私たちの細胞は地球の自転に適応してほぼ２４時間周期の概日リズムを刻んでおり、このメカニズムについてはよく研究されている。ただ、時計のように個体の事情とは独立に周期が刻まれると時差のような問題が起こるので、脳の場合日照時間、肝臓の場合摂食行動などで調整が効くようになっている。

今日紹介する米国・ペンシルバニア大学からの論文は、肝臓の概日周期が狂った時、脳にどのような影響が及ぶかを調べた研究で、１１月８日号の Science に掲載された。タイトルは「Hepatic vagal afferents convey clock-dependent signals to regulate circadian food intake（肝臓の迷走神経求心路が概日周期依存的なシグナルを弓状核に伝えて摂食を調整する）」だ。

これまで脳の概日周期の変化を身体の細胞に伝えるという研究は見たことがあるが、肝臓の概日周期が脳の特に摂食行動に伝わるかという研究はあまりお目にかかっていない。この研究では、肝臓細胞で概日周期を調節している ERBα 、ERBβ をノックアウトしたマウスを作成し、まず摂食を調べると、摂食量が大きく上昇することを発見する。

ただ、肝臓の概日周期が変化しても、脳弓状核の概日周期が壊れるわけではなく、また先日紹介したレプチン反応性のホルモン、Agrp やメラノコルチンの発現も変化しない。ところが、もう一つのレプチン反応性神経の Pomc の発現が低下する。紹介したようにこの細胞は食べ過ぎを抑える神経で（ https://aasj.jp/news/watch/25555 ）、この発現が低下すると摂食が高まる。

面白いことに、脳の概日周期は維持されていても、肝臓から脳への迷走神経や、脳の弓状核の遺伝子発現は大きく変化している。このパターンから、迷走神経の変化を介して弓状核の変化が起こっている可能性が高いので、次に肝臓の迷走神経を外科的に切除して同じ実験を行うと、今度は摂食量の上昇を抑えることができる。また、遺伝子操作で肝臓から脳への求心神経だけを除去しても、同じように摂食を抑えることができる。

最後に、肝臓の概日周期を変化させることがわかっている高脂肪食を与えたマウスの摂食行動を調べると、やはり摂食量が上昇し、その結果体重も上昇するが、迷走神経切除で摂食行動を元に戻すことができる。

以上が結果で、要するに摂食という生きるためのリズムに合わせて脳を調整し、特に摂食を抑えるメカニズムを抑制することがわかった。残念ながら先日紹介した食に飛びつく運動を抑制する BDNF 経路（ https://aasj.jp/news/watch/25547　）については調べられていないが、おそらく同じように抑制されているのではないだろうか。

食べ過ぎないように身体に合わせる仕組みがいかに重要かよくわかる研究だった。

「心と身体」の統合の問題はデカルト以来、様々な議論が続いてきた。基本的に医学はデカルトの二元論に沿って考える癖がついており、身体を切り離して理解しようとしてきた。この議論を今年のノーベル賞から考えるのも面白い。ノーベル化学賞はAlphaFoldやRosettaを用いたタンパク質設計に授与されたが、身体の仕組みの理解を DNA に情報を集約させて生成 AI を用いることで可能にすることへの期待が示された。これに対し Chat GPT などは自然言語を情報の集約点として様々な情報を統合しようとしているが、自然言語が脳活動の産物であることを考慮するとこれが心の領域と言ってもいいように思う。こう考えてみると、人間（＝ DNA と自然言語を情報媒体として利用する唯一の生物）を扱う医学は、どちらにもトランスフォーマーが使われていることを利用して、DNA と自然言語＝身体と心を統合する研究を行うチャンスがある。

現代の医学は、ゲノム配列から脳活動計測まで、様々な独自のデータであふれているが、少し考えてみると、画像も検査データも学習させていない ChatGPT がかなり正確な医学知識を提供できると言うことは、すでに多くのデータがアノテーションという形で自然言語に翻訳され、正確な医学知識を蓄積できていることになる。

今日紹介するニューヨーク・スローンケッタリング ガン研究所からの論文は、ゲノムから画像まで医学データをカルテやレポートに書かれた言語情報だけから十分引き出してガンの予後を予測することが出来るという、まさに自然言語の持つパワーを示した研究で、１１月６日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Automated real-world data integration improves cancer outcome prediction（自動化したリアルワールドデータがガンの予後の予測精度を高める）」だ。

