私たちのNPO(AASJ)は、患者さんとの連帯を掲げてはいるものの、私自身のことを考えると、下り坂の体力を使って何らかの貢献をすることは難しいし、もちろん財力もない。また現役を完全に退いているので、研究を通しての貢献は言うに及ばず、「お上」とのコネも全くない。唯一できることは、患者さんの求めに応じて知識を集めてくることだ。3年これをやってみると、この点についてはだいぶ自信が出てきた。どんな病気でも、研究の現状について知りたいと思われる患者さんや家族の方は、遠慮なく連絡していただきたいと思う。
　　　様々な病気の知識を集めていて、個人的興味を惹かれる病気があることがわかる。そのうちの一つがMECP2の欠損（RETT症候群）とMECP2重複症だ。というのも、メチル化DNAに結合する以外にほとんど機能解析が進んでいなかったこの分子の機能が、病気の解析を通して進展し、またその進展が病気の理解や治療研究にフィードバックされるといういい循環が見られるからだ。また、非特異的な転写調節分子に見えるMECP2が、かなり特異的な過程に効いている点も、発生学にとって重要に思える。
　　　文献検索システムでMECP2を検索すると、9月だけで２０近い論文が出ているのも、多くの研究者がこの分子に惹かれている証拠だと思っている。もちろん、ハッとする様な研究が目白押しというわけではないが、基礎的にも臨床的にも研究者の関心は高い様だ。
　　　今日紹介するテキサス大学、サウスウェスタン医療センターからの論文は、MECP2を中心に様々な研究が再構成されつつあることを示す典型で、Nature Neuroscienceオンライン版に掲載された。タイトルは「MECP2 and histone deacetylase 1 and 2 in dorsal striatum collectively suppress repetitive behaviors（線条体背側に発現するMECP2とヒストン脱アセチル化酵素（hdac1とhdac2）は反復行動を抑制する）」だ。
　　　MECP2がHDACと相互作用することが知られていたが、MECP2異常による症状がHDACの発現異常でも起こるかどうかはわかっていなかった。この研究では幾つかの予備実験の後（この結果も示されているが割愛する）、ヒストン脱メチル化酵素hdac1とhdac2両方の遺伝子を線条体でノックアウトすると、セロトニン分泌低下でも起こるのと同様のマウスの毛づくろいの頻度が上昇することを発見している。
　　　　次に、hdac1&2欠損マウスで興奮性シナプスの裏打ちタンパクの一つSapap3の発現が低下すること、そしてこの分子が欠損するとやはり毛づくろいの頻度が上がることを確認している。
　　　MECP2欠損マウスでも毛づくろい行動の上昇が見られることから、hdacからSapap3の経路にMECP2が関わると当たりをつけ、Sapap3の遺伝子発現を調節する遺伝子領域にMECP2が結合すること、そしてSapap3遺伝子を線条体に導入することで、MECP2欠損による毛づくろい行動異常が治ることを示している。
　　論文としては、最初からhdac,Sapap3,MECP2の三者が関連するというストーリーがあったように思えるが、MECP2と特異的な分子を結びつけた点では、病気の理解に重要な一歩になると思う。
　　　この様な論文を見ていて思うのだが、MECP2欠損マウスを調べるなら、どうして MECP2c重複マウスをついでに調べないのかという点だ。特に、Sapap3が重複症でどうなっているかはMECP2研究上も、病気の理解の上でもとても重要な実験だと思う。簡単な実験だから、早く結果が出てくることを期待する。

　　　　専門的な論文紹介が続いたので、今回は一般の人にもわかりやすい論文を選んだ。
我が国を始め、多くの先進国では戦後急速にアトピーや喘息などのアレルギー性疾患が増加している。この原因として、都会の清潔な環境で子供が育つ様になり、早い機会にアレルゲンに暴露されないためであると考える研究者が多い。さらに、腸内細菌叢の多様性の低下もアレルギーの増加に寄与すると指摘されている。この二つの可能性が示すことは、要するに「衛生的な環境」で子供時代を過ごすことの危険性だ。
　　　今日紹介するオーストラリアを中心にした国際共同論文は、都会と農村の暮らしの違いが、この「衛生的な環境」の違いを反映しているかどうか調べた研究で胸部疾患の臨床誌Thoraxオンライン版に掲載された。タイトルは「The effects of growing up on a farm on adult lung function and allergic phenotypes : an international population-based study（田舎で育つことの成人の肺機能とアレルギー形質に及ぼす影響：集団調査研究）」だ。
