ガンのペプチドワクチンは、通常樹状細胞のクラスII MHC ( MHC II ) に提示される。従って、CD4T細胞を抗原特異的に活性化する。一方で、ガンを直接殺す細胞はCD8キラーT細胞で、これはガン特異的なネオ抗原と MHC I との結合体を認識する。とすると、ペプチドワクチンではガンを殺せないことになる。これに対して、キラー活性を持ったCD4T細胞の存在、あるいはクロスプレゼンテーションと呼ばれる小胞体輸送システムによる MHC I へのロード、更にはトロゴサイトーシスト呼ばれるガンの膜成分を樹状細胞の膜成分に取り込むメカニズムなど、複雑なメカニズムが提案されてきた。

これに対し今日紹介する米国国立衛生研究所からの論文は、ガン抗原に反応するが、ガンを直接殺すことのないCD4T細胞によるガン抑制機構を、ともかく徹底的に単純化した実験系で明らかにした研究で、6月18日 Science に掲載された。タイトルは「CD4 + T cells impair tumor growth through IL-3 and TNF-dependent vascular damage（CD4T細胞はガンの増殖をIL-3とTNFによる血管損傷を通して抑える）」だ。

これまで多くの研究はCD4T細胞が自ら、あるいはCD8T細胞を介してガンを殺すメカニズムに焦点を当てていたが、この研究の特徴はガン抗原特異的なCD4T細胞が直接ガンを殺すことが無いというユニークな実験系を使っている。まずガンに古くから免疫学で用いられているLCMウイルスを感染させ、このウイルス抗原だけがガン抗原として働く系を用いている。

次にCD4T細胞だが、LCMV が処理されて MHC II に提示されたときのみ反応するモノクローナルCD4T細胞 (smarta) を用いている。ガン自体は MHC II を発現しないので smarta にキラー活性があったとしても直接殺すことはない。また、ガン局所で smarta が活性化するためには、ガン細胞が樹状細胞により処理され、その過程でLCMVペプチドが樹状細胞の MHC II に提示することが必要になる。

そして、免疫細胞が全く存在しない（場合によってはNK細胞も存在しない）マウスにガンを移植し、そこに smarta を注射してガンが抑えられるかを見ている。これによって、T細胞が免役される過程は全てスキップして、ガン抗原に反応する smarta 以外に全くリンパ球の存在しない条件で、smarta のガンに対するエフェクター機能だけを調べることができる。

この直接ガンを殺すことがない smarta でも、ガンの増殖を抑えることができ、このエフェクター機能に他のT細胞やNK細胞は全く必要ない。ではどのようにして抗ガン作用が発揮されるのか？空間トランスクリプトーム解析とホストの遺伝子ノックアウトを組み合わせて到達したシナリオが以下になる。

まず、smarta がガン局所でおそらくLCMV抗原ペプチドを提示した樹状細胞に反応すると、当然Th1型の様々なサイトカインが誘導されるが、その中のIL-3だけがこのシステムでの抗ガン作用に必須で、これにより smarta 周囲にマクロファージを集積させる。

こうして集まったマクロファージは、IL-3の作用によりTNFを分泌する。Tumor necrosis factor と名前がついているが、このセッティングでは腫瘍を直接傷害することは全くなく、代わりに受容体を発現している血管内皮や周囲細胞を傷害することで、ガンの周囲のみで血管が破綻し、赤血球が流出する。これにより、急速な酸素、栄養障害が誘導される結果、ガン細胞は低酸素環境に適応する暇なく、壊死に陥る。

Single cell RNA seq や空間トランスクリプトーム解析を用いてはいるが、かなりオーソドックスな免疫研究で、CD4T細胞は、直接ガンを殺さなくても、また他のT細胞のキラー活性を助けなくとも、それ自身で局所での刺激でガンの血管を破綻させてガンの増殖を抑制できると言う結果は新鮮だ。

もちろんこれほど単純化した条件が、実際のガン免疫にどこまで適用出来るのかは難しい問題だ。しかし、単純化してみることで、これまで考えたことのない景色が見えたということも重要で、自分のガンも含めてガン免疫を考える時には是非考慮したい論文だと思う。