この研究では、患者さんのガン治療の全過程について記載された電子カルテデータの中から、言語によって書かれたデータを GENIE Biopharma Collaborative と呼ばれるアプリを用いて、自動的に構造化して集め、これをトランスフォーマー言語モデルに学習させている。これには病理組織のレポートや、レントゲンの読影レポートも含まれ、患者さんの生存期間中のデータを統合できるようになっている。一部病理組織検査の悪性度のような数値も取り込めるようにしているが、例えばゲノムデータや画像を別にエンコードして自然言語と統合するマルチモーダルなモデルとは全く違う。即ち、全て人間によって書かれたレポートに基づいている。

こうして出来たガン患者さんのデータを学習した大規模言語モデル MSK-CHORD は、ガンの遺伝子発現と予後についてかなり正確に予測することが出来る。例えば PD-L1 陰性の肺ガンはチェックポイント治療に反応性が悪いことを生存曲線としてまとめることができる。

ゲノムは FDA の認める方法、例えば K-RASG12C 変異ありとか、HER2 遺伝子増幅と言った形で記録されているので、全ゲノムレベルでの解析ではないが、各ガン遺伝子やガン抑制遺伝子とガンの経過については正確に予測できる。例えば肺ガンの転移一般は TP53 や CDKN2A 変異と相関するが、Rb1 変異は脳転移と関係することなどだ。

また、ガンもステージが進むほど様々なデータが記載されているので、そのデータを元にステージ４の患者さんの予後をさらに正確に予測することができる。もちろん現在の医療現場でも予測は行われるが、学習したデータに基づき分類されることで、これまで気づかなかった要因を調べ出すことも可能だ。

またネガティブな結果だけでなく、例えば肺ガンの場合 SETD2 ドライバー変異がある場合は、予後がよいことも予測できる。

以上が結果で、生成 AI なので現象の原因やメカニズムはわからないが、ガン患者さんの予後や転移といった問題に、カルテの記載だけからかなり正確な予想が出来ており、トランスフォーマー言語モデルの万能性を実感する。面白いのは、膵臓ガンなど、このモデルがうまく働かないケースもある点だ。今後、自然言語以外のデータもトークン化して使うマルチモーダルな AI と比べることで、自然言語だけではうまくいかない理由がわかるのではないだろうか。このように問題はあるにせよ、人類が生み出し育んできた自然言語のデータ蓄積力のパワーを改めて実感した。

昨日紹介したように、多くのガンでは染色体外 DNA (ecDNA) と呼ばれる、プラスミドのような環状 DNA の形でガン遺伝子や、免疫抑制遺伝子が増幅し、ガンの増殖や免疫系からの回避を助けている。染色体外に存在することで、転写活性が強く、複製開始点を持って勝手に増殖することから、ガンの多様化を後押しすることで、悪性度を高め治療を困難にしている。

今日紹介するスタンフォード大学と Boundless Bio 社からの論文は、このやっかいな ecDNA を持つガンの弱点を見つけて治療する可能性についての研究で、１１月７日同じ Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers（転写と複製の競合を高めることで ecDNA 陽性のガンを治療する）」だ。

おそらく最初から ecDNA では、転写と複製が同時に進むことに DNA 損傷が起こりやすいという問題を見抜いた上での研究だと思う。片方は ecDNA 有り、片方はなしのほぼ同じガン細胞株を用いて転写を調べると、ecDNA 有りでは数倍の転写が遺伝子を超えて起こっているのがわかる。

次に１本鎖に開いている DNA を読み出すと、転写が激しい部位を中心に、やはり ecDNA 全体にわたって２本差がほどけていることがわかる。もちろん平行して ecDNA の複製も進行することから、当然転写と複製の衝突が予想される。このとき発生する DNA 複製ストレスを複製フォークに結合するタンパク質を指標に調べると、DNA ストレスが ecDNA 有りのガン細胞で高まっていること、さらに衝突の結果、DNA の複製スピードが ecDNA で抑制されていることを確認する。

このようなストレス下に複製が進むと DNA 切断が起こると予想されるが、実際その指標となる γH2AX ヒストンがストレスが起こっている ecDNA に集中して存在することを確認する。

以上、予想通りの結果が得られたので、ecDNA で DNA 損傷が起こりやすいという特徴を生かした ecDNA 有りのガンを抑制する方法を考案している。すなわち、DNA 損傷を残したまま細胞周期を進めることは細胞の破綻につながるので、損傷が検出されると、DNA 複製が正常に起こったかどうかを調べるチェックポイント分子により、細胞周期の進行を止め、修復を待って細胞周期を進める仕組みがある。

ecDNA 有りのガンでは DNA 損傷が多いため、この細胞周期チェックポイント分子への依存性が高いと考えられる。従って、この分子を阻害して細胞周期を進めることで、ecDNA なしのガンより細胞死を誘導しやすいと予想できる。