　　　この研究はヨーロッパとオーストラリア２２カ国からリクルートされ、現在コホート研究の対象になっている成人にアンケート調査を行い、１）農家、２）小さな町及び郊外、３）都会、のいずれで５歳まで育ったかを調べている。予想通り、農家で育つ率は先進国で低く９、２％にとどまっている。
　　　次に、この中からサンプリングした人たちに肺機能検査、メタコリンによる喘息誘発試験、皮膚のアトピー検査などを行い、成長した環境と、成人になってからのアレルギー罹患率、及び肺機能との相関を調べている。
　　　答えは期待通りで、都会、郊外、農家についてみると、気管支過敏性：18%16%,12%、アトピー全般：38%,31%,18%、喘息罹患率：6.1%, 5.5%, 4.4%、鼻アレルギー：36%,32%,25%と、いずれも農家で育った方がはるかにアレルギーの罹患率が低い。ただ、肺機能検査で見ると３者に大きな差はない。
　　　アレルギー全体のリスクをオッズ比として計算して国別に調べても、都会と比べ農家暮らしはほとんどの国で明確に低い。 　　以上の結果から、農家で育つことは間違いなくアレルギーを防止することが結論される。おそらく、これは以前紹介した指しゃぶりはアトピーを防ぐことを示した研究に近い結果だと言える（http://aasj.jp/news/watch/5506）。
　　原因として、農家暮らしの方が早くからアレルゲンに暴露されるからと考えられるが、新生児期に皮膚のバリアーが壊れると、抗原が入ってアトピーになりやすいことも知られている。したがって、皮膚からではなく、消化管を通してどれほど多くのアレルゲンを経験できるかが、アトピーを防ぐ鍵になる様だ。さらに詳しい検査により、原因を特定して欲しいと思う。

　　　昨日Jaenisch研から発表された部位特異的DNAメチル化を操作する方法を紹介した。後で雑誌を眺めていたら、我が国からも群馬大学のグループがNature Biotechnologyに、様々な酵素を特定の部位に送り込むため開発されたTagをつけたCas9を用いて、Tet1をリクルートすると部位特異的脱メチル化が誘導できることを報告していた。発生学者に夢を持たせるという点では、まだまだJaenischが一枚も二枚も上だが、負けずに頑張ってほしいと期待する。
　　　しかし部位特異的にDNAメチル化を操作するだけでは、完全なエピジェネティック操作とは言えない。クロマチンのもう一つの構成成分ヒストン修飾も自由に操作する方法が必要になる。これができると、核移植や山中因子によるリプログラミングも、試験管内での分化誘導＝プログラミングも、極端に言えば必要なくなる。要するに目的の細胞と同じクロマチン構造を再現すればいい。このための小さな一歩が、今日紹介するイタリアサン・ラファエロ大学からの論文だ。タイトルは「Inheritable silencing of endogenous genes by hit-and-run targeted epigenetic editing （ヒットエンドラン型エピジェネティック編集により内在遺伝子の発現を世代を超えて抑制する）」だ。
　　　この研究の目的は単純で、エピジェネティック操作により、発現遺伝子を不活化する方法の開発を目指している。
　　最初からCas9やTALEの代わりに、エピジェネティック操作に使う分子をリクルートできるようにした遺伝子領域とGFP遺伝子をセットにした遺伝子カセットを挿入した細胞を準備し、このGFP分子の発現を不活化するために必要な分子を探索している。
　　　まずゲノムに飛び込んだレトロウイルスのプロモーターを不活化するメカニズムを参考にDNAメチル化酵素Dnmt3aとヒストンをK４メチル型からK９メチル型に書き換える引き金になるKRAB分子を使って、発現抑制を調べている。KRABをリクルートするとすぐに遺伝子発現を抑制できるが長続きしない。一方Dnmt3aだけでは遺伝子抑制に100日以上時間がかかる。このメカニズムは面白いのだが、この研究では深入りせず、両方の分子を短い時間だけ同時にリクルートする実験を行い、見事に永続的に遺伝子を不活化することに成功している。
