明らかに有効な治療法を、新しい治療法で置き換えることはなかなか難しい。同じぐらいの効果なら、わざわざ新薬を使う理由にならないし、治験ではわからなかった長期服用による副作用の心配もある。この状況が乳ガンの再発を抑えるための薬剤タモキシフェンとアロマターゼ阻害剤の間で起こった。エストロゲン受容体陽性の初期乳ガンの場合、手術と局所放射線療法の後、エストロゲン受容体を阻害する薬剤を投与し続けるのが普通になっている。最初この目的でタモキシフェンというエストロゲンとその受容体の結合を阻害する薬剤が使われてきた。多くの治験によりタモキシフェンが再発を抑えることは確認されている。その後、閉経後の乳ガン患者さんの治療として、アロマターゼ阻害剤がタモキシフェンに代わって使えることが示され、薬剤の利用が始まった。閉経後の女性は男性ホルモンを変化させて女性ホルモンを作る。アロマターゼ阻害剤はこの過程を阻害するため、基本的には女性ホルモンの量を減らす治療だが、エストロジェン受容体の機能を抑え、ガンの再発を防止するという点では同じだ。しかし、タモキシフェンの効果があまりにも優れていたので、これをアロマターゼ阻害剤に変えるというプロトコルに変えることは難しく、アメリカ臨床ガン協会も、まずタモキシフェンを使った後アロマターゼ阻害剤に変えるのがいいと提言している。ただ、基礎研究から考えると、タモキシフェンのようにエストロゲンと受容体を競合する阻害剤は、受容体の突然変異を誘発しやすく、薬剤耐性の出る可能性があると思う。今日紹介する英国からの論文はタモキシフェンとアロマターゼのどちらがガン再発防止効果が高いかを調べるため、これまでの治験を調べ直した研究でThe Lancet オンライン版に掲載されたタイトルは「Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early brest cancer: patient-level metaanalysis of randomized trials （初期乳ガンに対するアロマターゼ阻害剤とタモキシフェンの比較：無作為化治験の患者レベルのメタアナリシス）」だ。この研究では９つの別々の治験（全員で３５１２９人）から、患者データを全て抽出し、治療プロトコルとガン再発抑制効果と、生存率を調べている。様々なプロトコルが使われていて、比べるのは大変だったと思う。また結果も複雑でわかりにくい点もあるが、最終結果は明確で、最初からアロマターゼ阻害剤を使う方が、タモキシフェンだけ、あるいはタモキシフェンを使った後、アロマターゼ阻害剤に変えるより、再発を２−３割抑制できるというものだ。再発乳ガンのゲノム研究を見ていると、患者さんの多くがエストロゲン受容体自体に新たな突然変異を起こして少ないエストロゲンでも増殖ができるよう変化している。同じことがアロマターゼ阻害剤で起こらないとは言えないが、その後からタモキシフェンを使える可能性もあるのではないだろうか。だとすると、アロマターゼ阻害剤から始める方法に改めた方がよさそうに思える。もちろん、治療の副作用として骨折の起こる頻度はアロマターゼ阻害剤の方が高いことは覚悟する必要がある。しかし、学会のガイドラインまで見直す徹底性には頭がさがる。

わが国では比較的患者数が少ないが、慢性リンパ性白血病（CLL）は人口構成が高齢化すると共に欧米諸国では増化傾向にある。問題は高齢の患者さんに使える治療法はどうしても限られる。このため、分子標的薬や免疫療法など、患者さんが十分耐えられる治療法の開発が待たれおり、公的研究助成も充実しているようだ。今日紹介するスペインの様々な機関が共同して発表した論文はCLLを徹底的に研究するという意気込みが表に出た研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukemia（慢性リンパ性白血病に一定の頻度で見られるノンコーディング領域の突然変異）」だ。最初この論文を読み始めた時は、普通のガンのゲノム研究かなという印象だった。しかし読み進むと、あらゆる先進技術を駆使したガンの基礎研究であることがわかる。１年前まではある程度の患者数のエクソームを調べればトップジャーナルに掲載されていたが、この論文は、１５０例は全ゲノムを調べ、４４０例ではエクソームを調べるという膨大なガンゲノム研究になっている。