そこで、チェックポイント分子をノックアウトすると、２-３倍の増殖抑制がかかり、細胞死が誘導される。また、CHIR-124 と呼ばれるチェックポイント阻害剤を添加すると、ecDNA 有りの細胞では細胞死が誘導されやすいことを明らかにしている。

そこで、このチェックポイント阻害薬をベースに、経口投与可能でより特異的な BBI-2779 を開発し、ガンを移植したマウスへの投与実験を行い、ガンのドライバーに対する標的薬と一緒に投与することで、それぞれ単独では得られない強いガン抑制効果が見られることを示している。

結果は以上で、チェックポイント自体は全ての増殖細胞で必要なので、今後抗ガン剤として本当に有効かをさらに詳しく調べる必要があると思う。しかし、ecDNA という厄介者も、他の観点から細胞にとって足かせになる可能性が示され、新しい治療法の開発を期待したい。

ガンではよく遺伝子増幅（一つの遺伝子の数が増えること）が見られることがある。例えば乳ガンの HER2 や神経芽腫の MYCN などはガンの増殖力と密接に関係するが、この中の多くがその遺伝子を含む大きな領域がゲノムから切り出されて、染色体外で環状 DNA として勝手に増殖していることがわかっている。これを extrachromosome DNA (ecDNA) と名付けて研究が行われているが、ガンの悪性度と密接に関係していることが知られている。勝手に増幅して、分配されるため、当然ガンの多様性を高めると考えると、当然のことだ。最近、ecDNA について面白い論文を２編目にしたので、今日明日と紹介する。

今日紹介する英国フランシスクリック研究所、ロンドン大学、そして米国スタンフォード大学からの論文は、１５０００に及ぶガンの全ゲノムデータを解析し直して、ガンで見られる ecDNA の分布や種類について詳しく調べた研究で、１１月６日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Origins and impact of extrachromosomal DNA（染色体外 DNA の起源とインパクト）」だ。

ゲノム解析データで遺伝子増幅が見られる場合、染色体内での増幅と、ecDNA に分けることが出来るが、これをショートリードデータから判断する、データ処理がこの方法のハイライトになるが、こうして ecDNA を特定した場合、ハイブリダイゼーションを用いて、実際に ecDNA が増幅されていることを確認することが出来る。

この研究ではまず ecDNA の頻度について調べ、調べた全てのガンの１７%に ecDNA が見られることを明らかにしている。これはかなりの頻度で、同じ遺伝子変異がそろったガンでも、なぜ予後に差があるのかを考えるとき、ecDNA を念頭に置く必要を実感する。

さらに、ecDNA の頻度がさらに高いガンが存在する。中でも HER2 陽性乳ガン、脂肪肉腫、グリオブラストーマでは半数を超えるガンが ecDNA を持っている。面白いことに、血液系のガンでは頻度が低い。

次にどの遺伝子が ecDNA に載っているのかを見ると、ほとんどの ecDNA にはガン遺伝子が乗っており、中には肉腫や乳ガンのように２種類のガン遺伝子が一つの ecDNA に載っていることがある。そして、染色体内でガン遺伝子が増幅しているガンと比べると、増幅度が圧倒的に高く、その結果ガンの適応力が高まっていることがわかる。

さらにやっかいなのは、様々な免疫反応を抑制する遺伝子がガン遺伝子と、あるいは単独で ecDNA として増幅されていることだ。それぞれの意義を完全に解明することは簡単ではないが、ガン組織のゲノム解析に含まれている T細胞の比率を調べると、ガン組織に浸潤している T細胞が少ないことが観察できる。

問題はタンパク質をコードする遺伝子だけではない。ecDNA には様々なエンハンサーやプロモーターなどの遺伝子調節領域が含まれている。染色体外にあることから、その作用にクロマチン構造の制限がなく、転写因子を ecDNA にリクルートすることができるため、ガンの増殖をさらに助けていると考えられる。

ガンの増殖にはガン抑制遺伝子の欠損が重要だが、p53 のように正常分子を抑制できる dominant negative 変異がある場合、ecDNA に載って増幅されると、その効果は強くなる。その結果、細胞の染色体自体も不安定化し、全ゲノム重複まで起こってしまうことがわかる。

ecDNA は独自で増殖するため、多様性が高く、突然変異も独自に蓄積していく。そのおかげで ecDNA を使うとガンのたどった歴史を垣間見ることもできる。ecDNA に共通に存在する変異のタイプを見ると、タバコや紫外線などの外来発ガン因子によるタイプの変異が維持される。それらの上に ecDNA ができてから DNA 修復時の相同組み換え型変異が中心に積み重なっていく。

