最近有名誌に掲載される膵臓癌についての研究論文が増えているように思える。今週だけでも、Natureに膵癌のEMT（上皮間質転換）とガンの化学療法抵抗性の研究、GastroenterologyにCD44阻害による膵癌抑制、Nature Medicineに個別の膵癌を動物に移植して抗がん剤の影響を調べる大規模試験、そして同じ号のNature Medicineに掲載された今日紹介する論文を目にした。おそらくこれは、膵臓癌の発症率が増加傾向にあるにもかかわらず２１世紀に入ってほとんど治療成績に改善はなく、最も死亡率の高いガンであるという認識から、米国政府が予算を増加させている結果ではないかと想像している。今日紹介する米国NIHからの論文は膵臓癌自体ではなく、膵臓癌の周りに起こる炎症を起こすT細胞についての研究で、タイトルは「Selective inhibition of the p38 alternative action pathway in infiltrating T cells inhibits pancreastic cancer progression（p38迂回経路を介する浸潤T細胞の活性化の選択的抑制による膵癌進展の阻害）」だ。膵臓癌の最も著明な特徴は、周りに線維化を伴う強い炎症を伴うことで、この炎症が膵臓癌の増殖を助けているのではと考えられている。この研究ではこの強い炎症の引き金を引くのが様々な炎症性サイトカインを分泌するT細胞ではないかと着想し、サイトカイン分泌に関わるシグナルp38が活性化されたT細胞の比率を膵臓癌の手術組織で調べ、炎症とp38の活性化が相関していることを明らかにしている。また、p38の活性化されたT細胞の比率が、膵臓癌の悪性度とも関わることを示し、膵臓癌の悪性度はガンだけでなく、周りのT細胞の反応性にも左右されることを明らかにしている。次に、p38の上流に位置するシグナル経路を検索し、迂回路として知られているシグナル経路がこれに関わることを確認したうえで、この経路を選択的に阻害するGADD45分子由来のペプチドを設計し、このペプチドの効果をマウスモデルで調べている。結果は期待通りで、このペプチドを投与すると、T細胞のp38活性化を抑え、結果としてガンの増殖を抑制することができる。まとめると、膵臓癌の進展には周りに浸潤したT細胞のp38迂回路を介した活性化が深く関与しており、これを抑制するとガンの増殖も抑えられるという結果だ。なんといっても、ペプチド薬とはいえなんとか薬剤開発にまで進んだ点が評価できる研究だ。幸いこの経路は今注目されているガンのキラー細胞活性には関わっていないようで、炎症だけを抑えられるようだ。今後この方法にに、血管の増強、そしてガン自体に対する様々な治療法が組み合わさったプロトコルの開発が進むだろう。つぎはぜひ延命だけでなく、根治を目指した治療法の開発を期待したい。

論文を読んでいると、これまで考えもしなかったことを学ぶことができる。普通の人には考えられないだろうが、これも長く科学で飯を食ってきたおかげだと思う。裏を返すと、それを着想し、実験的に証明する科学者がいるということで、皆が思いもかけないことに取り組む科学者の層の厚さがその国の科学力になると思う。今日紹介するロックフェラー大学からの論文はかなりプロでないと着想できない研究で１１月５日号のCellに掲載された。タイトルは「53BP1 and the LINC complex promote microtuble-dependent DSB mobility and DNA repair （53BP1とLINC複合体はDNA２重鎖切断部位の微小管を介した動きとDNA修復を促進する）」だ。イントロダクションを読むと、放射線などでDNAを切断するとクロモゾームの動きが活発になることが知られていたようだ。この研究では、まずDNA切断部位の動きをビデオで捉えるための方法を開発している。放射線によるDNA切断は染色体に広く分布するため全て追跡することは難しい。