もちろん数多く調べたからといってそう新しい結果が出るわけではない。発がんに関わると考えられるドライバー遺伝子のほとんどがこれまで指摘されたものだ。中でもNOTCH分子の変異が一番目立つ。少し意外だったのは、もともと突然変異が起こりやすくできているB細胞白血病のエクソームの変異が平均２９/患者さんとそう多くないことだ。この論文でも突然変異に関わるAIDが発現していても、その効果は免疫グロブリンと一部の限られた遺伝子に集中しているようだ。このようなエクソームレベルの変異と予後も調べており、ドライバー遺伝子の変異が多いほど生存率が急速に低下することも１０年以上の追跡結果で示している。論文では半分のケースで標的薬を使える可能性があると結論しているが、印象としてはゲノムがわかればわかるほどガンは多様化しており、治療が簡単ではないことも思い知る。ただこの論文のハイライトはタイトルにもある全ゲノムを調べることで明らかになってきた、エクソン以外の場所に見られた変異だろう。中でも２種類の変異が詳しく調べられている。一つはNOTCH遺伝子の変異で、スプライシングの異常を誘導する３’領域の突然変異の頻度が高い。これまでスプライシングに関わる分子の変異が白血病を誘導することが知られていたが（http://aasj.jp/news/watch/3416）、スプライシングを受ける側の遺伝子の頻度の高い突然変異が示されたのはこの論文が初めてではないだろうか。もう一つの変異はPAX5と呼ばれるB細胞分化に必須の分子のエンハンサーに見られる突然変異だ。話としてはこれだけになるが、驚くのは研究の徹底性だ。例えば、スプライシング異常により、分解を受けにくい短いNOTCH分子が作られていることを示すのは当然としても、PAX5エンハンサーに関しては、染色体のトポロジーを調べる方法でエンハンサーと相互作用をする遺伝子領域を特定し、クロマチン沈降法でその領域のヒストン修飾に関するマップを作っている。その上で、細胞株のエンハンサー部位をクリスパーを用いたゲノム編集法で操作し、この突然変異によりPAX5の発現が低下することまで示している。臨床経過との対応もきちっと調べており、NOTCHのノンコーディング領域の変異があると、コーディング領域の変異よりはるかに予後が悪いことも調べている。今あるあらゆる分子生物学的テクノロジーを集中させ、臨床データと対応させる包括的な研究が行われている。明確には述べられていないが、さらに集められた患者さんのデータは技術の進歩とともに進化できるようになっているのだろう。実際これだけの研究は臨床と基礎がしっかりタッグを組んでしか行えない。もちろん、国を挙げて協力関係があるからできるのだろうが、わが国で同じような協力関係が本当に可能で、ゲノム、エピゲノム、クロマチントポロジーまで最先端の解析を集中できるのだろうかと考えると心配になる。わが国でも新しく次世代ガンの研究助成が決まったという。本当にお金を配るだけでない、研究協力のオールジャパン体制がとれているのかぜひ見守っていきたい。

「パンダの親指」、「ニワトリの歯」と、余分にあったり無くなってしまった形態を材料に進化の面白さを一般の人に伝えたのは、ティーブン・J・グールドだが、彼なら飛びつくキャッチーなタイトルの論文が英国ポーツマス大学からScienceに発表された。「４本足の蛇」とタイトルがついた論文（実際のタイトルは「A four-legged snake from the early Creataceous of Gondwana(白亜紀初期のゴンドワナ大陸に生息した４本足の蛇)」。）で、ブラジルのクラト近郊にある白亜紀の生物の化石が原型のまま保存されている地層で発見された蛇の化石についての話だ。南米白亜紀の地層はこれまでも多くの新しい発見を生んでおり、爬虫類や哺乳類の進化に興味を持つ古生物学者はこの地層に狙いを定めで化石の発掘を続けている。蛇に関して言うと、アルゼンチンの地層からNajashやSimoliophiidaeと名付けられた後ろ足と仙椎がハッキリ残る化石が出土していた。次は当然４本足が全て残る化石を発見しようとおそらく発掘が続けられていたのだろう。と言っても、努力だけでは今回のような発見はできないだろう。幸運の女神が微笑みかけた研究者の興奮が伝わる論文だ。話は、初めて４本足を持った蛇とみられる化石が見つかったという結果に尽きる。それではそっけないので、少し詳しく紹介しよう。