　　　ただ、この方法で不活化できるのは一部のゲノム領域にとどまるので、次にどの部位でも不活化する方法の開発を目指しこの二つの分子と組み合わせる分子を探索している。幾つかの候補分子を調べた結果、Dnmt3aとの相互作用を通してその活性を高め、さらにヒストン脱アセチル化酵素とも相互作用するDnmt3Lを組み合わせると、ほとんどの遺伝子領域を不活化できることを示している。
　　　次にこの結果をモデル遺伝子ではなく、細胞に内在する遺伝子で確かめるため、Cas9やTALEを用いて３種類の分子を不活化したい遺伝子領域にリクルートし、一時的に３種の分子が標的部位に集まることで、高い発現を示すほとんどの遺伝子の発現を抑制できることを示している。
　　　不活化部位のヒストンやDNAを調べると、H3K4me3型から H3K9me3型にヒストン標識が変化するとともに、転写開始部位のDNAがほぼ完璧にメチル化しており、クロマチン構造がオフ型に書き換わったことを確認している。
　　　最後にこうして変換したクロマチン構造は、外界からの刺激によっても安定に維持されることも示している。
　　　以上が主な結果だが、この研究のとりあえずの標的は、エピジェネティック編集による、遺伝子自体は変化させない新しい治療法開発だろう。MECP2重複症のように余分に遺伝子が発現している場合、かなり有望な方法に思える。
　　　しかしよく読むと、この論文は、これまでゲノム操作とエピゲノム解読を組み合わせて行ってきたエピジェネティック機構の研究分野に、ヒストンも含めたエピジェネティック標識の操作を持ち込んだという点で、新しい方向性を示す転換点になっていることがわかる。まだまだ、細胞の持つ力を借りてのエピジェネティック編集と言わざるを得ないが、今後急速にエピゲノムの人為操作部分が高まるだろう。
　　　最初に述べたように、エピジェネティック研究が変わるということは発生学が変わるということだ。
　　そして、エピジェネティック編集も疾患治療分野の期待を集めること間違いない。
　　　最後にもう一度強調すると、CRISPR/CasもTALEも決して「遺伝子」編集にとどまらないことを銘記すべきだろう。

　　　　リンパ球のような例外を除いて、発生過程でゲノムが変化することはない。５０年前にウォディントンが見抜いたように、すべてエピジェネティック過程だ。一方、現代分子発生学は、ゲノムを変化させる遺伝学と共に歩んできた。ショウジョウバエを用いた突然変異研究、遺伝子導入によるゲノム改変、そして遺伝子ノックアウト技術を用いた発生研究がそうだ。本来は全く違う学問、すなわち「違い」を研究する遺伝学と、過程の「同一性」を研究する発生学の密接な協力関係の成功は、ともすると発生学本来の思想を研究者に忘れさせてしまったことも確かだ。この背景には、細胞や個体レベルでエピジェネティックス過程を操作する方法が、核移殖やiPS以外に存在しなかったことがあるが、ゲノム各領域のクロマチン構造を自由に操作して細胞を思った方向に変化させることは発生学者の夢だった。
　　　これが現実のものになったことを示す２編の論文が9月22日発行のCellに掲載されたので今日、明日と紹介したいと思っている。最初の論文はMITのJaenisch研からの論文でゲノム各領域のDNAメチル化・脱メチル化操作についての論文だ。タイトルは「Editing DNA methylation in the mammalian genome（哺乳動物ゲノムのDNAメチル化を編集する）」だ。
　　　CRISPR/Cas技術が登場した時から、ついにエピジェネティックス操作が可能になると期待していたが、熾烈な競争の中でDNAメチル化操作については大本命のJaenischから論文が出たのは納得だ。実際、彼はTALEを使ってDNAメチル化操作にチャレンジしており、すべての準備ができていたのだろう。
　　方法は、DNA切断活性を亡くしたCas9にDNAメチル化酵素Dnmt3、あるいはメチル化DNAを水酸化して最終的に脱メチル化をするTet1を結合させ、これをガイドRNAで目的の領域にリクルートし、その場所のメチル化・脱メチル化を行う方法だ。
　　　実験ではES細胞を使って、この方法で特定のゲノム領域のメチル化・脱メチル化を操作できること、そしてこれまで彼らが確立してきたTALEを使う方法に比べてCas9では特性がダントツに優れていることを示している。
　　この後、実際にこの方法を試す実験が続くが、これに選んだモデルはJaenischがDNAメチル化について最も知識のある研究者であることを如実に語っている。
　　　最初に、成熟後、神経の増殖を押さえるメカニズムとしてメチル化されている神経増殖因子のプロモーター部位を、Tet1-Cas9で脱メチル化する実験を行い、増殖しない神経細胞で狙った部位のDNAを脱メチル化できることを示している。