代わりに著者らは染色体の断端、テロメアに着目する。染色体の断端は言ってみればDNAが切断された部位に相当する。ただ TRF２と呼ばれる分子によりこの断端が障害部位と認識されないようにしている。したがってTRF2を欠損した細胞を使うと、テロメアをそのままDNA障害部位として追跡することができる。追跡には切断部に結合する53BP1分子に蛍光物質を結合させた標識を用いる。正常の細胞から急にTRF2を除くと蛍光標識された53BP1がテロメアに結合する。この動きを追跡することで、切断部の動きをモニターできる。この方法を開発したことがこの研究の全てだが、期待どおりテロメアは動き回り、最終的に他の染色体のテロメアと融合する。すなわち、修復と同じ反応が起こる。この動きの原動力を調べるために、細胞骨格になるアクチンやチュブリンの重合を阻害すると、チュブリンでできた微小管の動きが止まると、テロメアの動きも止まり、テロメア融合も減る。すなわち、切断部に結合した53BP1と核外の微小管がなんらかの結合をして切断部を動かしていることがわかる。この結合に関わるメカニズムとして著者らは核内の分子と核外の微小管を結合させているLINK複合体に着目し、それぞれの分子を欠損させてテロメアの動きを観察すると、この複合体がないと動きが止まることを発見した。これが結果の全てで、切断部に存在する53P1とLINK複合体がどのように連携しているのかはまだわからないが、DNA切断部を動かすことが断端部の再結合を促進し、修復を促していると結論している。素人的には、切断部が動いて揺らいだりすると余計に修復が起こりにくいように思える。実際、修復に必要なBRCA1が欠損した細胞にDNA損傷を加えてやると間違った部位の結合が起こるが、チュブリンとの結合を抑制するとこの異常修復は抑えられる。この問題に対し著者らは、もともとDNAが切断されることはほとんどなく、あっても１−２ヶ所だけだと考えると、離れた切断部を動かしたほうが修復確率が上がると説明している。もちろん、異常に切断部位が多いような状況では、切断部が動くことで間違った修復が増え、異常細胞を除去するのに一役買っているとも言える。とするとガンを叩く目的でDNA損傷を加えるとき、チュブリンの重合を止めたり安定化させてしまうと、抗がん剤の効果が減じることになるため、注意が必要なことを示唆している。面白く、ためになる納得の論文だった。

オバマ大統領の一般教書演説でわざわざ取り上げられたということから、我が国でもプレシジョンメディシンという言葉が注目されるようになったが、要するに個人やその病気に合わせて最適の治療を行うことで、我が国ではこれまでテーラーメイド医療と言う言葉で語られていたことだと思う。例えばガンのゲノムを調べ、個別のガンについてガン化に関わる分子を標的にした治療を行うことや、アンジェリーナ・ジョリーさんのようにBRCA遺伝子の突然変異を知って、予防的に乳房切除を行うこともプレシジョンメディシンに入るだろう。今日紹介するテキサス大学MDアンダーソン・ガンセンターからの論文は、口内にできた前癌状態、白板症がガンに発展するのを標的薬で予防できるかというかなり挑戦的な課題に取り組んだ研究で１１月５日号の JAMA Oncologyに掲載された。タイトルは「Erlotinib and the risk of oral cancer. The erlotinib prevention of oral cancer randomized clinical trial （口腔ガンのリスクとエルオチニブ。エルオチニブによる口腔ガン発生抑制についての無作為化治験）」だ。このグループは以前白板症のバイオプシーの遺伝子を調べ、９番と３番の染色体上のマイクロサテライトが欠損するとガン化リスクが上がることを発見していた。