これらの結果、ステージの進んだガンでは ecDNA が存在する確率が高く、また ecDNA による遺伝子増幅が見られると、明確に予後が悪い。

同じタイプのガンで、ガン遺伝子も同じなのに、経過に大きな差があるのは医師であれば誰でも経験している。今後は ecDNA が存在するかどうかも予後を考えるのに重要な因子として調べていく必要がある。では、これに対応する術はあるのか？明日はそれについての研究を紹介する。

ポンペイを訪れたのはケルンに留学中のことで、今から45年近くになる。想像以上に広い領域が発掘されており、街の壁の選挙ポスター、売春宿を示すペニスのサイン、そして公開されている家の中のフレスコ画の生々しさに感激した覚えがある。この遺跡で有名なのは、逃げ遅れて死亡した人たちが灰に埋もれたあと、身体が消失した空洞に石膏を流し込んだボディーキャストで、少数が遺跡でも見学できた記憶がある。実際には様々な場所でボディーキャストが作成され、その姿から考古学的に様々な解釈が行われてきたようだ。

今日紹介するイタリア・フィレンツェ大学、米国ハーバード大学、そしてドイツ・ライプチヒ マックスプランク研究所からの論文は、残されたボディーキャストから骨の断片を集め、核内ゲノム、ミトコンドリアゲノムを読み出し、当時のポンペイ人の人種構成を示すとともに、これまで考古学者が勝手に解釈したストーリーが全く間違っていることを示した面白い研究で、１１月７日 Current Biology にオンライン掲載された。タイトルは「Ancient DNA challenges prevailing interpretations of the Pompeii plaster casts（古代 DNA 解析はポンペイのボディーキャストについて現在広く知られる解釈の間違いを指摘した）」だ。

ポンペイには美しい秘密の儀式のフレスコ画で秘儀荘をはじめとして、家々に名前がつけられているが、今回は秘儀荘の１体 (https://www.alamy.com/plaster-casts-of-a-victim-of-the-eruption-of-the-volcano-vesuvius-that-destroyed-the-city-of-pompeii-image486772542.html?imageid=09220DC7-D29D-4223-8CB3-CBE92EA7CCBC&p=1828032&pn=3&searchId=f8bba17f288e018901a5154b9c507198&searchtype=0参照)、金のブレスレットの家４体（https://pompeiiinpictures.com/pompeiiinpictures/Casts/victims%20bracciale.htm　参照）、そして地下柱廊の家の２体（https://archaeologymag.com/2024/11/dna-evidence-rewrites-history-of-pompeii-victims/ 参照）で、実際に分析されたボディーキャストの写真をウェッブサイトとリンクしておいた。

もちろんボディーキャストだけでなく骨格も出土しており、２０２２年、最初のポンペイ人のゲノム解析がコペンハーゲン大学から報告され、ローマ帝国人のゲノムに近いことが報告されている。この解析と比べると、キャストの骨を集めた今回の解析は一部の断片を拾い集めたといえる程度だが、それでも５人の得られたゲノムから、イタリア半島からエーゲ海、そして現在のシナイ半島の人のゲノムまで様々な民族の集まりであることがわかり、ミトコンドリアハプロタイプも全て異なっており、当時のローマ帝国の多民族性がうかがわれる。

また、明確な結果が得られなかった一人を除いて、全て男性のボディーキャストであることがわかった。

以上が結果だが、この結果が突きつけた大きな問題は、これまでのボディーキャストについての考古学的説明を全く支持できないことがわかった点だ。

秘儀荘の１体については逃げ遅れた召使いでいいのだが、金のブレスレットの家のかばい合うように倒れた２体については、これまで姉妹が抱き合いながら死んだとされていた。ところがすでに述べたように、両方とも男性で、しかも遺伝的関係は全く見当たらなかった。

極めつけは金のブレスレットの家の２体の子供を含む４体についてのこれまでのストーリーは、全員家族で、金のブレスレットをつけ、一人の子供に最も近いところに位置していたので、この家族の母親とされ、子供を守っていたとされている。また、少し離れたところに位置する子供は、家族から離れてしまった子供とされてきた。ところが、わかったことは全員が男性で、しかもわかる限りで調べた結果は３親等以内の姻戚関係は認められないという結果だ。

これまで、考古学はArcheology＝古代学というより、日本語がうまく表現しているように「古代を“考える”学問」に近かったのかもしれない。しかし、ゲノム解析という事実が突きつけられると、考える考古学がもろくも崩れ去ることを示している。面白い。