　　　次に選んだのが、プログラミング研究の最初、H.Weintraubが用いたMyoDによる線維芽細胞から筋細胞への分化の系で、この場合はプロモーターから離れたところに位置するエンハンサー特異的に脱メチル化を誘導し、MyoDを発現させることができること。ただ、これだけでは筋肉分化が起こらず、他の部位の脱メチル化が合わさることが必要であることなどが示されている。
　　　次がクロマチンの離れた部位同士の相互作用を調節しているCTCF結合部位をメチル化することで、エンハンサーの働きが他の遺伝子に拡大するかどうか調べている。クロマチン構造については以前書いた記事を参考にして欲しいが（http://aasj.jp/news/watch/3533）、この実験から染色体の３次元構造も意のままに操作できる時代が来るのではないかと期待させる結果だ。
　　　最後はメチル化によりインプリンティングされている遺伝子を標的にする実験を行い、細胞レベルだけでなく、生きたマウスの脳細胞でDNA脱メチル化が可能であることを示している。
　　　具体的なデータは、チャンピオンデータが提出されているなといった感を持たないわけではないが、それでも発生学者の夢が現実になりつつあることを実感する。iPSもクローニングも、最終的にはこの技術で置きかわるだろう。ウォディントンのエピジェネティックランドスケープにはただ上から下へ流れる川があるだけだが、ついに川の流れが操作できるようになった。
　　　余談になるが、我が国では学者もメディアも、遺伝子編集としか考えないCRISPR/Casが、遺伝学だけのツールではないことも実感する研究だ。この広がりを考えると、今年もこの技術はノーベル賞第一候補だろう。

　　　　MRI脳画像は、現在多くの神経系疾患で、信頼の置ける重要な検査の位置を占めるようになってきた。それでも、アルツハイマー病をはじめとして、初期段階の変化を把握して診断するのは難しい。
　　　幸い、画像取得については、機能MRI、テンソルMRI、T1強調画像、T2強調画像、SWIなどと続々新たな方法が開発され、例えば微小梗塞などの変化を高感度に検出できるようになった。したがって、次の段階はこの画像と、ゲノムを含む他の身体に関わるデータを統合して対象を追い続けるコホート研究を進め、疾患発症までの脳画像データベースを作ることが重要になる。この認識のもと、２１世紀に入ってからドイツ、オランダ、英国で脳画像を経時的に集めるコホート研究が発足し、今も続いている。
　　　今日紹介する英国オックスフォード大学からの論文は、現在も発展途上の英国コホートに関する経過報告でNature Neuroscienceオンライン版に掲載された。タイトルは「Multimodal population brain imaging in the UK biobank prospective epidemiological study（英国前向き疫学研究バイオバンクで追跡中の集団について様々な方法で撮影した脳画像）」だ。 　　　すでに述べたようにこの論文は中間報告で、明確な結論があるというより、画像を含めたデータベースをどう構築するかについての様々なヒントを提供することが重要なポイントになっている。UKバイオバンクは健常人５０万人のゲノムを含む高度な身体情報、医療情報を集め、将来にわたって疾患の発症などを追跡するコホート研究だ。英国は医療が完全登録制であるため、医療レコードとの連結が容易な点がこのコホートの特徴になっている。この枠内で、今年から１０万人を目指したMRI画像を集める計画が公的支援で走り出した。すなわち、バイオバンクが時間とともに発展している。この中から2022年には1800人、計画が終了する2027年には8000人のアルツハイマー病が発症すると考えられており、大変だが極めて説得力のあるプロジェクトだ。
　　ただ言うは易く、行うは難しで、１０万人の画像を一定のマニュアルに従って取り続けるのは並大抵でない。この研究では、この目的のためのMRIを週七日休みなしに稼働するセンターを３箇所作り、これに対応している。さらに画像取得も徹底しており、通常のMRIだけでなく、機能MRI、拡散MRI、T1強調、T２強調、SWI画像を全て取得している。また、これを時間ロスなく進めるためのマニュアルを作成している。絵に描いた計画とはいえ、微に入り細に入り計画が策定されている。
