がある。薬剤が複数の会社にまたがる場合、治験は誰が主体になり、費用はどうするのかなど、問題が多い。私は、膵臓ガンと戦いたいと思う患者さんや市民を中心にこのような枠組みが作られることが重要だと思っている。「パンキャンジャパン」など膵臓ガンには活発に活動する団体が存在する。ぜひ、このような運動が主導する議論が深まることを期待したい。
最後に、今ガン治療で最も注目されている、ガン免疫療法や、チェックポイント阻害治療については複雑すぎて、まだ頭の整理がつかず、今回は割愛した。またいつか、ガンに対する免疫治療として改めてまとめてみたいと思う。

分子標的薬
他のガンと同じで、膵臓ガンも、早期発見して、手術、あるいは手術と放射線療法の組み合わせで治療するのが完治のための王道だ。ただ発見が遅れるケースが多いため、どうしても抗がん剤に頼らざるを得ない。現在膵臓ガンに使われる抗がん剤は、様々なメカニズムでDNA合成を阻害する薬剤で、ガン以外の細胞も影響を受けるため、副作用が出る。これに対し、それぞれのガンのドライバー分子を標的にした薬剤の開発が進んでおり、分子標的薬と呼ばれている。
膵臓ガンのドライバーRAS
Rasはラットの肉腫を発生させるウイルスから発見された発がん遺伝子で、KRAS、HRAS、NRASの３種の遺伝子どれかに活性化型変異が起こるとガン化することがわかっている。生命科学、特に細胞内のシグナル伝達について学んだことがあれば、最も重要なGタンパク質としてその機能を詳しく教えられたはずだ。
しかし、一般の方にとってはRASは耳慣れない名前だと思う。ここで詳しい講義をする余裕はないので、
1) Rasは細胞内のシグナルネットワークの中心分子で、増殖、分化、代謝、そして細胞死に至るまで様々な過程に関わっていること。
2) K-rasが欠損してもマウスは生まれてくるが、主に貧血が原因で２週間以内に死亡すること。
3) N-ras, H-rasが欠損してもマウスの生命や生殖に影響がないこと。
4) しかし、どのRASも一旦突然変異を起こして活性化されっぱなしになると、発がんのドライバーになること。
5) 人間のガンのほぼ３割がいずれかのRASの変異をドライバーとして使っていること、
6) 　そしてほとんどの膵臓癌は変異型KRASがドライバーになっていること、
を知っていただけば十分だろう。
RASに対する分子標的薬の困難
このようにもし膵臓ガンに対する薬剤を開発したいと思うなら、まず変異型RASの阻害剤を開発するのが最も近道だ。もちろん膵臓ガンだけでない。同じ変異が他の多くのガンでも見られる。RAS阻害薬が開発されれば、その恩恵を受ける患者さんの数は膨大な数に上る。
1982年発がん性のある変異RAS 分子が人間のガンで発見されて以来、アカデミア、製薬企業を問わず、多くの研究者がRAS阻害剤の開発に乗り出した。しかし３０年経った今日でも、臨床現場で使える活性化RASの阻害剤は皆無で、しかもほとんどの大手製薬会社が開発から撤退してしまった。
この失意の歴史についてはNatureのコラムニストHeidi Ledfordが2015年7月1日発行のNatureに詳しく紹介している。
この歴史から、RAS阻害剤開発の困難は、RASとGTPとの結合が極めて強固な上に、阻害剤が入り込むポケットが見つからないというRASに共通の分子構造にあることがわかる。
RAS阻害剤の開発の現状
もちろん大手が撤退しても、研究は続けられており、最近３年間で私が目にしたKRASを直接標的とした薬剤開発の論文は4編あった（Ostrem et al, Nature 503:548, 2013, Hunter et al, PNAS 111:8895, 2014, Lim et al, Angew Chem Int Ed 53:199, 2014）。いずれも全ての活性化型KRAS変異を対象にする代わりに、KRAS12番目のグリシンがシスティンに置き換わったG12C変異を対象にし、薬剤を変異したシスティンに共有結合させてKRAS機能を抑制する戦略を採用している。ポケットに入り込めないのなら、変異したアミノ酸に直接化合物を共有結合させるというアイデアは説得力がある。しかし残念ながら、これらの阻害剤はまだ試験管内で分子機能を阻害するという段階で、私が調べた限り細胞を用いた実験の報告はない。