この研究では３７９人の白板症の患者さんをリクルートし、まずこのマイクロサテライトを調べ陽性群と陰性群に分け、陽性群のうち研究に同意してくれた患者さん１５０人を無作為的にEGF受容体の活性を阻害するエルオチニブ投与群と、偽薬投与群に分け、あらかじめEGF受容体の活性を抑制することでガンの発生を阻止できるか、長期間観察している。マーカーとして、マイクロサテライトの他にもEGF受容体遺伝子の増幅も調べリスク判定に使っている。結果だが、まずマイクロサテライトやEGF受容体遺伝子の増幅がリスク判定に使えることは明らかで、例えばマイクロサテライトが欠損している場合、ガンの発生率はほぼ２倍になる。さらにEGF受容体遺伝子の増幅とマイクロサテライト欠損が重なると実に半分以上の人でガンが発生する。ただ、予防薬としてエルオチニブを投与した群と偽薬群では発生率に差がなく、予防薬としては利用価値がないという結果だ。低容量アスピリンなど、ガン予防薬の研究はこれまでも行われているが、EGF受容体の増幅など標的遺伝子の検査からリスクを算定した上で、標的薬を投与する研究としてはおそらく世界初だろう。この研究はアステラスの子会社OSI Pharmaがスポンサーになっているが、製薬企業にとっては残念な結果だろう。しかし、抗がん剤として開発した薬剤を予防薬としてでも利用しようとする創薬の執念を垣間見た気がする。いずれにせよ、白板症の遺伝子を調べてリスクを判定できることは明確だ。今後ガンと白板症の違いを基盤にした治療につながるだろう。この研究は治験研究としてはいわばネガティブデータを示した研究だが、論文として採択されている。少なくとも治験研究に関しては、統計的にポジティブデータも、ネガティブデータも論文として採択されることが知られている。ほとんどのネガティブデータが闇に葬られる中で、このようなネガティブデータの論文は貴重だ。

ティルとマッカラによる脾臓コロニー検出法開発以来、造血システムの単細胞レベルでの研究はカナダの伝統だ。その伝統を受け継ぐ一人が今日紹介する論文の著者ジョン・ディックで、これまでも白血病の幹細胞の概念をはじめ、ヒトの造血システムで優れた研究を発表している。さて、昨年１０月９日、マウス骨髄細胞の動態を調べ、造血システムが、未分化で多能性の幹細胞から増殖能が制限された様々な幹細胞、そして最終的に各系列に特化した細胞に順々に分化するとする従来の階層的モデルを真っ向から否定する論文を紹介した（http://aasj.jp/news/watch/2276）。今日紹介するディックらのScienceの論文もこの考えに近いモデルをヒト造血システムについて提案するもので、タイトルは「Distinct routes of lineage development reshape the human blood hierarchy （個別の血液系列発生経路の存在は新しいヒト造血の階層性を示している）」だ。この研究では、造血細胞中の様々な分化段階の幹細胞をセルソーターで分離し、個々の細胞の分化増殖能を様々な増殖因子と造血支持ストローマ細胞の存在下で丹念に調べた膨大な研究で、体内での造血動態を調べることの困難なヒトの造血幹細胞の研究としてはこれ以上の方法は難しいと考えられるぐらい徹底していると思う。結果は、胎児期の造血組織や臍帯血には多能性を持つ中間段階の幹細胞が十分認められるが、大人の骨髄になるとこの研究で使われたコロニー検出法で多能性が検出される幹細胞はほとんど見られなくなることを発見している。普通このような結果は、培養条件が悪いためと切り捨てられるのだが、この研究では、同じ条件で胎児肝臓細胞や臍帯血では多系列へ分化できる幹細胞を検出できることが示されており、幹細胞自体が骨髄内で変化したという結論を確かなものにしている。結論としては、これまでのように様々な能力を持った幹細胞が階層的に分化するのは胎児期だけで、成人の骨髄造血は、幹細胞としてはもっとも未熟な幹細胞と多能性の前駆細胞の２種類だけが維持され、そこから各系列に分化した細胞が直接発生するという結果だ。完全に同じとは言えないが、マウスの骨髄動態についての最近の考えと近いのではないだろうか。 　　