もちろん百聞は一見に如かずで、論文に示された図を見ることなので、ぜひ一度ウェッブサイトを開いてみることを勧める。さて写真からわかるのは、間違いなく脊椎が１５０以上ある蛇だ。なんと腸のあたりには、食べた動物の骨が残っており、脊椎動物を餌にしていたこともわかる。後ろ足の腸骨、腓骨は後ろ足のある蛇NajashやSimoliophiidaeと同じだ。現在の蛇と比べると、顎が細く全般的に未熟な形態をしている。そして、退化はしていても明らかに前足が存在している。素人の私が見ても、人間の腕の構成とほとんど変わるところがない。残念なのは、後ろ足と違ってどこからどのように突き出しているのかがハッキリしないし、実際明確には述べられていない。いずれにせよ、初めて四つ足の蛇の存在が確認された。様々な形態的特徴を元にすると、オフィディアと呼ばれる蛇の先祖が、まず顎の骨の関節を獲得した蛇型の頭部構造を獲得し、体で締め上げるための構造を獲得し、歩くのに邪魔になった四肢をダウンサイズし、脊椎の数を増やして体を伸ばした後、前足から失ったという系統図が描ける。最後に、南米に見られる蛇の多様性から、おそらくこの系統進化はアフリカと南米が一つの大陸として繋がっていたゴンドワナ大陸で起こったのではと仮説を提唱している。また、これまで蛇はひょっとしたら水生の動物に変わることで手足を失ったのではという仮説があったようだが、４本足の蛇が見つかったことで、陸上進化説の可能性が強まったようだ。 　自然史博物館を訪れると子供達は大型の恐竜の化石に群がるのを目にする。しかし、中学生以上にはぜひ、今回のような発見の重要性を教えてあげたいと思う。２１世紀は一般の人たちが科学にもっと進出する時代になると思っている。化石の発見から得られる興奮は、これを担う次世代を育むための重要な教材になると思う。おそらくグールドもそんな思いで多くの本を書いたのだろう。

ゲノムからあまり間違うことなく予想できることの筆頭は男女の区別だ。男性はXY、女性はXXが人間の性染色体で、この差が男女を決めている。ただこの方式には一つ問題がある。すなわち男性にはXが１本に対して、女性は２本という数の差だ。というのもXには普通の体細胞と同じ生命に必須の多くの遺伝子が存在する。もし何もしないとX染色体上の遺伝子の発現量は女性が２倍になる。多くの遺伝子は２倍の差があってもいいのだが、中には発現を一定に保つ必要のある遺伝子もある。私たち哺乳動物はこの課題に、女性の片方のX染色体をすべて不活性化することで答えている。さて一般の読者にはここからが勉強になるが、このX不活性化の主役がXistと呼ばれる17000塩基の長さのRNAで、これが不活性化されるほうの染色体から読み出されると、どんどん同じ染色体をカバーしてX染色体全体を閉じてしまう（ヘテロクロマチン化する）。このメカニズムは大変よく研究され、なぜ片方だけでXistが転写されるのか、どうして片方のX染色体だけが覆われるのかなど、理解の大きなフレームワークは出来上がっている。しかし、詳細となるとまだまだ分からないことが多く、まずXist-RNAと結合する分子を完全に特定することが必要になっていた。今日紹介するハーバード大学からの論文はこの分子リスト作成に成功したという研究で７月１７日号のScienceに掲載された。この研究はXist-RNAとそれに結合している分子を結合させる方法に工夫をこらし、これまでより多くの分子を特異的に精製することが可能になった。全体では２００近い分子とXistは相互作用をしていることがわかったが、今度はそれぞれのタンパク質にXistが結合しているか調べる逆の実験を行い、最終リストを作成している。この中にはもちろんこれまでXistと相互作用していることがわかっている分子はすべて含まれているが、多くはこれまで知られていなかった分子だ。詳細はすべて省くが、これらの分子が実際の不活化に関わっているかどうか、どの遺伝子が不活化ができなくなると発現するかを、細胞の遺伝子発現抑制実験を用いて調べ、X不活化にどのような分子過程が必要かを解明している。各過程のより詳細な分子過程を明らかにするにはさらに研究が必要だろうが、この論文ではその中でX染色体のトポロジーが不活化によりどう変化するかに焦点を当てて調べ、１）Xistがcohesinと呼ばれる染色体を束ねる分子を外す働きがあること、２）この結果不活化X染色体では６月３日に紹介した(http://aasj.jp/news/watch/3533)、TADと呼ばれる染色体のトポロジーが完全に壊れてしまっていることを明らかにしている。