少し変わり種では、化学化合物の代わりに、分解性のバイオポリマーに包んだRNAiのタブレットを膵臓ガン患部に植え込む方法で、マウスモデルの膵臓ガンを縮小させる報告も発表されているが（Khvalevsky et al, PNAS 110:20723, 2013）、直感的に臨床応用は難しそうに思う。
この現状を見ると、KRASを直接の標的とする薬剤の開発は今も出口が見えていないと言わざるを得ない。
RAS下流シグナルの阻害剤
代わりに研究が加速しているのがRASを直接の標的にするのではなく、RASの下流で働く分子や、RASにより新たに生まれるガンの弱点に対する治療法の開発で、到底紹介できない数の論文が発表され、研究は加速している。また、治験登録サイトClinicaltrial.govを調べても、４０近い治験が進んでいる。当面、患者さんたちが期待をかけることができるのは、この方向の研究だろう。
私が目にした論文から幾つか紹介しよう。
RASが活性化し、増殖が昂まると正常の細胞にはない弱点が生まれてくる。例えばKRASが活性化するとブドウ糖代謝が亢進し、その結果ブドウ糖欠乏に弱くなるため、ブドウ糖類似体を使ってガン細胞を選択的に殺せることが報告されている（Kerr et al, Nature 531:110, 2016）。
今月号のCell Reportsに報告された論文は、KRASにより誘導されるAXSL3は、ガン細胞の脂肪代謝を増殖を促進できるよう編成し直す酵素で、この分子をKRASによるガンの増殖抑制のための分子標的に利用できることを示している。
この方向の研究は、ガンを完全に叩くという目的には合致しないかもしれない。しかし、ガンを弱める目的では今後かなり有望な方法になるのではないかと期待している。特に、糖代謝や脂肪代謝経路の阻害剤については各製薬会社はデータを蓄積しているはずだ。
もう一つの開発方向が、RASの下流で働くシグナル伝達経路を標的にする薬剤の開発で、論文の数も多く、現在の研究の焦点になっていると言える。
最後に、今年私が目にしたこの方向の論文の中で、臨床へ応用への期待が持てるだけでなく、明日からでも治験が始められると思った２編の論文を紹介して終わろう。
最初は4月21日号のCellに掲載されたマウントサイナイ病院からの論文で（Krishna et al, Cell 165:643, 2016）、 KRASの分子構造に似た化合物(Rigosertib)を使ってKRASと下流のシグナル分子が連結できないようにする化合物で、動物実験レベルでは期待できる結果が示されている。この論文の重要性は、この研究に使われたRigosertibが骨髄異形成症候群の治験に使われていることで、膵臓ガンにも当然治験を始めることは可能だろう。
最後はスローンケッタリング研究所からの論文で（Manchando et al, Nature 534:647, 2015）、KRAS下流でシグナルを伝えるMEK分子の阻害剤(Trametinib)とFGFR1の阻害剤(Ponatinib)を組み合わせると、RASをドライバーとするガンの増殖を抑制できることを示している。この研究で使われたTrametinibはすでに悪性黒色腫で利用されており、Ponatinibも白血病治療の治験が進んでいるはずだ。
もちろんこれらの薬剤を膵臓ガンに使うためには、まず治験を進めることが必須だが、RASの下流を標的にする薬剤開発分野は期待できる。
以上を私なりにまとめると次のようになる。
「膵臓ガンに対して現在使われている抗がん剤治療は、出来る限りガンのゲノムを調べ、DNA修復に欠損があるケースを選んで使ったほうがいいだろう。もし、DNA修復機能に異常がない場合は、今の時点で今日紹介したようなRAS下流のシグナルを抑える薬剤の組み合わせのほうが期待できる。今日紹介した論文のように、すでに臨床で使われている薬剤で効果が示される場合は、早期に治験が行われることを期待したい」

