CAR-Tやチェックポイント治療の実現で火がついたガン免疫研究は、研究分野の多様性を生み出し、論文を読んでいるとこんなことまで研究されているのかと、驚くことが多い。今日、明日と先週発表された中から、そんな例を2編紹介したいと思う。

今日紹介する米国、国立衛生研究所からの論文は腫瘍組織で起こるネクローシスにより局所濃度が上昇すると考えられるカリウムがT細胞の細胞障害性にどのような影響があるかを調べた論文で3月29日号のScienceに掲載された。タイトルは「T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism（腫瘍組織でのT細胞の幹細胞化と機能不全は同じメカニズムで誘導される）」だ。

この研究も最近目につく、ガンやキラーT細胞の代謝の変化が及ぼす機能や分化への影響の実験と言えるが、カリウムが上昇する状況に注目した点が変わっている。言われてみると確かに、ガン治療によりガン細胞の多くが死んでいる環境では、細胞内から流出したカリウムが上昇していることは十分考えられる。とすると、腫瘍部位にT細胞が浸潤していてもガン免疫がうまく働かないことも、この環境変化から説明することができる。

この研究ではガン組織で見られるカリウム濃度40mMにT細胞を晒した時に起こる遺伝子変化を調べ、カリウムが上昇すると栄養分の吸収が低下し、その結果細胞内での熱代謝が低下することを明らかにする。すなわち、カリウム上昇だけで、栄養飢餓が起こったことと同じになる。その結果、当然のように細胞でのオートファジーが上昇して、エネルギー自給体制へのプログラム変化が起こり、ミトコンドリアでのエネルギー代謝が高まる。

影響は代謝だけにとどまらない。ミトコンドリアでのアセチルCoAの消費が上昇し、核での利用できるアセチルCoAが低下すると、今度はヒストンのアセチル化が低下し、転写のエピジェネティックプログラムが変化する。これ自体は遺伝子特異的とは思えないが、おそらくその時の分化状態が優先されるのか、T細胞の成熟が抑制され、未分化状態を保つ事になる。実際、カリウム濃度が上昇しても、T細胞は死ぬわけではなく、成熟が抑制されたまま生存し、状況が変わるとキラーT細胞として働くことを示している。T細胞移植でガンを殺す実験系で見ると、高いカリウム濃度で培養した方が、キラー活性が高いことから、細胞を未熟状態で維持することの有効性を示している。

あとは、この回路の中心がアセチルCoA代謝であることなどを示し、この回路をこの経路の操作により変化させられることを示している。

結果は以上で、面白い視点だと思うが、臨床的に最も重要な発見ではないかと思えるのは、高いカリウム濃度、あるい細胞内でのアセチルCoA合成を低下させる条件でT細胞を培養した方が強いキラー細胞を試験管内で誘導できる点だろう。腫瘍細胞内では、これがガン細胞を守っている条件だが、試験官内では分化能を保って細胞を増殖させるというメリットがあるようだ。腫瘍浸潤T細胞を試験管内で増殖させて治療する臨床試験が報告されているが、実際には失敗も多い。もしカリウム濃度を上げて培養することで、安定した浸潤T細胞が得られるなら、これは大きな進歩になるような気がする。