　　　さらに難関は、画像解析だ。一回のデータ量は2Gに達する。現在もなお画像診断というと自動化からほどとおい。しかし１０万人の画像となると、全く異次元のデータ処理技術が必要になる。この点については時間を変えて画像をとることで見られる変化をまず解析の中心において処理を行っているが、今後新しいインフォーマティックスが生まれれば、それを適用していくだろう。
　　あとはこれまでに得られたデータから、肥満と喫煙の脳白質への影響と認知機能との相関などが示されているが、結論についてはもっと時間を待ったほうがいいだろう。この論文のポイントは、英国バイオバンクはさらに新しい分野を加えて発展し、情報処理技術開発の種になっているという点だ。要するに、最初からよく計画された画像データのコホート研究が英国でスタートし、ここから得られるデータは新しいインフォーマティックスを必要とするビッグデータになり、医療にとどまらない新しい科学技術分野へと発展するという壮大な計画についての論文だ。そして、大きな助成金が必要な計画を作るときの徹底性について本当によく学ぶことができる論文だ。
　　　翻って我が国を見ると、政府も鳴り物入りでビッグデータ解析技術が新しい産業の基礎であると推進しているが、肝心の革新的技術の開発を待つ質の高いデータなしに、革新的情報処理技術など生まれるはずがない。J-ADNIや東北メディカル・メガバンクなど確かに鳴り物入りの研究がスタートしたが、画像とゲノムは統合されないまま進んでいるし、満期を迎える前から再編成や縮小されても、発展させるという構想が見えてこない。実際、官制データベースでダイナミックに発展を続けている組織はあるのだろうか。助成金カット、縮小、再編、消失のコースをとった計画が多いのではないだろうか。このままだと、携帯電話と同じで、我が国のゲノム研究も、コホート研究も、5年経てばもう取り返しのつかないガラパゴス化の憂き目に遭っているような気がする。

　　　感情や行動が男女で異なることは人間も動物も同じで、このような男女差を神経細胞レベルで明らかにしようと研究が進んでいる。特に遺伝子操作技術や光遺伝学が開発されこの研究分野は大きく進展した。例えば、視床下部のプロゲステロン受容体発現細胞を除去する研究から、この操作による社会性の低下はオスメス同様だが、攻撃性の低下はオスでしか見ららないことや、あるいはエストロジェン受容体を発現している細胞を光遺伝学で刺激すると、やはり求愛に関わる社会性は両性で低下するが、光刺激による攻撃性はオスだけで見られることが報告されている。このように、複雑な行動上の性差を生み出すメカニズムが徐々にわかってきている。
　　　今日紹介するロックフェラー大学からの、論文はさらに複雑な、オキシトシンに対する反応の性差を説明しようとした研究で9月22日号のCellに掲載されている。タイトルは「A cortical circuit for sexually dimorphic oxytocin-dependent anxiety behaviors （オキシトシン依存性の不安行動の性差を説明する皮質回路）」だ。
　　　この研究の目的は、オキシトシンにより、メスは求愛行動など社会性反応が高まる一方、オスでは不安を取り除く作用が強いという性差のメカニズムを説明することだ。そのため、オキシトシンに反応する細胞を光刺激で興奮させられるよう操作したマウスを作成している。このマウスでは、期待どおり光刺激でメスは社会性の高まり、オスは不安の軽減が見られる。
　　　次に神経生理学的に、オキシトシン反応性神経の刺激は、皮質第2/３層と第5層の神経興奮を抑制することを明らかにしている。
　　　次に分子生物学的探索から、オキシトシン刺激による遺伝子発現から、不安反応に関わることが知られているコルチコトロピン結合タンパク(CRHBP)の分泌が鍵となる分子であることを突き止めたあと、オキシトシン反応性神経と、それが支配する第2/3層神経細胞、及び第5層神経細胞のサーキットに関わる分子機構を、主に脳スライス培養法を用いて検討し、次の結論に至っている。
１） オキシトシン反応性の介在ニューロンは、第５層の社会性に関わる神経と、第2/3層のストレスによる不安反応に関わる神経に影響を持つ。
２） オキシトシン刺激はGABAを通して第5層の社会性反応を抑えるとともに、CRHBP分泌により第2/3層の不安反応を抑える。
３） メスはもともと不安行動に関わるコルチコトロピン受容体が低く、これを埋め合わせるためコルチコトロピン濃度が上昇しているため、この経路の阻害剤であるCRHBPの分泌が少々上昇しても不安反応を抑えるには至らない。従って、GABA反応だけが目立つ。
４） 一方オスではCRHの濃度変化に感受性が高くできており、オキシトシンによるCRHBPの分泌で不安を抑える反応が強く出る。