これまでの研究で、Xistが実際にどのようにX染色体全体に拡がり覆い尽くせるのかについて、トポロジーとの関係を調べる研究が進んでいたが、今回の研究からcohesinを染色体から外すことがこの過程の引き金になることがわかった。今、タンパク質へ翻訳されないRNAの機能がよくわかってきた。この分野の研究を調べてみると、生命誕生時のDNA,RNA,タンパク質の関係が見えてくるような気がして最近興奮している。これについては、生命誌研究館のホームページの「進化研究を覗く」コーナーに、ゲノムとはなにかとして書き始めている（http://www.brh.co.jp/communication/shinka/）。一般の人には難しすぎると思うが、大学院生以上の人はぜひ参考にしてほしい。

ラマン散乱分光を利用した顕微鏡がある。熊大時代、教授会同僚の志賀さんから教えてもらったのが最初だが、自分で使ったことは全くない。JSTさきがけの研究総括をしていた時この技術をリプログラミング過程の研究に使うというメンバーがひとりいたが、技術の改良は別として、肝心のリプログラミング過程を観察して、細胞内分子の分布を調べるという本来の目的は果たせなかったと思う。こんなわけで、ラマン散乱が細胞内の様々な分子種を調べることを可能にするポテンシャルがあるのはわかっていても、普及にはまだまだ大きなブレークスルーが必要だというのが私の印象だ。この意味で、今日紹介するコロンビア大学からの論文で私のラマン散乱顕微鏡にたいする印象は少し良くなった。タイトルは「Vibrational imaging of glucose uptake activity in live cells and tissue by stimulated Raman Scattering （生きた細胞や組織で発振するグルコース摂取を誘導ラマン散乱でイメージする）」で、化学の専門誌Angewandte Chemieオンライン版に掲載された。タイトルにあるように、この研究の目的はブドウ糖の細胞内摂取を生きた細胞で調べることだ。しかし、酸素、水素、炭素だけからできているブドウ糖の細胞内分布を画像化するのが簡単でないのは良くわかる。とは言っても、すでに１８F—FDGを標識したブドウ糖はPET検査に使われており、アイソトープラベルができるなら、なんとか蛍光ラベルのブドウ糖を作れるのではと考えるが、これが簡単ではなかったようだ。実際にはNBDGと呼ばれる蛍光標識した化合物がこの目的で開発されているが、水に溶けにくく、様々な分子と非特異的結合が高く、使い物にならなかったようだ。そこで著者たちはブドウ糖の水酸基の一つに標識した炭化水素を導入したブドウ糖アナログを開発した。ここに炭素間三重結合を持つアルキンを使って標識することで、ブドウ糖とほとんど変わらない標識アナログの作成に成功した。アルキンは細胞内の分子の散乱光が全く見られない波長に強いピークを持つ性質があり、これを用いると細胞内でこのアナログの分布が検出できるようになる。あとはこれを実際の細胞で確かめるだけだ。結果は上々で、HeLa細胞では外界のブドウ糖濃度に比例して細胞内に取り込まれる。この取り込みは、ブドウ糖トランスポーター依存性の取り込みで、インシュリンによって刺激される。さらに、試験管内の細胞だけでなく、皮下に植えた脳腫瘍細胞を周りの組織から区別できる。これはFDG-PET検査と同じだ。最後に、脳のスライス培養で調べると顆粒層や髄質に強い取り込みがあるのを観察できる。これらの結果から、ラマン散乱光顕微鏡とこの化合物を用いれば、これまで難しかったブドウ糖の細胞内動態が調べられると結論している。最近は細胞レベルの代謝研究が盛んで、一定の需要は出てくるように思う。同じ手法を使えば脂肪や、アミノ酸など他の分子も標識できるようになるだろう。ただ、この論文でも１フレームの撮影に３０秒近くかかるのは問題だろう。多くの代謝反応は早い。今は細胞に取り込まれたかどうかだけが問題になっているが、実際には細胞内での詳しい分布がわからないと利用は限られる。とはいえ、初めてラマン散乱顕微鏡の使い道に納得した。