我々のゲノムの半分以上はトランスポゾンやレトロウイルスなどの役に立たないだろうという意味で、 JUNK という汚名を着せられた DNA でできている。ただ、これまで何回も紹介したように、トランスポゾンは様々な状況で役に立っている。最近紹介した例を挙げると、1）受精後の卵割期に LINE-1 トランスポゾンはクロマチンのアクセスをコントロールしており、この転写がないと発生が止まる（https://aasj.jp/news/watch/7308）、2）やはり初期発生でLINEはリボゾームRNAの転写を高めている（https://aasj.jp/news/watch/8669）、などだが、一方でトランスポゾンが転写されると自然炎症が誘導される（https://aasj.jp/news/watch/18549）ことから、リスクも伴う。

今日紹介するテキサス大学からの論文は、トランスポゾンが活性化されて誘導される炎症リスクまで味方につけるケースがあることを示した研究で、１８月8日号の Science に掲載された。タイトルは「Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis（レトロトランスポゾンは造血幹細胞を活性化し赤血球を増やすのに利用されている）」だ。

Irv. Weissman 研の大学院生だった Sean Morrison が責任著者で、研究の流儀も Sean らしい感じがする論文だ。研究では造血でトランスポゾンが活性化される状況を調べ、なんと妊娠中の、しかも脾臓にある造血幹細胞で内因性のレトロウイルスや LINE トランスポゾンの発現が上昇することを発見する。一方、妊娠期以外の正常造血では発現は全く観察されない。

次に、妊娠中に上昇するエストロゲンをマウスに注射すると、造血幹細胞の増殖が上がり、それに伴いレトランスポゾンの転写が上昇する。従って、エストロジェン上昇による影響がトランスポゾン転写の重要な原因になっていることがわかる。

次に、なぜレトロトランスポゾンの転写が上がるのかをクロマチンの状態を調べる ATAC-seq で調べると、妊娠やエストロゲン処理でトランスポゾン領域のクロマチンがオープンになっている。

妊娠中やエストロゲン処理により造血幹細胞の増殖は高まるが、トランスポゾンの活性化が造血と関わるかを調べている。面白いのは、妊娠中の脾臓造血が、レトロウイルス治療に使われる逆転写酵素阻害剤で低下することだ。すなわち、トランスポゾンの転写自体ではなく、活性化されたレトロトランスポゾンが逆転写されることが、造血を助けていることになる。

当然考えられるのが逆転写されたDNA断片を感知して起こる炎症の関与で、DNAウイルスを感知する　STING、cGAS それぞれをノックアウトして妊娠中の造血を調べると、脾臓での造血が低下する。この経路は、そのまま１型インターフェロンの産生へつながるが、実際 STING 欠損では脾臓造血でのインターフェロン産生が低下し、またインターフェロンαノックアウトマウスでは、妊娠中の脾臓造血が抑制される。

昨日に続いて今日も摂食に関わる神経回路について同じ研究室から発表された論文を紹介するが、今回は古くから研究されているレプチンにより刺激される回路の話だ。ただその前に勝手な進化の話を述べておく。

脊椎動物のなかの無顎類と有顎類の違いについての与太話の一つは、顎が生まれて堅いものも食べられるようになると、食べ物のレパートリーも増えて、よりおいしいものを求めて脳が発達する。ただ、食べるものが複雑化してリスクも増えるので免疫系が発達するという話だ。これに加えて今日は、おいしいものを食べられるようになること自体が身体へのリスクとなるので、レプチン、Agouti-related peptide (AGRP) 、そしてmelanocortin (MC) などの摂食を調節する分子サーキットが有顎類から生まれたという話になる。ただ、レプチンシステムが本当に有顎類から見られるのかは調べていないのであしからず。

さて、レプチンは遺伝的肥満マウス ob/ob で欠損する原因遺伝子として Friedman らにより遺伝子クローニングされた分子で、脂肪細胞から分泌されるアディポカインの一つだ。この研究をきっかけに、柳沢さんのオレキシンや、今はやりの GLP-1 など摂食に関わるホルモンの研究分野が広がったといえ、当然ノーベル賞候補だと思う。

今日紹介するのも昨日と同じロックフェラー医科大学、leptin の遺伝子クローニングを行った Friedman 研究所からの論文で、今度はレプチン反応性の新しい神経回路を特定した研究だ。Friedman がこの分野を今もリードしていることを示している。タイトルは「Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake（レプチンにより活性化される視床下部 BNC2 神経は接触を急性に抑制する）」だ。