ただ気になるのは、このように新しいマーカーを用いて純化した細胞の分化増殖能を調べる現象論的研究の繰り返しでは、議論に終わりがないことだ。実際、造血細胞のコロニー検出法が開発されて半世紀以上経っている。ぜひ現象論から一歩踏み込んで、この背景にある分子メカニズムを解明する研究が生まれて欲しいと思う。半世紀にわたって議論されてきた全ては、転写調節による分化調節メカニズムと自己再生能の調節メカニズムの問題に集約できる。現象論を繰り返して議論し論文を生産するのは楽しいが、このサイクルはメカニズム研究を通して必ず決着をつけることができる。これを実現する若手の登場を期待したい。

昨年のノーベル賞がオキーフさんとモザー夫妻に与えられるまで、恥ずかしいことに彼らの仕事については全く知らなかった。ただ引退後分野を問わず論文を乱読していると、認知科学の中でこの分野の研究はかなり主流になっていることがわかる。確かに、自分の経験した外界の位置関係がそのまま脳のグリッド細胞の位置関係に表象されているのは驚きだ。この情報は視覚入力や、方向感覚、そして手足の感覚から得られる距離などが統合されて形成されるようだが、この中から実際のGPSの正確な位置測定に必要な時間や距離だけを取り出して調べることは難しかった。今日紹介するボストン大学からの論文は距離と時間感覚を位置認識から抽出して研究する面白い課題についての研究で１１月４日号のNeuronに掲載された。タイトルは「During running in place, grid cells integrate elapsed time and distance run （経路を走っている時グリッド細胞は経過時間と走った距離を統合する）」だ。この研究の全ては、８の字経路を走る課題を覚えさせたあと、視覚の影響を受けずに経路の距離と時間だけを変化させる方法を着想できたことだ。実際には、８の字の真ん中に速度や回転数を変えることができる車輪をおいて、ラットがそこに入ると視覚情報が変えずに、同じ位置で時間や距離を変えて走らせることができるデバイスを設計している。そして、ラットを自由に走らせながら脳内の神経活動を記録し、車輪を回転させずに経路を走ることで形成されたグリッド細胞を特定したあと、同じ細胞が車輪の中で走る距離や時間をどう記録しているのか調べている。最初に断っておくが、多くの神経細胞の興奮を同時に計測するだけでなく、そのデータを様々な数理モデルで計算し直し仮説の検証を行っており、実際に研究をしたことのない私には理解できない点も多い。それでも要点は十分わかる。この研究の要点は、経路内の位置を表象しているグリッド細胞自体が時間や距離にも反応して、新しい地図を形成しているという結果だ。例えば滑車に入って走り始めると順番にグリッド細胞が興奮し、あたかも時間をカウントしているようなパターンが得られる。回転速度を変えて時間だけでなく走る距離を変える実験を行うと、その距離に反応して興奮するグリッド細胞が見つかる。このカウントには視覚情報は関わらない。またそれぞれのグリッド細胞の興奮パターンから、時間だけに反応する、距離だけに反応する、両方に反応するグリッド細胞が存在する。グリッド細胞以外の細胞にも同じような興奮パターンが見られるが、グリッド細胞はかなり正確に時間や距離を表象する。しかし、個々のグリッドの興奮を詳細に見ると、細胞の興奮は走っている間一度だけでなく何回か見られる。このような経験の結果、距離や時間を統合した脳内に形成されるグリッド細胞の興奮領域が拡大する。以上の結果は言ってしまえば全て現象論で、今後は個々のグリッド細胞の反応パターンと、他の領域との結合性をしらべて、その背景にある神経回路の法則性を明らかにする大変な研究が待っている。おそらく、これを完全に解明するにはまだまだ時間がかかるだろう。ただ脳の構造化の問題は脳回路形成に普遍的な問題で、今後より高次の認識も同じような研究の対象になっていくだろう。この分野の素人にとっても、この分野を最初に開発したオキーフさんは本当に偉大だと思う。