同じ胚生幹細胞（ES細胞）と名前が付いていても、マウスES細胞とヒトやサルのES細胞では分化のステージが異なっていることはなんども紹介してきた。マウスの場合胚盤胞と呼ばれる時期の内部細胞塊に対応する細胞だが、ヒトやサルではもう一段分化が進んだエピブラスト段階に相当する。このため、ヒトES細胞は増殖速度が遅く、また単一細胞から増殖させるのが難しい。当然、ヒトやサルES細胞をマウスと同じ内部細胞塊段階へと転換するための技術開発が行われ、このホームページでも何度か紹介した（http://aasj.jp/news/watch/664、http://aasj.jp/news/watch/1942、http://aasj.jp/news/watch/2160）。しかし、これらの方法で本当に内部細胞塊に相当するES細胞を培養できているかの最終証明には、細胞を胚盤胞以前の段階の胚に移植し、キメラができるかどうか、さらに生殖細胞へ分化して次世代を造るかどうか調べる必要がある。もちろんそんな実験をヒトで行うわけにはいかない。代わりに試験管内で同じように振る舞うサルES細胞を使うしかないが、このような実験をサルで行う技術はどこにでもあるものではない。今日紹介する昆明理工大学と中国科学技術院からの論文はサルES細胞を内部細胞塊段階へ誘導して桑実胚に移植することでキメラサルを造ることができることを示した研究で７月２日号のCell Stem Cellに掲載された。研究ではカニクイザルを用いてES細胞を樹立、その細胞を彼らがNHSMVと呼ぶ培地に移すと、内部細胞塊に似た段階へ誘導できることを示した上で、この細胞を桑実胚に移植してキメラを形成する条件を検討している。実際、試験管内で内部細胞塊様に戻せたからといって、簡単にキメラが作れるわけではない。著者らは、桑実胚の培養方法を工夫することで、キメラ率が７割近くに達する方法を開発した。この研究では妊娠１００日目で胎児を調べているが、ES細胞由来の生殖細胞の存在を確認しており、この結果が本当ならES細胞由来の次世代がサルで生まれるのも時間の問題だろう。これまでナイーブ状態、基底状態を誘導できると主張されてきたサルES細胞培養条件が、確かに内部細胞塊に相当する細胞を維持できることの証明は極めて重要だ。当然ヒトのES細胞やリプログラム研究も進む。また、脳研究を筆頭に様々な分野で実験動物としてのサルの胚操作技術の必要性は高まるだろう。これはクリスパーなどのゲノム編集技術が進展しても、置き換えられるものではない。この研究の意義は大きく、実験動物としてのサルの完成という意味では中国は一歩先を行った。この論文は技術だけのそっけない論文だが、いつかはできると皆が思っていることを、やり遂げるのは実は簡単ではない。独創性のある研究という点ではまだまだでも、中国はこの点で最も力のある国になった様に思う。責任著者の一人、斉周は個人的にもよく知っているが、フランス留学組だ。この１３億中国の力と伍していくには、我が国は独創的な研究者を育てるしか方法はないだろう。ハプスブルグ帝国没落後の２０世紀初頭オーストリアに、芸術から科学（マーラー、シェーンベルグ、カフカ、ヴィトゲンシュタイン、ゲーデル、ノイマン、ボルツマン、フロイト、ランドシュタイナーなど挙げればきりがない）で世界をリードする多様な人材が輩出された例は目標となる。しかし、２１世紀、これから人文科学と自然科学が統合に向かう時、文系と理系と分ける２０世紀遺物的思想で大学から人文科学を駆逐しようとする狭い了見しかないわが政府の舵取りでは、没落の道しかないだろう。

４０歳を越えた頃から右耳の耳鳴りが始まった。以来３０年近く付き合ってきたが、悩まされるかというとそれほどではない。もともと治らないと諦めているし、目眩などがなければ放置すればいいと思い込んでいる。また全く効用がないわけではない。仕事をしている時でも、コンサートを聴いている時でも、集中している時には忘れてしまっているが、気が散ったり、退屈していると突然聞こえるから、集中度を計ることができる。しかしもし簡単に治るならどうすると聞かれれば、治療によりけりと答えるだろう。昨日紹介した神経回路の話と同じで、耳鳴りは外界とは無関係の回路が形成されてしまっている不思議な現象だ。しかも脳イメージングの研究から、広い範囲の活動が見られる。薬を飲んだりして、他の副作用が出れば大変だと思ってしまう。これに対し、外から脳内に磁場を放射し治す方法（TMS）が開発されている。