これまで、レプチンは MC を分泌して食欲を抑制する神経と、AGRP を分泌して食欲を高める神経の両方に作用して食欲を調節していることが知られていた。通常レプチンは MC 神経を刺激し食欲を抑制するとともに、MC の作用に拮抗する MGRP 神経をさらに抑えることで摂食行動を調節、カロリーバランスを保っている。当然レプチンが欠損すると、抑制が外れ肥満になる。

この研究では、これら２種類の経路以外にレプチン反応性の経路が存在するのではと考え、視床下部弓状核の single cell RNA sequencing 解析で、これまで記載されていない basonuclin 2 (BCN2) をレプチン受容体とともに発現する新しいレプチン反応精神系を発見する。（余談になるが、AGRP も MC も色素細胞機能にも関わるが、新しく発見された神経のマーカー、basonuclin 2 もメラニンレベルを調節する転写因子で、この因縁めいたメラノサイトとの関係を考えると、レプチン系は脳幹に存在し神経堤とは関係ないように思えるが、意外と有顎類で発生する神経堤細胞により構成されるのかもしれない）。

次に BCN2 陽性のレプチン反応性神経の機能を、この神経特異的に興奮・抑制を調節できるマウスを用いて調べると、それまでの経験から判断される食べ物の価値に応じて反応が高まり、興奮により２０分ぐらいは食欲を抑える働きがある。言い換えると、食の価値に応じて興奮し、一定期間食べ過ぎを抑えることにつながる。そして昨日紹介した BDNF 反応神経のように、反射行動ではなく、食の価値をしっかり判断し、それに応じて接触を抑えることに関わっている。従って、食べ物以外には全く反応しない。また、食べ物がなくなると、全く興奮はなくなる。そして、この神経集団特異的にレプチン受容体をノックアウトすると、接触の抑制が効かず肥満になり、おそらくレプチン欠損の肥満原因の大きな要因を占めると考えられる。

さらに、メカニズムは明確ではないが、興奮するとインシュリン感受性を高め、血糖を下げる効果があるので、代謝を整える働きがある。

以上が結果で、これまで知られなかった新しいレプチン反応性神経の発見により、レプチン回路はより複雑になったが、これまでわからなかった現象の多くが説明できるようになった。また、この回路はGLP-1 とは全く無関係なので、BCN2 の機能も含め、今後も重要な肥満治療ターゲットになるだろう。

与太話に戻ると、顎ができ、賢くなって、外界からのリスクに対する免疫システムができたように、顎の発達した賢い動物が、喜びに任せて食べ過ぎて身を滅ぼすのを、無意識下で自然に抑制する回路を開発して有顎類は生き延びてきたといえる。ただ、人間になってこの回路はおいしいものでの強い欲求のため意識的に弱められ、その代わりにお薬でそれを補うという現象が起きているのかもしれない。

GLP-1 受容体刺激剤が様々な疾患に使われるようになったためか、最近食行動の脳回路研究を目にすることが多くなってきた。もちろん最近紹介したように GLP-1 がどの回路を刺激するかという論文も多いが（https://aasj.jp/news/watch/24811）、これにとどまらない。そこで今日、明日と２回に分けて食行動に関わる研究論文を紹介する。

学生時代、統合失調症の患者さんが、時に異食と呼ばれる何でも口にしてしまう症状を示すことがあると習った。すなわち、我々はおなかが空いても木片にかじりつくことはなく、食行動を抑制する回路を持っているが、この抑制がなくなると、木片にかじりつく反射的行動が生まれるというわけだ。ただ、今日の今日まで、異食を調べた研究は読んだことがなかった。

今日紹介するロックフェラー医科大学からの論文は、食べるという運動を直接支配する神経回路について詳しく調べた力作で、読んでいて異食について思い出した。タイトルは「A subcortical feeding circuit linking an interoceptive node to jaw movement（身体の内受容性感覚と顎の動きを結ぶ皮質下食行動回路）」で、１０月２３日 Nature にオンライン掲載された。

この研究のとっかかりは、神経増殖因子の一つ BDNF やその受容体がが片方の染色体で欠損すると、異常な肥満に陥るという事実で、BDNF がどのように食行動に関わるか、BDNF 発現神経で食行動の変化で興奮が起こる神経を fos 発現を指標として調べ、視床下部腹内側部 (VMH) の一部が過食による肥満マウスで BDNF と fos を療法発現していることを発見する (VMH-bdnf神経) 。