なぜオスでGABA反応が低下するかについては説明が不十分と思えるが、オキシトシンの機能を理解する上では極めて重要な貢献だと思う。
　　オキシトシンは社会性のホルモンとして、実際の臨床にも使われ始めている。ただ、これらは経験論的な研究が根拠となっており、今後これをより詳細なメカニズムに詰める必要がある。その意味では、オキシトシンの機能についての光遺伝学的研究はこれからも期待できる。」

　　　オーストラリア原住民アボリジニは、パプア・ニューギニア原住民から別れてオーストラリア全土に分布した民族で、様々な点で我々アジア人と異なっている。中でも、シベリアで発見されたデニソーワ人の遺伝子を最も多く受け継いでいることが明らかになって以来、民族の形成過程に興味が集まっていた。また、オーストラリアの砂漠は寒暖の差が激しい。この条件で暮らすアボリジニは、裸のままで低温に耐える能力もあり、この起源を知るためにも、アボリジニ民族形成全過程を明らかにする必要があった。
　　　今日紹介するデンマーク、オーストラリア、スイス、そして英国の研究施設が共同で発表した論文はアボリジニ民族形成史をゲノムから再構成した研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「A genomic history of Aboriginal Australia（オーストラリアのアボリジニのゲノム歴史）」だ。
　　研究ではオーストラリア各地に暮らすアボリジニ83人と、高原に暮らす25人の全ゲノムを高いカバー率で解読し、アボリジニと全世界の様々な民族、及びすでに絶滅したネアンデルタール人、デニソーワ人のゲノム比較して、それぞれの民族との分離の時期、また分離後の性的交流の頻度などについて計算している。
　　　全ての現代人はアフリカから北へと移動した先祖由来だとすると、長い移動距離が必要な南半球のアボリジニはかなり早い段階でアフリカから移動を始めた先祖に由来すると考えられていた。ただ、アフリカからの移動は何波にも別れて行われたのか、一回きりなのかは明確でなかった。この研究はまずこの点について検討し、おそらく７万年前後にアフリカから離れ、アジア、ヨーロッパ民族を形成した先祖と同じ起源であることを示している。
　　　分離後早い段階で、まずネアンデルタール人、その後デニソーワ人との性的交流を持っている。一方、デニソーワ人のゲノムの流入の少ないユーラシア人とはおよそ５万８千年前に分離し、その後４万年前後に、アジア民族とヨーロッパ民族が別れている。その後、アボリジニとパプア・ニューギニア民族は２万年ほど一つの民族として過ごし、アボリジニのオーストラリアへの移動時期に３万７千年前後に分離している。
　　　この民族の系統が分離する歴史に、別れた民族同士の性的交流が重なる。例えば、デニソーワ人と現代人が別れたのは3−40万年前だが、５万年ぐらい前にも性的交流があることが遺伝子からわかる。同じように、別れた民族同士も交流が続くが、アボリジニの場合、パプア・ニューギニア・アボリジニ同士より、１万年ぐらい前から東アジア人との性的交流が強い。さらに、約４万年前後になんと東アフリカと、西オーストラリアアボリジニとの性的交流が見られることで、当時からアフリカ人は海に漕ぎ出す冒険家だったことがわかる。
　　　最後に、アボリジニは甲状腺機能と尿酸代謝に関わる遺伝子に特有の変異を持つことが特定された。甲状腺機能は低温に対する耐性、尿酸代謝は水の少ない砂漠の生活に適応したと考えられる。
　　　ゲノムからわかる民族史を見ていると、常に民族は性的交流を繰り返し、また地球は狭いと実感する。

　　　日本フンボルト協会は、フンボルト財団奨学生としてドイツで過ごしたことのある様々な分野の方々の集まりです。会の性格から、おのずと会員のつながりがドイツの科学や文化についてのシンクタンクになっています。これまで会員から集まった情報は、専門家向けには発信されていましたが、一般市民とのつながりは皆無でした。
　　　我が国とドイツは、前大戦での国家主義的体制を奉じて戦い、また戦後めざましい経済発展を遂げるなど多くの共通点を持ってきました。しかし EU発足とドイツの再統一を契機に、経済政策、原発政策、憲法問題、同盟政策などで両国は際立った違いを見せはじめています。このため、今ドイツから学ぶことは多いのではないでしょうか。
　　　この機会に、フンボルト協会に集まる様々な分野の先生に、「ドイツの今」を、ジャーナリズムとは違った新しい視点で語っていただき、ニコ動やYouTubeで発信するという企画を始めることにしました。