　　　一部の例外を除いて、ガンはゲノムで起こった様々なタイプの変異が積み重なって発生する。また、一つの遺伝子の変異で起こるものではなく、増殖や転移に関わるいくつもの分子の活性化や不活化が積み重なって発生する。
　　　最初は動物実験モデルで確認されてきた発がんの多段解説は、次世代シークエンサーが導入され、何万人もの人から得られたガンのゲノムの解読を通して、実際のガンで確認されるようになった。膵臓癌でもすでに数百という数のガンのゲノムが解読され、数多くの論文が発表されている。ゲノムを知らずして膵臓癌の理解はない。
次世代シークエンサーが身近になってから、数多くのガンについて、エクソーム（タンパク質に翻訳される全ゲノム部分）、あるいは全ゲノムを解読して、発がんに関わる遺伝子変異を特定しようとした論文が発表された。全ゲノムの核酸配列を何百ものガンで調べるとはなんと大変な実験だと思われることも多いだろう。しかし、次世代シークエンサーは驚くべき威力を発揮し、ガンゲノムの塩基配列を解読するだけなら、正確に安価に出来るようになっている。
　　　しかし、特定した変異が本当に発がんに関わるのか、あるいは細胞の増殖にはなんの影響もない変異なのか、これを決めるのは簡単ではない。コンピュータで予測するには、まだまだデータが足りないのだ。
　　　実際ガンによっては、アミノ酸配列の変化につながる突然変異を１万近く持つものもある。その中のどの変異がガンの増殖に関わるのかを特定するのは簡単ではない。せっかくゲノム解析をしたのに、発がん過程について全く想像もつかないという結果に終わることは多い。
　　　そんな中で膵臓癌は、ほぼ１００％のケースで、KRASの突然変異がガンの増殖のアクセルになっている（ガンのドライバー変異と呼ぶ） (Waddell et al, Nature 518:496, 2015, Witkiewica et al, Nat Com, DOI: 10.1038) 。
　　　ドライバーだけではない。ブレーキ役の遺伝子の変異も膵臓癌では多様性に乏しい。ほぼ５０−８０％の頻度で、p53、CDKN2A、SMAD4分子の機能喪失変異が認められる。
　　　例えば同じようにK-RASにドライバー変異が見られる肺腺癌でも、RASの変異は３０％程度にとどまっており、CDKN2Aの機能喪失に至っては４％にしかめ認められない。
　　　 　　　ほとんどの膵臓ガンで共通の遺伝子変異は、発がんの最初の段階に必須の変異だろうと考えられる。例えば直腸癌ではAPC遺伝子の欠損が必ず見られる。このことから、正常の膵管細胞からガンができるための最初の段階でKRASの変異が必須の条件であることがわかる。なぜKRAS変異が最初に必要かを明らかにすることは、まだ解明されていない膵臓癌を理解する重要な課題だと思う。
　　　正常の細胞でKRAS変異が起こると、暴走を止める一種の防御反応として細胞死が起こる。このため、この防御反応をコントロールしているp53とCDKN2Aの欠損がほとんどの膵臓癌で見られるのは理にかなっている。すなわち、KRASの力を引き出せないと膵臓癌にはなれない。こうしてみてくると、膵臓癌が発がんの多段解説のお手本のようなガンであることがわかる。
　　　逆にもしRASに対する薬剤の開発ができれば、ほとんどの膵臓癌の増殖を止めることが可能であることを示しているが、これがなかなか難しい。薬剤開発については次回に考える。
　　　 　　　ではKRASがドライバーになり、その暴走を止めるための最も信頼できるブレーキ役p53,CDKN2Aが壊れることが膵臓癌をこれほど悪性にしているのだろうか？