つい先日（１１月５日）、寄生虫感染によるアレルギー性炎症抑制に腸内細菌叢が必要であるという研究を紹介したばかりなのに、今度はガンのチェックポイント治療にも腸内細菌が関わるという論文がScienceオンライン版に出ている。ちょっと流行りすぎではないかと警戒心が芽生えてきた。しかし臨床的には重要な指摘になる可能性があるので、鵜呑みにせず目を通しておくことにする。論文はフランス・ヴィルジュイフにあるガン研究所からの論文で「Anticancer immuneotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota （抗CTLA4抑制による抗ガン免疫療法は腸内細菌叢に依存している）」だ。タイトルにある抗CTLA4抗ガン免疫療法とは今流行りのガンのチェックポイント治療の一つで、キラー細胞や炎症細胞の反応が行き過ぎるのを抑えるCTLA４を抑制して、ガンに対する免疫を増強する治療で、我が国で悪性黒色腫に対して保険適用されている小野薬品のPD-1を標的にする治療もチェックポイント治療だ。この研究ではマウスに移植したガンに対する抗 CTLA４抗体投与の効果が、腸内細菌叢の存在しない無菌マウスを使うと見られないことを発見した。これは１１月４日の寄生虫感染のアレルギーへの効果の話によく似ている。そこで抗 CTLA4投与後の腸内を調べてみると、上皮の増殖が亢進する一方、細胞死も上昇し、炎症性サイトカイン分泌が高まっている。すなわち、まず腸管内でリンパ球の活性が高まって免疫性の炎症が起こっている。また抗CTLA4投与直後から腸内細菌叢が大きく変化する。この腸内細菌叢の変化が抗がん作用に関わるかを調べるため、まずこれらの細菌に対するT細胞メモリーの状態を調べると、一部の細菌に対してT細胞メモリーが成立し、驚くことに、このT細胞を移植することでガンを抑制することができる。要するに、ガンそのものに対する免疫だけではなく、一部の腸内細菌に対しT細胞がガンの免疫を増強できるという結果だ。これが本当ならチェックポイント治療患者さんへの抗生剤の投与は慎重にならざるをえない。最後に、抗CTLA4療法を受けた患者さんの腸内細菌叢を３パターンに分類し、それぞれを無菌マウスに移植して抗CTLA4の抗がん作用を調べると、特定のパターンの腸内細菌叢を移植したときだけ抗がん作用が見られることを示している。すなわち、抗がん作用を媒介する細菌叢があり、抗CTLA4によりこれに対するT細胞免疫が亢進し、これ自身が腸内の炎症を誘導するとともに、抗がん免疫を増強するという結果だ。もしこの抗がん作用が、著者たちが一つの可能性としてあげているように、腸内細菌が分泌するペプチドとガン抗原が似ているために起こっているとしたら面白いが、この研究では証拠は示されていない。非特異的免疫亢進である可能性も十分ある。実際、様々な細菌成分をガンの治療に使うということは古くから行われてきた。今後チェックポイントを外して、このような治療の復活を目指す研究も出てくるのではないだろうか。他にも、同じ現象はPD-1抑制治療でも見られるのだろうか。印象では見られないのではと思うが、二つの治療法の差異を知る意味でも面白いと思う。思い返すと、無菌マウスは免疫反応が一般的に弱いことが昔から指摘されていたように思う。私のような老人から見ると、現在のフィーバーも旧い課題の研究が新しい衣をきて続いている気がする。