これまでなんどもTMSの有効性を示す論文が発表されている。しかし異論も多く、アメリカ耳鼻咽喉科学会では、持続性の耳鳴り患者にTMSを進めないほうがいいというガイドラインが出ている。今日紹介するポートランドにある国立耳鼻科リハビリテーション研究センターからの論文は、TMSの効果を２重盲検法で確認した研究で７月１６日号AMA Otholaringology Head-Neck Surgeryに掲載された。タイトルは「Repetitive transcranial magnetic stimulation treatment for chronic tinnitus. A randomized clinical trial (慢性的耳鳴りの経頭蓋磁場刺激療法。無作為化臨床治験)」だ。手術や物理的刺激による治療は二重盲検無作為化治験は難しい。というのも、自分が偽薬群に入っているかどうか患者さんや治験者にすぐ気付かれる。この研究のハイライトは、磁場を当てる時に使う同じ形のコイルパッドを作って、音も同じように出る擬似治療機器を作成し、患者にも治験者にも気付かれないようにした徹底性だ。その上で、７０人の患者さんを無作為に治療群と対照群にわけ、１日一回、１０日間続けてTMS治療を続け、直後から耳なり機能インデックス（TFI）を用いて効果を評価している。最終的に十分な効果が認められるという結論だが、幾つか面白い点があるので、それを紹介しよう。まず、偽薬群も統計的には改善が見られている。おそらく、耳鳴りの強さがかなり自覚的なもので、治療への期待が出てしまうのだろう。次に面白いのは、磁場をかける時、耳鳴りが見られる側であろうと、反対側であろうと同じ効果が見られる点だ。これは耳鳴りが明らかに片方で聞こえていても、結構広い領域が活動していることと関係あるだろう。最後に、耳鳴りのひどい人ほど効果があることだ。原理はともかく、１０日間の治療で、半年続く効果が得られ、時間が経つ方が改善の度合いが良く、特に副作用がないというなら、本当に悩んでいる人は受けてみる価値があるように思う。では私はどうかというと、もう少し待ちたい。何よりも、脳イメージングによるデータも見たい気がする。当分はこのまま耳鳴りと付き合っていくつもりだ。

昨年ノーベル賞が与えられた、オキーフさんとモザー夫妻の研究は、脳内のGPSの発見と簡単に要約されてしまっているが、この分野の論文を読んでいると方法論から理論まで、位置特定のための記憶に限らず、記憶研究一般にとって様々な革新を成し遂げた仕事である事がわかる。７月８日に紹介したやはりノーベル賞研究者エリック・カンデルさんは（http://aasj.jp/news/watch/3720）、記憶に必要な個別のニューロン内での変化を追求し続けているが、一方記憶を新しい脳回路の形成とその活動の維持として捉える方向性の研究を代表しているのがオキーフさんたちの研究だろう。今日紹介するテキサス・サウスウエスタン大学からの研究はこの場所記憶の回路の活動が脳の全体のリズムに連結されている事を示す研究で７月１５日号Scienceに掲載されている。私のキャリアから見て全く異分野なので、間違った事を伝える不安はあるが、面白いと思ったので是非紹介したい論文で、タイトルは「Autoassociative dynamics in the generation of sequences of hippocampal place cells （海馬の場所ニューロンの興奮生成における自己に連結した動態）」だ。はっきり言って素人にはわかりにくいタイトルだ。そこをなんとか読み進むと、実験では例によって、ラットを２次元、１次元空間で訓練し、場所の記憶を植え付ける。この記憶は、それぞれの場所に脳神経細胞を対応付ける事で生まれるが、これは海馬に埋め込んだマルチ電極で記録する事で解読できる事はすでにオキーフ、モザー夫妻により示されている。訓練したラットを同じ空間に離して褒美のある場所を見つけさせるとき、ラットは場所の記憶を頼りに動く。したがって、実際の場所と神経細胞の興奮を対応させることができる。この研究では、動物が特定の場所で、そこに至るまで自分が動いてきた軌跡を思い出すときに見られる特有の興奮パターンとしてオキーフさんたちの発見したsharp-wave ripple（SWR）に注目して、SWRがいつどこで起こっているかを調べている。