　　10月2日、１４時からAASJチャンネルで放送する第一回は、「ドイツ統一から始まる新しいテロリズム時代」と題して、同志社大学で美学を専門にされている岡林洋教授に、ドイツを代表する前衛芸術家、シュリンゲンジーフの暴力を題材にした映画を題材に、彼のの暴力表現の背景に隠れた東西統一の後遺症について語っていただきたいと思っています。（http://live.nicovideo.jp/watch/lv276824722）
　　　シュリンゲンジーフはドイツ再統一直後に発表した「ドイツチェーンソー大量虐殺」で注目を集めたドイツの前衛映画監督、演出家です。音楽ファンには、2004年ブーレーズと組んでバイロイト音楽祭で上演された「パルシファル」の「悪夢」と呼ばれる演出で有名で、バイロイト音楽祭で最もブーイングが多かった演奏として記憶されています。
　　メルケル政権は、欧州の中で最も寛容な移民政策を進めていますが、このリベラルな思想的背景にもドイツ再統一問題が見え隠れしています。これに対する反動として、従来の政治的枠組みを大きく変える新しい右派政党ドイツのための選択肢が、反EU、反移民を掲げて大躍進を遂げていることは同根です。シュリンゲンジーフも「外国人よ出て行け」と題するドキュメンタリー映画を製作した時、おそらくこの問題を感じていたのでしょう。岡林先生の話を通して、現代ドイツの政治状況を理解する新しい視点が得られるのではと期待しています。

　　　LDLコレステロールを下げる薬スタチンは、生活習慣病に対する薬剤としては医師が処方する薬のトップに位置するだろう。スタチンのLDLコレステロールへの効果を最初に明らかにしたのは、１９８０年代に三共の遠藤章博士と大阪大学との共同研究で、この業績により遠藤博士は2008年ラスカー賞を受賞している。
　　スタチンがLDLコレステロールを下げることについては、何百、何千もの臨床研究により証明されているが、これまで２つの問題が常に指摘されてきた。一つは、LDLコレステロールを下げたところで、心臓発作や卒中患者数は低下しないのではという疑問で、もう一つは横紋筋融解を始めとする様々な副作用が長期投与で現れるのではという心配だ。私の経験でも、スタチンは長期効果がないと信じている医師は多い。
　　　またスタチンがこれほど広く処方されると、メディアで取り上げられる機会も多い。スタチンの問題について報道されると、１０％の人がスタチンをやめるというデンマークの調査がある。また英国では報道により患者さんがスタチンをやめることで、2000から6000の心臓発作が増えるという試算までされている。
　　　このようにメリットとデメリットの判断をめぐって、常に議論の的になってきたスタチンについて、医療統計学のプロの視点から論文を読み直し、「医師、患者、そして市民が心臓や脳血管障害を防止するため適切な判断を下す一助となることを目指した」総説が、英国医学協会とオックスフォード大学から9月8日号のThe Lancetに発表された。タイトルは「Interpretation of evidence for the efficacy and safety of statin therapy （スタチン治療の効果と安全性についてのエビデンスについての解釈）」だ。
　　　３０ページに及ぶ長い総説で、到底全てを紹介することはできない。ただ、医師にはぜひ全てをじっくり読んでいただきたいと思う。
　　　最初、先入観を排して論文を調べることの重要性を強調するため、治験論文の評価の方法について、様々な視点から議論している。最終的な結論は、無作為化、偽薬、２重盲検が大規模治験の必須条件で、これに合わない論文には気をつけろという当たり前の話ではあるが、これ以外の観察研究の長所、短所についても考察されており、一般医師や学生の教材としても優れているように思った。
　　　このようにプロの視点とは何かを説明した後、これまで発表された治験論文から得られた様々な結論の再評価を行い、明快な結論を提出している。
１、 スタチンの効果
　　　　LDLコレステロールを下げることで、間違いなく動脈硬化により心臓発作を少なくとも２０％低下させることができる。LDL コレステロールを2mm/lに低下させると４５％心臓発作が減る。また、心筋梗塞などによる死亡も1mm/l下げると12%程度減らすことができる。
　　一方、ガンや感染防止についての報告は証明されているとは言えない。
２、 スタチンの副作用
　　　確実な副作用は、横紋筋融解で、頻度は１０万人に２−３例で、スタチンを止めれば治る。
