長寿が遺伝することを示唆する多くの論文がこれまで報告されている。ところがゲノム解析時代に入って１００歳を超える長寿の人達のエクソームやゲノムの配列が決定され始めたが、期待に反して長寿に関わるとはっきり特定できた遺伝子はまだないようだ。今日紹介するスタンフォード大学からの論文は、おそらく人間の寿命の限界に近い１１０歳以上の長寿者を調べれば遺伝子が特定できるのではという期待で始まったと思われる研究で、１１月号のPlosOneに掲載された。タイトルは「Whole-genome sequencing of the world’s oldest peoplee　（最も長寿の人達の全ゲノムシークエンス）」だ。世界には７４人の１１０歳以上の高齢者が生きておられるようだが、そのうち１７人がアメリカ在住だ。研究では、この方々から血液の提供を受け、全ゲノム配列を同じ場所を最低４０回以上は繰り返して調べる精度で決定している。この中には１人だけアルツハイマー病の人が含まれているが、心臓病や糖尿の人は誰もいない。また、１１０を超えて生きるような人はカクシャクとしており、一人は１０３歳まで現役で仕事を続けており、また１０７歳まで運転をしていた人までいる。さて結果だが、残念ながら結局長寿と有意に相関する遺伝子変異は何も見つからなかったというのが結論だ。言ってみればこの論文は、膨大な失敗記録と言える。事実、相関がないということを結論することは簡単ではない。「うまくいかないのは、方法が間違っているからだ」とか「データは本当に正しく取られているのか」とかいくらでも文句がつけられる。このため、この論文には結局徒労に終わった様々な検討が正直に全て示されている。普通、ネガティブデータは論文にならない。しかし本当はこのようなネガティブデータも論文として残す価値が大きい。データベースに登録しておけばいいと考える人もいるだろうが、後で調べるとき、論文として残っているだけで格段に検索がしやすくなる。その意味で、このネガティブデータを論文として掲載したPlosOneには敬意を払う。何れにしても失敗の連続が正直に記録されている珍しい論文だ。例えば、長寿者とそれ以外とを比べても統計的には優位差がないが、それでも疑わしいと思える、呼吸のリズムを決める神経回路形成に関わるTSHZ3と呼ばれる遺伝子を探り出して、他のデータベースを加えた解析まで行って、その結果を示している。１００歳以上の人ではアミノ酸の配列が変化する変異が４％に対し、一般のポピュレーションでは２.５％だ。ただし、有意差検定をすると統計的には両者に差がないことになる。他にも、今回対象となった人たちには心臓病の経歴は全くないのだが、一人だけ右心室肥大を伴う不整脈と密接に関係する変異を持っている。おそらく多くの遺伝子検査でこの変異は使われていると思うが、陽性となっても１１０まで生きている人もいると思えば安心できるだろう。多大な努力を払って調べた著者たちには申し訳ないが、やはり長寿の秘訣は日々の節制ということだろう。

実を言うと、私は大学入学以来長く喫煙を続け、この習慣から抜け出したのは京大分子遺伝に移って少ししてからだ。この時、ニコチンパッチを処方してもらって、やめるまで２ヶ月近くかかったと思う。今日紹介するイスラエル・ワイズマン研究所からの論文は、やめるのに苦労した私にとっては驚きの研究だ。タイトルは「Olfactory aversive conditioning during sleep reduces cigarette-smoking behavior (睡眠中に臭いの嫌悪条件付けを行うとタバコが減る)」だ。この論文を読んで最初の驚きは、この研究が神経科学の専門誌では格の高いJ.Neuroscience１２月号に掲載されていることだ。確かにタバコの数が減ることは脳の問題だろうが、これを神経科学とみなしでいいのか少し戸惑う。ただJ.Neuroscienceは懐の深い雑誌であることは実感した。この研究は極めて単純な実験プロトコルで行われている。まず愛煙家を選び、これまでの喫煙歴、毎日の喫煙本数などを自己申告してもらう。次に、１週間の喫煙日記を付けてもらい、筋金入りの愛煙家であることを確認する。次に腐った魚の匂い、硫酸アンモニアの匂いを嗅がして、これを不快な臭いと判定するのかどうか確かめる。このような条件をくぐり抜けて残った愛煙家に、一度研究所に来てもらい、起きているとき、あるいは睡眠中にタバコの匂いと一緒に、不快な臭いを嗅がして条件付けを行う。この条件付けは１日で終了し、終了後もう一度条件付けに使った臭い匂いを実験前と同じように不快に感じているか確かめ、実験により感覚に対する身体的変化が起こっていないことを確認する。