　　　おそらく答えはyes and noだろう。例えば直腸癌や肺がんでも、KRASとp53の組み合わせが見られるケースは多い。ただ、先にも述べたがCDKN2Aも組み合わさるケースは稀で、この教科書的組み合わせが実現していることが膵臓癌の恐ろしさの一つの要因であることは間違いない。しかし、同じようにKRASがドライバーになっている他のガンと比べた時、膵管細胞という特殊な環境とKRASの組み合わせが悪性度に果たす貢献も無視できない。RASは細胞の増殖だけではなく、代謝や、外界からの制御に対する抵抗性など多くの変化に関わっている。RASが膵管細胞で何をするのか、より詳しい研究が膵臓癌の恐ろしさを理解し、新しい治療開発の鍵になるように思う。
　　膵臓ガンになるための入り口は狭いが、一旦そこを抜けると様々な突然変異が積み重なり始まる。その結果、個々のガンを比べると変異の組み合わせは多様だ。また突然変異だけでなく、欠損や挿入のような大きな変化も見つかり、これらの２次的（？）な変異の組み合わせがガンの個性を作っている。
　　このような２次的な変異を考える時、DNA修復に関わる遺伝子、例えばBRCAやRPA1に変異が入ってゲノムの安定性が損なわれると、突然変異の数は急速に増大する。ただ、これは悪いことだけではない。先にあげたWaddell （ Nature 518:496, 2015）らの論文によると、修復メカニズムの異常がおこってゲノムが不安定になった膵臓癌は、シスプラチンを中心にしたプラチナ製剤よる治療によく反応する。ガンのゲノムを知って治療を計画することの重要性がここでも明らかになっている。
　　 　　　　他にも、SMAD4, KDM6A, ARID1A,SMARCA遺伝子の変異も比較的頻度が高い。この中の、染色体構造の調節に関わるKDM6A,ARID1A,SMARCA遺伝子の変異は他のガンでも重要な役割をしているので、今回は省略する。　一方、SMAD4は膵臓癌の間質を考える時に欠かせない変異なので、次回以降にこの変異の意義を考えてみたい。
　　少し長くなったが以上を私なりにまとめると、「膵臓癌ゲノムは、KRAS変異がドライバーになり、それを抑えるブレーキであるp53,CDKN2Aの両方が欠損しているという、まさに教科書的な組み合わせが特徴になっている。従って、KRASの抑制こそが治療開発のカギとなる。　またゲノムが不安定になっているガンは、現在使われている薬剤に反応を示すことがわかってきた。従って、発がんの張本人がわかっていても、ゲノムを調べて膵臓癌の治療方針を立てることは重要だ。」となる。 　　最後に医学会への要望だが、ガンのゲノム検査が我が国でも簡単に受けられる体制を早く整備して欲しいと思う。

　　　　九重親方が膵臓ガンで亡くなったというニュースを聞いて、膵臓ガンを我が事として心配し始めた人も多いのではないだろうか。
　　　私の歳になると、膵臓ガンで失った友人や知人は数多い。最近も、知人が過酷な運命と闘うことになり、相談を受けた。
　　この敗北感から、引退後も出来る限り膵臓ガンの研究には関わりたいと思い、若い人たちと月1回膵臓ガンの勉強会をしている。また、このホームページでも他の病気よりは頻回に膵臓ガンの論文を紹介してきた。
　　ただ、個々の論文を別々に読んでいるだけではまとまった知識として整理できないので、これまで読んだり紹介したりしてきた膵臓ガンの研究をこの機会にまとめることにした。
　　　通常の論文紹介とは異なり、今回は私自身の意見も積極的に述べようと思っているが、これは検証されていない個人的意見であることを断っておく。また一般の人には難しい表現も多いかもしれない。
　　 　　さて、膵臓ガンは恐ろしく、また世界各国で増え続けていると言っても、我が国の全罹患者は4万人程度、全死亡者数が3万人強程度で、ガンによる全死亡者の１０％程度と思われる。従って、いくら膵臓癌が恐ろしいからといって、一般の人が膵臓ガンだけにとらわれるのは問題だ。しかし、例えば体質や生活習慣から膵臓ガンのリスクが高いと判定される人が、膵臓ガンを意識した健康管理を行うことは意義がある。
　　　そこで膵臓がんの１回目は、膵臓ガン体質はあるか？早期診断は可能か？予防法は存在するのか？　についての最新の研究をまとめてみる。
体質