　　糖尿病や脳出血の発症がスタチン服用で上昇するという報告は信用できる。ただ、この頻度と、スタチンによる全体の死亡率の低下から考えると、この副作用がスタチンを避ける理由にはならない。
　　　これ以外に、発ガン率が上がる、認知症が起こるなどの多くの報告がある。特に、英国MHRAは副作用のリストに認知障害の可能性を加えている。しかし、根拠となった研究は観察研究が中心で、２重盲検無作為化試験の結果では相関が認められておらず、この論文では副作用リストから外すよう勧告している。他にも、白内障、腎障害、一般健康障害など、これまで指摘された問題に対して丁寧に評価を行い、全て問題なしと断言している。
　　　以上、スタチン全面支持をうたった総説で、異論もあるかもしれないが、効果と副作用を科学的に検証することがどんなことかが大変よく判る論文だった。あらゆる医療介入は、このような冷静な立場で評価し、医師や患者に提供して欲しいと思う。

　　　　「どんな動物も最初は母親が卵の中に用意したmRNAを使って初期発生をスタートさせる。その後、自分の持つゲノムから転写が始まるが、この間母親側と、父親側の染色体のクロマチン構造は全く別の構造をしており、それぞれのクロマチン構造は大きく変化する。」と私たちはほぼ確信しているのだが、実際の初期発生過程でクロマチン構造の変化を詳細に調べた研究はなかった。
　　　この最大の理由は、クロマチン構造を調べる様々な方法が、発生初期の各細胞で使いにくいことがある。個体発生では遺伝子は全く変化せず、遺伝子発現を調節するクロマチン構造だけが変化することから発生=エピジェネティックスの問題だと言えるし（http://www.brh.co.jp/communication/shinka/）、発生段階でのゲノム全体にわたるエピゲノムが示されてきた。しかし、これまでのエピゲノムマップは一定数以上の細胞が得られる培養細胞を中心に行われ、実際の胚細胞、特に細胞数の少ない初期発生については、調べたくても調べる方法がなかった。
　　　今日紹介する中国精華大学とノルウェーオスロ大学から別々に9月22日号のNatureに発表された論文は、少ない細胞数で染色体沈降法を用いてゲノム全体のクロマチン構造を調べる方法を開発し、H3ヒストンのK4me3状態を比べた研究だ。オスロ大学の論文がおそらく先に投稿され、同じ研究を行っていた精華大学が大至急論文を書いたと思われる。今回は、わかりやすさの点も含めて精華大学からの論文を紹介する。タイトルは「Allelic reprogramming of the histone modification H3K4me3 in early mammalian development （初期哺乳動物発生でのH3K4me3ヒストン修飾の対立遺伝子それぞれのリプログラミング）」だ。
　　　すでに述べたが、両方の研究とも、そのハイライトは２００個程度の細胞があれば、正確にゲノム全体のヒストン標識を解読できる独自の方法の開発だ。これは小さな改良の積み重ねだが、発生研究にとっては重要だ。ただ、示された結果は、卵が一回、２回、３回と分裂する過程でH3K4me3型のヒストン修飾がどう変化するかを調べた現象論的研究と言える。
　　　通常の体細胞では、プロモーター近くのH3K4me3型ヒストン修飾が存在することが遺伝子転写に必須の条件だ。したがって、胎児ゲノムが発現し始める初期過程でH3K4me3を調べることは重要だ。
　　　この研究からわかった結論をまとめると次のようになる。
１） H3K4me3の分布は受精後から２細胞期の間にグローバルに変化する。
２） 卵、精子はそれぞれの発生過程で体細胞とは完全に異なるユニークなH3K4me3パターンを獲得している。
３） 精子は、ゲノム全体にわたってH3K4me3が低下しており、発生によりプロモーター部位がH3K4me3に変化する。
４） 卵子は、体細胞とは全く異なるH3K4me3の分布を示し、これはDNAのメチル化部位と強く相関する。
５） これらの配偶子型ヒストン修飾は、２細胞期後期から４細胞期にかけてリプログラムされる。この引き金は、分裂ではなく、胚のゲノムからの転写が関わることも示している。
これ以外に最も重要な発見は、もともと転写オン型のヒストン修飾と考えられているH3K4me3は、卵型の場合転写抑制に関わることだろう。またこのような卵型のヒストン修飾は哺乳動物からしか見られないようだ。
　　現象論だが面白い。一般の人は、一回の分裂でこれだけ大きな変化が起こって初めて発生が正常に進むと理解してもらったらいい。今後他のヒストン修飾がわかってくると、発生＝エピジェネティックスが最もよくわかる発生段階として研究が進むと期待する。