SWRは直前に動いた軌跡を呼び起こすときに起こる興奮パターンで「リプレイ・再生」と呼ばれていたが、この研究では様々な結果から、SWRを一定の軌跡を思い出すとき一般的に見られるパターンとして解釈している。その上でSWRの発生を詳しく見てみると、動きが停滞したあと、次に早くなる時に発生していること、また動き自体もスムースではなく、リズムがあることに気づいている。このリズムの時間を調べると、動きが停滞しいる時間が２４ms、動いている時間が７ms、全体で３０−４０Hzのリズムを刻んでいることから、この行動が脳のγ波と同じであることに気づく。もともとγ波は記憶の固定や呼び起こしと関係することが知られていたので、実際の動きのリズムとγ波の関係を調べると、なんとγ波の強さのピークが、動きの止まっている時に一致することを発見した。すなわち、SWRが対応する特定の場所の回路の興奮は、それぞれ自由勝手に発生するのではなく、γ波と連動することで脳全体と関連付けられ、詳細に見ると、行動もこのリズムに従っているという結果だ。個々の回路が自由勝手に興奮すると、脳全体の統合性の維持が壊されるから、それぞれを同期させ、脳の統合性を保っていると知ると面白い。ではγ波はもともとどのように形成されるかなど私にはよくわからない点も多いが、脳でも部分と全体の生物特有因果性が形成されているのを知ると、納得する。オキーフさんたちの偉大さは、理解を深めるほどジワっとしみこんでくる、プロの偉大さのようだ。

まだ現役時代、わが国でも疾患iPSを集めるプロジェクトが始まったが、最初は希少疾患に限って樹立を進めようという計画だったと思う。当時希少疾患などに限らず、ガンや血管病など対象を広げたらと意見を述べたことがあるが、おそらく大きな計画の変更なく今も進んでいるのだろう。同じ頃文科省の若手官僚と米国NIHを訪れ、iPS研究の助成方向について意見交換を行った。その時、NIHが統合失調症など高次脳機能障害についてiPSを使った研究プロジェクトを始めようとしていることを聞いて、遠い将来のために研究助成を計画する企画力に感心した。その後米国からは、iPSを用いて高次脳機能にチャレンジする論文が発表されているが、今日紹介するエール大学からの論文もそんな一つと言える。タイトルは「FoxG1-dependent dysregulation of GABA/glutamate neuron differentiation in autism spectrum disorders(自閉症ではFoxG1依存性のGABA/グルタミン酸神経細胞分化の異常が見られる)」だ。自閉症のような極めて高次な脳機能の研究に怯まずiPSを用いる意欲に感心する。その上で、疾患のiPSを作ればいいと言った安易な計画ではなく、自閉症を持つ４家族の全てのメンバーのiPSを作成し、ゲノムや遺伝子発現を比べる、周到な計画のもとに研究が行われている。患者さんの選び方も、既知のゲノム異常を持つケースは敢えて省いて、いわゆる原因がわからない自閉症に焦点を当てている。ゲノム時代に入ってから、世界の研究トレンドを見ると、もう一度家族や双生児の研究が盛んになっているのを感じるが、家族で比べるというこの研究にもこの認識が浸透している。ゲノムが複雑であることを改めて認識した上で研究が進められている証拠だが、このような認識が共有されていないわが国の現状を見ると寂しい気がする（私の認識が間違っていたらぜひ指摘してほしい）。次にiPSから３次元の脳組織を誘導する。試験管内での組織形成で見ると、自閉症患者さん由来iPSもコントロールとあまり変化はない。もちろん誘導されるのは小さな神経細胞の塊なので、実際の組織と対応させる必要がある。培養組織の遺伝子発現パターンと、脳発生での遺伝子発現のデータベースを比較して、妊娠２期の終脳皮質に近い組織であることをまず確認している。このパターンがある程度自閉症で注目されている扁桃体とも相関していることも調べている。その上で、遺伝的には極めて近いが自閉症を発症していない対照と、組織内の遺伝子発現を比べ、１）自閉症由来iPSでは神経細胞増殖が長く続く、２）これに伴いGABAニューロンの数が増大して、相対的にグルタミン酸ニューロンとの比が下がっている、３）この変化は大脳皮質分化に関わることがすでにわかっているFoxG1分子の発現が上昇する結果で、４）正常iPSにFoxG1を発現させることでこの異常を再現できる、５）FoxG1の発現異常の程度は実際の臨床症状と相関する、ことを見出している。