あとはこの神経集団の機能、投射を調べ食行動との関係を事細かに調べているが、あまりに深く実験しているので、おそらく詳細は省いて結論だけを紹介した方がいいと思う。

まず、VMH-bdnf を刺激すると、空腹でも食べなくなる。一方、VMH-bdnf を光遺伝学的に抑制すると、十分食べていてもまだ食物に飛びつく。ただ、この行動は食べ物が近くにあるときだけ起こる反射に似た行動で、空腹により食べ物を探すという行動ではない。しかも、VMH-bdnf が抑制されると、鼻先にあるものは木片でも飛びついてかじる。そして、VMH-bdnf の興奮を記録すると、食べる行動時には必ず低下するが、食べなかったときには上昇していることがわかる。以上の結果から、VMH-bdnf は食べ物に飛びつくのを抑制する神経回路で、これが抑制されると、空腹、満腹に関係なく、しかも見境なく食べ物に飛びつく。

次に VMH-bdnf に神経を送って調節する回路を探ると、明日も話題にする食欲を支配する中心にあるレプチン反応性の神経回路やメラノコルチン経路など、多くの食欲行動に関わる回路が集まっていることを発見する。そして、例えばレプチン回路を刺激すると、VMH-bdnf が抑えられ食行動が上昇するが、この回路が抑制的に働いても、直接 VMH-bdnf を刺激すると、レプチン回路に関わらず食行動を抑えることから、様々な食行動の回路を集めた上で、直接食べ物に飛びつく反応を起こしているのが、VMH-bdnf であることがわかる。

最後に、VMH-bdnf が投射している神経を探ると、顎や舌を直接支配する脳幹神経核 (Me5) と結合して、近くにある食に飛びつくという反射的な反応を抑制することがわかる。面白いのは、VMH-bdnf が抑制されると、顎が勝手に周期的に動くことで、食欲とは無関係の顎の動きを調節していることがわかる。また、Me5 が発生過程で形成されないノックアウトマウスでは、固形物を食べれずに死んでしまうが、液体食だと問題なく食べて生き残れることが知られている。

以上まとめると、食行動は基本的に、代謝状態、快楽・ VMH-bdnf 興奮により抑制することが、安全な食生活に必須であるという結果だ。

食欲とは別に食べるという行動反射があり、それを抑制することで我々の食行動は成り立っているが、これが破綻すると異食につながることを知って、学生時代からの疑問が一つ解けた気がする。明日は本家のレプチン回路についての論文を紹介する。

この論文を読むまで知らなかったが、心筋梗塞後眠りがちになることがあり、これは心臓の機能が低下するからだとされてきた。

今日紹介する米国マウントサイナイ医科大学を中心の国際チームからの論文は、心筋梗塞後、白血球の脳脈絡膜への移動を介して眠りが誘導され、これによって心筋梗塞の修復が早まるという、極めて合目的な仕組みを示した研究で、１０月３０日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage（心筋梗塞は睡眠を促進して心臓の炎症とダメージを抑える）」だ。

この研究ではマウスの心筋梗塞を誘導したあと、睡眠を記録すると、ゆっくりした脳波が発生する徐波睡眠が梗塞１日目から高まり、夜もほとんど活動しなくなり、１週間以上眠りがちになることを示している。

素人考えだと、梗塞による不安や痛みなどで寝られないのかと思うのだが、結果は逆のようで驚いた。この眠りがより能動的な心臓と脳とのコミュニケーションの結果だと考えた著者らは、脳の脈絡膜に TNF を分泌する単球が梗塞直後から集まることを発見する。そして single cell RNAsequencing から、この移動がケモカインにより誘導され、これを阻害すると夜眠らず活動するようになる。実際、心筋梗塞がなくても心筋梗塞後の単球を脳に移植すると、睡眠が促進され、この単球が脳に集まることで誘導されていることを確認している

また TNF を阻害する抗体を全身投与すると、傾眠傾向は抑えられるが、それほど強くない。しかし、TNF のノックアウトされた単球を脳に移植する実験を行うと、眠りの誘導性がほとんどなくなる。また、TNF 受容体がノックアウトされたマウスで心筋梗塞を誘導すると傾眠傾向はほとんど消える。すなわち、神経細胞の中で TNF 受容体を発現している集団が、白血球からのシグナルを受けて睡眠を誘導していることになる。

Single cell RNA sequencing や組織解析から、TNF に反応して睡眠を誘導する神経細胞は概日周期にも関わる視床の外側後部に存在するグルタミン作動性神経であることを突き止める。