北欧で行われた一卵性、二卵性双生児に関するコホート調査からみると（JAMA 315, 71, 2016）、膵臓ガンの遺伝性は以外と低く、一卵性双生児の片方がかかった時、もう片方がかかる一致率は直腸ガンより低い。即ち、環境因子や生活習慣が関与する余地の多いガンであることがわかる。
　　一方で、膵臓ガンが多発する家系の存在を示す研究も進んでおり、例えば父母、兄弟姉妹に膵臓ガン患者がいる場合、オッズ比が3.2に達することが示されている。
　　 体質に関わる遺伝子多型についての研究も進んでおり、乳がんリスクに関わるBRCA2, PALB2、BRCA1や、他にもMSH遺伝子など、DNA合成時の修復に関わる遺伝子の突然変異、あるいはp16などの細胞増殖に関わる遺伝子が、膵臓ガンリスクになることがわかっていた。さらに全ゲノムレベルでの多型解析についての論文も多い（例　Wolpin et al, Nat Gent,46:994, 2014, Childs et al, Nat Gent 47:911, 2015）。
　　このことは、総合的遺伝子リスクを算定するためのデータがそろってきたことを意味する。今後家族歴、特定の遺伝子突然変異、ゲノム検査、を統合した膵臓ガンのリスク計算方法が開発され、リスクの高い人に向けた健康診断プログラムが提供されることを期待したい。
早期診断
　　遺伝子検査によりリスクが計算できたとしても、早期発見のための特別な検査方法がないと不安を抱えて右往左往するだけだ。治験登録サイトClinicaltrial.govを、膵臓ガン早期診断のキーワードで検索すると、早期診断法の治験が３２登録されており、期待は持てるが殆どが未だ進行中の治験だ。
　　私自身が読んだ論文の中で、早期診断を実現できるのではと最も期待を抱かせたのが、スウェーデンで行われたコホート研究についての論文だ（Del Chiaro et al, JAMA Surg 150:512, 2015）。この研究が追跡したのは、遺伝的に膵臓ガンのリスクが正常と比べて10倍高いと思われる40人の人たちで、膵がんが発生するまで1年ごとに健康診断を行って、経過を見た論文だ。この中には、既に述べたBRCA1/2やp16遺伝子の突然変異を持つ人たちが含まれている。
　　この時毎年の検査に使われたのがMRCPと呼ばれる検査法で、MRIを用いて膵液や胆汁を特に強調して可視化する検査だ。患者さんへの負担はMRI検査だけでそう大きくないが費用はかかる
　　驚くことに、この方法で最初の検査時に40人中12人が陽性と判断され、そのうち9例は膵嚢胞性腫瘍と診断されている。膿疱性腫瘍が検出された場合は内視鏡下超音波診断法とbiopsyで、手術と経過観察に振り分け、経過観察の場合は6ヶ月に1回の頻度で行っている。残りはMRCP検査を1年に一回のペースで受けている。
　　このスケジュールで経過観察を三年続け、その間に2例に膵ガンが発見されたが、全てリンパ節転移はなかった（N０：リンパ節転移の程度）。本体の大きさはT1とT3（腫瘍自体の大きさの指標）だった。さらにもう1例膵ガンが発見されたが、このケースの場合は定期診断を休んでいる間に運悪く腹痛で受診し、膵ガンが発見されている。この患者さんは既にT4でリンパ節転移もN1と診断されている。
　　　未だ症例数は少ないが、遺伝的リスクが高い場合は、MRCPによるスクリーニングで早期発見が可能であることを示した重要な研究だと思う。この40人については現在も経過観察中のはずで、次の論文が待たれる。
　　このように、遺伝的リスクの高い人を選んでMRCPを用いた定期検査を行うサービスは、人間ドックなどで今でも可能だと思う。
予防 　膵臓ガンの恐ろしいところは、上に述べたような早期発見が出来たとしても、確実に治ることが保証できない点だ。
　　　よく引用される2010年HidalgoによりThe New England Journal of Medicine(362:1605, 2010)に発表された膵臓ガンに関する総説 によると、T1N0で発見されても平均余命が2年というのは、検出限界以下の転移が存在する可能性が高いことを意味している。