その後は帰宅させ、１週間喫煙日記を付けてもらって、喫煙本数を条件付け前と比べて実験は終了だ。この実験の詳細を読んで次に驚くのが、脳波を取りながら条件付けの臭いを嗅がす装置を鼻につけて本当に寝ることができるのかという疑問だ。写真が出ているが鼻の先からチューブが出ているのを見ると、まず私なら寝付けないなと思う。そして最後に驚くのが結果だ。まず、タバコの匂いと不快な臭いを睡眠中に同時に嗅がして条件付けを行うと、なんと次の週のタバコの本数が半分に減る。起きているときに同じ条件付けを行っても全く効果がない。さらに、寝ている時条件付けをするとタバコの本数は必ず減るようだが、熟睡しているときに嗅がしたほうがより大きな効果がある。あとは、タバコの匂いと、臭い匂いを同時に嗅がすのではなく別々に嗅がしたり、あるいはタバコの匂いを全く嗅がさない条件でタバコが減るかも調べている。しかし示されている実験のほとんどはコントロール実験で（もちろんコントロール実験が最も重要だが）、つまるところ寝ている時を狙ってタバコと臭い匂いを嗅がして条件付けをした時だけタバコが減るという結論だ。しかもタバコの本数は条件付けた次の日から、５０％近く減っていのもまた驚きだ。思いついたら科学的に確かめて、結果が出たら論文にする根性には恐れ入った。しかし、こんな実験を思いつく責任著者は、愛煙家か、嫌煙家か一番気になる。

これまで紹介してきたように、ヒトゲノムが解読できたおかげで、私たちは基準として参照できる下敷きを手に入れることができた。現在次世代シークエンサーで調べた個人ゲノム配列はこの下敷きの上に並べ直すことで一つのゲノム構造へと再構築されている。こうして再構築された何千人ものゲノムがデータベースに蓄えられ、新たに読まれた個人ゲノムの個別性が判断されている。この意味で、下敷きとなる基準ゲノムがどこまで完全かを理解しておかないと、様々な間違いが起こる。実際、基準を作る時に遺伝子を大腸菌の中で増幅しているが、大腸菌が嫌う配列はそれだけで取り除かれ、基準ゲノムには反映されないことになる。すなわち実際には完全な手本があるわけではない。さらに、現在使われている次世代シークエンサーにも読める長さが短いという限界がある。このような限界・不完全性のため、遺伝子の病気が疑われているのに、全ゲノム解析で原因遺伝子が特定できない場合は数多くある。このように、現在使われている基準やテクノロジーの不完全性について頭ではわかっているのだが、次世代シークエンサーから続々生まれる輝かしい結果を目にすると、この限界をすっかり忘れてしまっていた。今日紹介するワシントン大学からの論文は、PacBioという会社により開発された、さらに次の世代の一分子シークエンサーと呼ばれるシークエンサーを用いて、私たちが下敷きとして使っている基準の不完全性をはっきりと思い出させてくれる研究で、Natureオンライン版に掲載された。タイトルは、「Resolving the complexity of the human genome using single-molecule sequencing (一分子シークエンサーを使ってヒトゲノムの複雑性を明らかにする)」だ。DNA一分子の配列をそのまま解読するということは、増幅が必要ないということで、現在の次世代シークエンサーより格段に長いDNA鎖を一気に読むことができる。論文を読むとなんと５０００塩基対も読めるということで、現在のシークエンサーの読める長さの１０−５０倍になる。この研究では、母親の核が失われ、父親の遺伝子だけで異常発生してしまった胞状奇胎のDNAを調べている。このゲノムはほぼ精子のゲノムに等しいので、２本づつある染色体の片方だけ（ハプロタイプ）を調べることができる。あまりに専門的なので全て割愛するが、驚くべき結果で夢が覚めたというのが読後感だ。要するに、新しい技術を使わないと解読でないため、これまで全く検出されてこなかった遺伝子領域が20000箇所以上存在し、この中にはたんぱく質へと翻訳される遺伝子部位や、遺伝子の発現を調節している部分も多く含まれている。とすると、まず早急に下敷きとして使っている基準を改定する必要がある。この研究でこれまで繋がっていなかった部分を５０箇所も埋めることができており、また４０箇所についてはギャップの長さを短くできている。当面は、新しい機械で解析されるゲノムの数を増やすことが必要だろう。しかし、もう少し長い将来を見据えるなら、現在の次世代シークエンサーも、最終的に一分子シークエンサーで置き換えられるだろうと予想される。ただその時PacBioが笑っているかどうかはわからない。センサーになっている穴の中をDNAに通過させて塩基を読み取る方法の開発も進んでいる。１０年先、研究室でどのシークエンサーが使われているかは予測できない。いずれにせよ、めまぐるしくイノベーションが進む分野は間違いなく将来性のある分野だ。とすると、我が国はこのイノベーションから取り残されてしまったのではと心配になる。