よく考えてみると、医学部を卒業してから今日紹介するオーストラリア・クイーンズランド大学からの論文を読むまで、しょうこう熱のことを考えたことはなかったように思う。実際、私が臨床をやめてすぐからしょうこう熱ではなく、溶連菌感染症の一つの症状として扱われるようになっていた。発熱とともに全身に発疹が現れ、舌にイチゴのようなつぶつぶが現れる特徴的な症状から、医学部ではテストに出る頻度の高い定番の病気だった。ただ同じ溶連菌によっておこる、扁桃腺炎や、トビヒと呼ばれる皮膚感染症などではこの特徴的全身症状は出ない。というのも、しょうこう熱はスーパー抗原と呼ばれるほとんどのT細胞を刺激できるタンパク質SSAを発現する溶連菌に感染するときだけ起こってくるからで、溶連菌感染は今も世界中で蔓延しているが、しょうこう熱の原因となるSSAやSpeCを発現している溶連菌はほとんど見られなくなっていた。ところが2011年中国や香港で１０万人を超えるしょうこう熱の患者が発生し、2013年に英国でも50000人規模の発症が見られた。なぜ今しょうこう熱が新しく発生し始めたのか原因を探るため、中国と香港の患者さんから分離された溶連菌のゲノムを調べたのがこの論文でScientific Reportsオンライン版に掲載された。タイトルは「Transfer of scarlet fever-associated elements into the group A streptococcus M1T1 clone （しょうこう熱誘導因子のM1T1溶連菌クローンへの移行）」だ。この研究では全部で３４人の患者さんから分離した溶連菌ゲノムを調べ：
１） しょうこう熱を起こした溶連菌はすべて１９８０年初めて分離された溶連菌株で、多くがマクロライド系抗生物質に対する耐性遺伝子を獲得したM1T1系統。
２） 溶連菌に感染するバクテリオファージを媒介にしょうこう熱を引き起こすスーパー抗原SSA, SpeCを獲得している。
ことを明らかにした。この結果は、今後抗生物質耐性を獲得した溶連菌が、いつでもバクテリオファージ感染によりスーパー抗原を獲得し、しょうこう熱を引き起こす可能性があることを示唆している。従って、このスーパー抗原遺伝子の広がりを世界規模で調査するとともに、耐性をもつ溶連菌の発生をできる限り防ぐことが重要になる。論文でも、溶連菌感染はできる限りペニシリンで治療し、マクロライド系抗生物質への耐性菌の出現を防ぐよう具体的提言も行っている。今後もしょうこう熱のことをすっかり忘れて生活できるよう対策を打ってほしいが、Scientific reportsの論文を臨床の先生は読むのだろうかとちょっと気になった。

京大に在籍した頃、当時助教授だった故横田君がId2遺伝子をノックアウトし、私たちが研究していたLTi（リンパ組織のインデューサー：誘導細胞）がナチュラルキラー細胞や、一部の樹状細胞とともにId2陽性細胞から分化してくることを発見し、私を驚かせた。その後、現理研の吉田君が３種類の細胞へ分化できる前駆細胞を特定し、試験管内で３種類の細胞をすべて誘導して見せた。特にナチュラルキラー細胞と樹状細胞に分かれる前駆細胞の存在から、樹状細胞がキラー活性を持てもいいのではと考えたのを思い出す。しかしこれらの話を更にたどると、熊本大学医学部の教授になる頃に私のカミさんが樹立した様々な血液系の細胞と相互作用する前脂肪細胞株ST2に行き着く。この熊本・京都と続く長い話のまるで逆の話が今日紹介するイスラエル・ワイズマン研究所からの論文で１０月２０日号のImmunityに掲載されている。タイトルは「Perforin-positive dendritic cells exhibit an immuno-regulatory role in metabolic syndrome and autoimmuneity （パーフォリン陽性の樹状細胞はメタボリックシンドロームや自己免疫病の調節する役割を持つ）」だ。この研究の主役はパーフォリン陽性の樹状細胞だ。パーフォリンはキラー細胞の細胞を殺す働きを担う分子で、京都時代の話から考えると樹状細胞の一部がキラー活性を持っても私たちには不思議はない。この研究では少し凝った方法でパーフォリン陽性樹状細胞が欠損したマウスを作成し、この細胞が肥満やインシュリン抵抗性の糖尿病など、いわゆる脂肪細胞の異常によるメタボリックシンドロームを抑制している細胞であることを示している。これはパーフォリン陽性の樹状細胞が自己免疫性のT細胞の脂肪組織での増殖を抑制する機能を持つためで、この樹状細胞が欠損すると、自己免疫性のT細胞が増殖し、脂肪組織を刺激する。