では、この眠りの促進の機能的意味を調べるため、心筋梗塞を誘導したあとで誘導される睡眠を、何度も棒でつついて妨げる実験を行うと、心筋梗塞の治りが悪くなる。組織学的には修復が遅れ、繊維化が促進し、機能的に拍出量が低下する。

同じことが人でも見られるか、梗塞後の睡眠を記録すると、よく寝れた人の回復が高いことを確認する。

最後に、眠りにより梗塞の治癒が高まるメカニズムを探り、交感神経がリラックスすることで、炎症性マクロファージの梗塞巣への侵入が防げること、この結果心筋梗塞の損傷治癒が早まることを示している。

結果は以上で、心筋梗塞で眠りがちになるケースがあることに注目した点が面白いが、結果としてはよく寝ることが病気の回復には重要なことを改めて示した研究だと思う。

アルツハイマー病の異常 Tau を除去する方法として、神経系で発現している TRIM21 のリングドメインを、標的タンパク質に結合する分子と融合させ、凝集 Tau を分解する試みが進んでおり、このブログでも８月（https://aasj.jp/news/watch/25114）　と９月（https://aasj.jp/news/watch/25224）に紹介した。ただ、この方法はこれらの分子をコードする遺伝子を細胞に導入する必要があった。

一方、プロタックと呼ばれる標的分子を使ってユビキチンリガーゼを標的分子にリクルートする治療法は、基本的に小分子化合物が細胞内に入って、ほとんどの細胞に発現しているユビキチンリガーゼと標的分子を結合させ分解する。古くから利用されているのは、骨髄腫の治療に用いるレナリドマイドで、セレブロンと呼ばれるユビキチンリガーゼとイカロス転写因子を結びつけて分解している。

今日紹介する中国精華大学からの論文は、TRIM21 も、レナリドマイドと同じように、化合物で標的タンパク質にリクルートできる可能性を示した研究で、１１月１日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders（ cTRIM21 を基盤として重合タンパク質を選択的に分解する分子接着剤とプロタック分解因子）」だ。

この研究が面白いのは、最初からプロタックを目指した研究ではないことだ。最初はインターフェロン刺激を受けたガンを選択的に殺す化合物を探索していた。その結果、これまでドーパミン受容体の阻害剤として知られていた ACE (Acepromazine) が８万種類の化合物のスクリーニングで見つかった。

ACE がインターフェロン刺激腫瘍を傷害する過程を調べて、ついに ACE が TRIM21 をユビキチンリガーゼとして他の標的にリクルートすることで細胞障害性を発揮していることを発見する。ただ極めて複雑な実験を繰り返してこの結論に至っている。

まず ACE 自体に細胞障害性があるのではなく、細胞の中で aldo-keto reductase で OH 基が付加された化合物に変換されて初めて細胞障害性を持つようになる。

次に、インターフェロン刺激ガン細胞だけで障害が起こる原因を探ると、インターフェロンが TRIM21 を誘導し、TRIM21 が存在しないと ACE の細胞障害性は消失することがわかった。すなわち、ACE がインターフェロンで誘導された TRIM21 を標的分子にリクルートすることで、細胞障害性を発生している可能性が強い。

そこで TRIM21 と ACE が作用している細胞のプロテオーム解析を行うと、いくつかの核膜孔構成タンパク質が分解されていることを発見する。そして最終的に NUP98 核膜孔構成分子が ACE のによりリクルートされる TRIM21 の標的であることを突き止める。結果だけを手短に紹介しているが、実際には様々なテクノロジーを駆使した実験の結果この結論を引き出しており、かなり高い実力を感じる。

このように、　ACE はそれ自身で核膜孔分子に TRIM21 をリクルートし、その結果核膜孔が破壊されることで細胞が傷害されることが明らかになった。ただ、このままでは薬剤として使用できる対象は限られている。

そこで、例えばセレブロンなどのユビキチンリガーゼを目的のタンパク質にリクルートする、いわゆるプロタックの方法を、ACE にも適用して TRIM21 を NUP98 以外のタンパク質にリクルートし、分解できるかを、ACE に BRD4 転写因子と結合する JQ1 を融合させると、NUP98 を分解する活性はなくなり、代わりに BET1 が分解されることを観察している。そのほかにも、細胞質内に存在する DNA センサー分子 GAS に結合する SLF を融合させ、同じように ACE により GAS が分解することを示している。

結果は以上で、ガン治療薬として発展させる可能性は大いにあるが、やはり TAU 分子と結合する化合物と融合して、TAU を分解する飲み薬の開発へと発展する方が面白いような気がする。現在 TRIM21 を利用するプロタックの研究が進んでいるが、ACE はかなり筋のいいリード化合物であるような気がする。