　　従って予防が重要になるが、今のところ禁煙、肥満防止、糖尿病予防のような一般的生活習慣改善以外にはっきりした予防法はない。
　　　こんな中で一つだけ面白い論文があった。アメリカでは心臓疾患やガンの予防のために低容量アスピリンを飲む人が多いが、膵臓ガンにかかった症例を対象に、アスピリンの服用を調べた症例対照研究だ（Streicher et al, Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 23:1254, 2014）。この研究によると6年以上低用量アスピリンを続けている人では、膵臓ガンにかかる率が著明に改善している。アスピリンは消化管出血を誘発する心配があるが、副作用がなければ、試してみる価値はありそうだ。
以上、「総合的な遺伝リスク判定サービスが必要。高いリスクを持つと判定されれば、MRCPを中心とした定期検査を受け、当然メタボにならないよう努力すると同時に、禁煙を励行する。また、低容量アスピリンも予防の選択肢の一つ」が私なりの今回のまとめだ。 次回は膵臓ガンの様々な特徴とゲノムの問題を考えてみる。

　　　細胞周期に応じて遺伝子の転写を調節するcdk5は神経や筋肉の発生に必須の分子であるのに加えて、血管新生など様々な過程に関わることが知られているリン酸化酵素で、この分子の発現の高い脳腫瘍は予後が悪いことが知られている。このため、何とか薬の標的として使えないか研究が行われてきたが、本当に特異的な阻害剤の開発は困難なようだ。
　　　今日紹介するケースウェスタンリザーブ大学からの論文は今注目のPD1のリガンドPDL1がcdk5依存的であることを示した論文で7月22日号のScienceに掲載されている。
　　注目のトピックスかと思って読んでみたが、正直言って拍子抜けの論文だった。
　　　おそらくこのグループはこれまでcdk5について研究してきたのだろう。その一環として、この遺伝子を脳腫瘍（meduloblastoma）細胞株から欠損させて移植する実験を行ったところ、ガンの増殖が強く抑制されることに気づいている。組織学的に、ガンの周りのT細胞の浸潤が少ないことから、cdk5が免疫のチェックポイント機能に関わるのではと考え、腫瘍のPDL1の発現とcdk5の相関を調べ、cdk5が欠損するとPDL1の発現が低下し、主にCD4陽性細胞による炎症が高まり、結果として腫瘍増殖が抑えられることを発見した。
　　　あとはこの機構について、ガンに対する免疫が高まりインターフェロンが分泌されるとIRF2を介してcdk5が誘導され、これがPDL1を誘導して腫瘍を免疫反応から守ることを示している。
　　　最後にcdk5を欠損させた脳腫瘍を植えたマウスの組織を観察して、リンパ球の浸潤が脳内でも観察できることを示している。一つ面白いのは、ガンのPDL1を抑制すると、周りの細胞でPDL1の発現が上昇していることで、結局PD1自体をブロックしないとチェックポイントブロックは難しいことを示している。
　　　話はこれだけで、よくScienceにアクセプトされたなという印象が強い。ただ、ガンのPDL1と樹状細胞などのPDL1の役割を区別して研究するためには使えるかもしれない点、またPDL1やPD1の転写調節について研究が進めば、安価な治療法の開発も可能になるかもしれないことはこの研究からもわかる。残念ながらこの研究では全ての細胞でのPDL1発現にcdk5が関わることを示せてないので、特異的阻害剤が開発されても一石二鳥の効果を期待するにはデータが弱いと思う。
　　　今日は拍子ぬけた論文を紹介してしまったが、明日から膵臓ガンについてまとめてみようと思っている。現役をやめてからも多くの友人を膵臓ガンで亡くしている。また、現在も知り合いが膵臓ガンと向き合っている。また千代の富士の死により世間でも注目されている。この３年間様々な論文を断片的に紹介したので、この機会にこれまで紹介した論文をまとめ直すと、どんなシナリオが見えてくるのか、考えてみたい。