その結果、脂肪細胞由来の様々なアディポカインが産生され、いわゆるメタボリックシンドロームから肥満になる。すなわち、脂肪細胞もそれが支える血液系細胞によって様々な刺激を受けるという話だ。タイトルを一見すると、「なになに」と不思議そうな話だが、よく読んでみると教室の歴史が思い出されて懐かしい気分になる。少し残念なのは、私たちの研究の主役だったLTiの姿が脂肪組織には全くないことで、著者らが気にしていないのか、あるいは本当にないのか少し気になる。

MycやRasは発ガン遺伝子として研究の歴史も長く、また多くのがんのドライバーとして働いている。ただ分子構造上薬剤の開発が難しく、これらの分子の機能を直接抑える薬剤はまだ実用化できていない。代わりに、この分子によって活性化される下流の分子を標的にした治療薬の開発が進んでおり、Rasについては幾つかの薬剤が実用化されている。一方Mycは多くの遺伝子に働くため、下流で転写が活性化される分子も多く、臨床応用へと進める標的を見つけることは容易ではない。昨年１１月１７日このホームページで紹介した研究では（http://aasj.jp/news/navigator/navi-news/2442）発想を転換させてCDK17というMyc自体の転写を促進する分子を標的にした治療法を開発していた。
　　　今日紹介するオーストラリア・ニューサウスウェールズ大学からの論文は粘り強くMycにより転写が誘導される分子を探索し新しい治療法を開発した研究で１１月４日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Therapeutic targeting of the myc signal by inhibition of histone chaperone FACT in neuroblastoma （神経芽腫ではヒストンシャペロンFACT阻害によりMycシグナルを抑制できる）」だ。
　　この研究ではまず６４９人の患者さんの神経芽腫の遺伝子発現データを調べ、Mycとともに発現して悪性度ともっとも関わっている遺伝子を洗い出し、最終的にDNAがヒストンと結合してヌクレオソームを形成する時ヒストンのリクルートや交換に働くヒストンシャペロンと呼ばれる分子複合体の一つFACTが見つかった。この分子はMycによって転写が活性化されるとともに、シャペロン機能を通してMycの転写をあげることから、両者が促進しあう関係にある。幸いこのシャペロンに対しては米ベンチャー企業がCBL0137という阻害剤を開発しており、この阻害剤を使って神経芽腫の発生、腫瘍増殖の抑制などについて検討している。この薬剤投与でMycを強制発現させたマウスの神経芽腫発生を抑えることができるとともに、すでに発生したMycの発現が亢進している神経芽腫の増殖も抑えることができる。おそらく臨床的に重要なのは、FACTを抑制するとDNA損傷修復が抑制されるため、DNA損傷を誘導してガンを叩く薬剤との相性が良いことだろう。残念ながら、経口投与ではこの薬剤は効果がなく、すべて点滴で投与する必要があるが、抗がん剤との併用で最初から使う方法は期待が持てる。
　　ClincalTrial.gov.で調べると、ようやく固形癌やリンパ腫の第1相試験のリクルートが始まったところだが、神経芽腫の治験も視野に入っているのではと期待する。ただ、このような標的薬剤のほとんどは根治に至らず、最終的に再発することが経験から明らかになってきている。その意味で、多くの標的薬が開発された今、根治をキーワードに開発方法を一度見直すことが必要ではないだろうか。アカデミアもメーカーも特定の標的分子に対する化合物が発見できれば良いと、このためにひた走っているが、そろそろ視点をずらせてこれまでの開発手法を再検討する時が来たような気がする。