４例と症例数は少ないが、本当なら（とただしたくなる）期待をはるかに超える結果だ。着実に当時のNIHが考えた方向の未来が実現していることを実感する。このような方向性は官僚が作れるものではない。研究者が集まって利害を超えて未来を計画することが必要だ。普通ならiPSでは無理と考えることを支援する長期的視野をわが国のiPS研究指導者にも期待したい。長期的発展は助成金の額を増やすことでは実現しない。間違いなく世界レベルでiPSの研究や利用は今後も拡大するだろう。そんな中で、わが国のiPS研究だけが荒れ野と化していたということにならないよう、わが国の指導者は心してほしい。

微小管に結合してその安定性を調節しているタウ蛋白、なかでもリン酸を受けたタウ蛋白が神経変性疾患に関わっていることがよく知られている。これに基づき、アルツハイマー病や外傷性の神経障害などの神経変性性疾患は、リン酸化タウの異常を基礎とするタウ蛋白症として統一的に捉えようと提案が行われている。今日紹介するハーバード大学からの論文はタウ蛋白症の発症メカニズムを明らかにし、変性の早期診断や治療の可能性を示したという点で重要な研究だと思う。タイトルは「Antibody against early driver of neurodegeneration cis-P tau blocks brain injury and taunopathy （神経変性の早期段階の促進因子cis-リン酸化タウに対する抗体は脳障害とタウ蛋白症発症を阻害する）」で、Natureオンライン版に掲載された。このグループは以前リン酸化タウの構造変化を誘導する酵素がタウ蛋白症を阻害することを見つけ、リン酸化タウのcis型からtrans型への変換でタウが無毒化する可能性を示唆していた。即ち、タウ蛋白症はcis型蛋白によって起こることを提唱していた。この論文では、この二つの分子型を区別できるモノクローナル抗体を作成し、cis型がタウ蛋白症を起こす張本人であることの証明を試みている。このモノクローナル抗体を使って急性脳障害を受けたマウスの脳を追跡すると、外傷２日ぐらいからすでにcis型タウ蛋白だけが上昇を始め、これが時間をかけて脳内に広がり神経内で重合することを明らかにしている。また、外傷性神経変性を起こした患者さんの脳サンプルで蓄積しているのがtrans型ではなく、cis型蛋白であることを示している。これらの結果から、神経内でのリン酸化タウの重合は全てこのcis型蛋白のせいであることが結論できる。一度の障害で誘導されるcis型蛋白が、その後脳内に広がり、慢性の神経変性が起こっていくのを示されると、空恐ろしい気持ちになる。次に試験管内の実験系で、障害によって誘導されるのは全てcis型蛋白で、これが他の細胞に伝播して神経変性を拡大していることを証明している。これまでもタウ蛋白がプリオン様性質を持つことが知られていたが、実際cis型とtrans型の２種類の構造があることがわかると納得する。最後に、cis型の細胞内重合化と伝播を新しく作った抗体で抑制できるか調べ、試験管内でも、実際のマウス脳障害モデルでも、この抗体が神経変性を抑制できることを示し、cis型に対する抗体による治療の可能性を示唆している。最も意外だったのは、試験管内の実験で、抗体がFcγ受容体を通って神経細胞内に入り、細胞内でcis型の重合を阻害しているという結果だ。私自身は、抗体の効果はタウ蛋白の細胞から細胞への伝播を止めるのだろうと考えていたので、にわかには信じ難いが、どちらにせよ効果は明らかだ。素晴らしい結果だが、実験のプロトコルにスッキリしないところがある。例えば、脳障害マウスへの抗体投与実験のプロトコルだが、障害前に腹腔に抗体を投与して、障害後に脳内投与をするなど、臨床から考えるとすべて後から投与だけの結果を示したほうがいい。この様に少し問題はあっても、効果は臨床研究に移っても十分だと思えるぐらいはっきりとしており、何よりも急性の損傷が慢性神経変性へと進むメカニズムについてはしっかり頭が整理できた気がする。神経変性性の疾患は高齢化社会の最大の問題だ。このメカニズムはおそらくアルツハイマー病など他の変性疾患にも共通に存在している可能性が高い。素人から見ても、重要な突破口化が開いた気がする。期待したい。