　　　医師として働いた期間は七年弱で長くないが、正直に告白すると、気楽に付き合える患者さんと、苦手な患者さんといったような、患者さんに対するえこひいきの感情はあった。ただ、医師をやめてから２年間、患者さんに文句を言われている夢を見ることがあったことを考えると、このえこひいきが罪悪感として心のどこかに引っかかっていたことは確かだ。
　　　今日紹介するジョンホプキンス医科大学からの論文は医師にとってfavorite patientとはどんな人たちかについて25人の開業医さんにインタビューした論文でPatient Education and Counselingオンライン版に掲載されている。タイトルは「A qualitative exploration of favorite patients in primary care（一般臨床でやる気にさせる患者さんについての定性的研究）」だ。
　　 　　　Favorite patientをどう訳すかはなかなか難しい。論文を読んでみると単純な好き嫌いではなく、えこひいきに近い。そこで、やる気にさせると訳しておいた。
　　　まず「患者教育と相談」という雑誌が存在するのには驚いたが、患者さんとの関係が医師の仕事の重要な部分であることを認識し、この問題をカバーする論文を集めることは重要だと納得する。
　　調査内容が内容だけに、統計結果などは一切示されず、インタビューで得た医師の生の声から著者らが考えた結論が淡々と書いてある。したがって、明確な結論があるわけでもないので内容をまとめることは難しく、詳細については読んでもらうしかないが、そこをあえてまとめると次のようになるだろう。
１） まずインタビューの対象になった医師は、大病院と契約している開業医さん25人で、ゆっくり時間をかけて本音を聞き出している。
２） 何をfavoriteと考えるかは医師によって違う。最初はほとんどが患者さんをほぼ平等に扱っていることを強調するが、話しているうちに確かにやる気の出る患者さんとそうでない患者さんがいることを認める。
３） やる気にさせる患者さんを表現するキーワードとして、「何かピンとくるものがある」「楽しい」「賢い」「愛らしい」「記憶に残る」などが挙げられる。（これは私も納得する。）
４） とは言え、一番やる気になるのは、病気のため長年の付き合いが確立している患者さんで、たまに風邪でやってくるような健康な人たちはあまりやる気にならない。（私も若いときは、難しい病気の患者さんほどやる気になった）
５） 一方、やる気にならないというか、苦手な患者さんは、医者の限界を理解せずに、要求の多い患者さんということになる。
６） 医師の方でもやる気になる患者さんにはやはり時間をかけおり、また亡くなると喪失感が大きい。（私も納得だ。）
ということができる。
　　　これを簡単にまとめると、慢性的病気を持っていて、医師と長く付き合っており、性格的には医師としっくりくるような患者さんが、やる気にさせる患者さん像になる。また、医師も人間なので、どうしても選り好みがあることも結論といえるだろう。
　　　最後に、医師は、「多くの患者さんが医師に好かれようと努力をしていること、しかし自分がどうしても患者さんの選り好みをしてしまう」という自覚を持つことが重要だとアドバイスをしている。
　　　一方患者さんに対しては、「医師と患者の関係は相互的で、患者さんの側からもうまく働きかけることで関係を良好に保つことの重要性」をアドバイスしている。
　　　このようにあえて結論をまとめてみたが、はっきり言って明確な回答が示された論文ではない。ただ、多くの生の声が記載されているので、医学部や看護学の学生さんに読んでもらって、討論させるためのいい材料になるかなと思った。
　　　我が国では、今でも医師に対する個人的謝礼を送る悪弊が残っており、私も医師を紹介した友人から「いくらぐらい包めばいいのか」などと質問を受けて暗い気持ちになる。このような悪弊を一掃する意味でも、医師をやる気にさせる患者さんについてもっと深掘りすることは重要だと思う。