今日紹介するのは論文ではなく、Natureが提供する科学ニュースだ。１１月２９日号「Massive UK baby study canceled（英国の大規模乳児研究が中止された）」という大きな見出しで紹介された記事だ。 　記事は、２０１１年に計画され、２０１５年にスタートにこぎつけた英国の乳児研究が登録者が少なく中止に追い込まれたというものだ。この記事はHelen Pearson記者によって書かれたが、彼女がこの問題が特に重要と思ったのは、１０万人の乳児を対象に生涯を記録しようとした米国NIHの計画も同じく中止に追い込まれたところだったからだ。 　　
両方の研究が目指したのは、大規模かつ長期に個人の詳細な記録を残しデータベースを構築することだ。事実この研究では、出産前の両親をリクルートし、出産時に子供や親の置かれた社会的状況、妊娠中の生活に至るまで調査し、将来子供の身体や精神の成長に及ぼす要因を研究するための基盤にしようとする野心的計画だ。２１世紀ゲノム時代に始まった個人に集まるあらゆる情報を統合し、その意味を探る研究を代表する点で意義は大きい。特に社会科学をより客観的に変革したいとする英国経済社会科学審議会(ESRC)が強く後押しし、なんと２０１９年まで日本円にして７０億円の予算が認められた。 　　
　本年１月にまず１６０００人の登録を目指して研究がスタートしたが、ふたを開けると９月時点でようやく２４９人が登録したという有様で、これを見たESRCが即座に中止を決定したというものだ。１年も経たないうちに中止を決定することは我が国ではほとんどありえないと思うが、英国でも早すぎるのではという批判が渦巻いているようだ。おそらくこの背景には同じ目的で始まり、２０１４年１２月に中止が決まった米国子供研究の影響があるのだろう。 　　
この二つの例が示しているのは、個人を記録するというプロジェクトを国や研究者主導でトップダウンに行うことが今後ますます難しくなるということだ。我が国と比べた時、英国はコホート研究大国で、いじめや語学教育の意義にいたるまで、様々なコホート研究が発表され、観察期間が５０年を越すのはざらだ。これららのコホート研究はすべて、科学者ができるだけ科学性を担保できる計画を立案し、長期にわたってデータを取り続ける手法だ。ただこれを２１世紀型に拡大しようとすると、ゲノム、エピゲノム、脳活動、身体（医療）記録、教育記録、個人で残すライフログまで調べられる項目の数がきわめて多くなり、当然コストも多くかかる。この時、国や研究者が用意したデータベースがライフログの置き場所として提供されるが、問題はそれが信用されるかどうかだ。おそらくNOだろう。多くの国民は、国家や権力は情報を集めても、それをそのまま公開することはなく、そこから発信される歴史が都合よく書き換えられていることを知っており、信用しない。本当に２１世紀型のコホート研究が必要なら、まず国家の影を消すことから始める必要がある。個人が自由に自分の好きな項目についてだけライフログをのこし、そこにゲノムを含む身体記録も合わせ、自分で管理する個別の記録から始めるコホート研究を考えることだ。すぐ科学性がないという批判が聞こえてくるが、そのようなデータからどう科学性を担保すればいいかの学問を確立すればいい。また自分の記録を公的に利用させるかどうかは個人の自由だ。しかしせっかく集めた自分のデータだ。これまでは死ねば跡形もなく消えていた記録だが、ゲノムも含めて情報として残せる新しい時代が来たことを賢い個人はわかるはずだ。 　
　例えば我が国では、子供のゲノムは公的に管理する目的でなら調べてもいいが、自分や子供のために調べて、自分で情報を維持することはほぼ禁止されていると言っていい。これは、２１世紀のトレンドから見ると全く逆行しており、役所も学者もこれまでの中央集権的発想から抜け出せていない。来年には個人の全ゲノム配列を信頼できる程度まで読むためのコストが５万円を切るという。英国と米国の二つのプロジェクトの中止決定は、中央集権的思考を捨て、個人ネットワークを基礎に考え始めるいい機会だ。