人間と神の関係が完全に非対称な一神教の誕生は、人類学の重要な課題だ。この基準を満たす一神教のうち信者が多い宗教は、ユダヤ教、キリスト教、イスラム教になるが、ともにユダヤ教がルーツだ。では人間と神の位置が対称的な多神教から、完全に神が優位の非対称な関係を認めるユダヤ教が生まれるきっかけは一体何だったのだろうか。通説では、中東の砂漠地帯という厳しい自然の下で民族の団結を保つために、人間と完全非対称の関係に基づいて信者に道徳性を求める一神教が生まれてきたのではとされている。この通説の真偽を確かめることは難しそうだが、現在一神教を信じている社会がその信仰を維持し続けている共通性が明らかにできると、この通説を検証するための手がかりになる。今日紹介するワシントン大学からの論文を読んで、まさにこのような問題に科学的に取り組もうとしている研究者がいることを知って驚いた。論文は、信者に道徳性を要求する一神教を信じている集団とそれ以外の集団を比べ、共通の特徴がないかどうかを探った研究で、アメリカアカデミー紀要のオンライン版に掲載された。タイトルは「The ecology of religious beliefs.（宗教的信仰の生態学）」だ。研究では世界各地に散らばる５８３集団について、宗教、地理的環境、言語、生活様態などを詳しく調べ、道徳性を要求する一神教を信じている社会と相関する条件を統計学的に調べている。方法としては、極めてオーソドックスな文化人類学と言える。すでに一神教を信じる社会の条件として証明されている、農耕、共通の言語などに加えて、今回の解析から、１）家畜の利用、２）集団内の複雑な政治システム、３）食物や水を手にいれることの難しさなどが、一神教を信じる集団の条件として明らかになった。通説との関係でいうと、高い道徳を要求する一神教を信じる集団の多くは、気候変動など環境の変化が激しい場所に住んでいることがわかり、通説も一理あったと納得する。結局極めて常識的な結論が示されると、本当に５００程度の集団の比較で結論していいかどうか、統計学的に問題ないことが強調されていても、正直なところ少し疑問を感じる。ただ。このような人間集団の精神的、社会的特徴を科学的に明らかにするという方向性は高く評価する。是非この論文一枚で調査を終えるのではなく、コホート研究として長期にこれらの集団を記録し、得られるビッグデータに基づいた研究へと発展することを願っている。もし通説のように「困った時の神頼みには、頼む側の道徳性を高める必要がある」なら、困難が社会経済的に克服された後は、「衣食たって礼節を知る」ための新しい道徳観が必要になる。

このホームページでも紹介したと思うが、長年働き続ける血液幹細胞には突然変異が積み重なっていることが知られている。しかし、明らかに白血病につながる突然変異がどの程度の正常人の血液に起こってくるのかについて詳しく調べられたことはなかった。今日紹介するワシントン大学からの論文はこの問題をなかなかうまいやりかたで調べた研究で、Nature Medicineオンライン版に掲載されている。タイトルは、「Age-related mutations associated with clonal hematopietic expansion and malignancies （年齢と相関して起こる、血液細胞の増殖や悪性化に関連する突然変異）」だ。私がうまいやりかたと言ったのは、この研究で使った血液ゲノムデータのことだ。現在がんのエクソーム解析を系統的に進めるThe Cancer Genome Atlasというプロジェクトが世界中の多くの研究室が参加して進んでいる。この時がんのゲノムと比べる正常組織としてもっとも普通に使われるのが血液細胞で、がん患者さんのデータベースにはガンのエクソームとともに血液細胞のエクソーム解析が公開されている。がんの患者さんの血液とはいっても、血液に悪性細胞がないことが臨床的に確認されている。従って正常に見える細胞にどのような変異が起こっているのか調べるには格好の材料だ。この研究では、公開データベースからなんと２７００人を超す人の血液ゲノムを手に入れることができており、まさに着眼点が全ての仕事と言っていいだろう。とは言え白血病の発症と老化を考えるヒントになる重要な結果が示されており、私にとっては大いに勉強になった。まず、臨床的に白血病になる前から、血液には多くの突然変異が蓄積しており、その中には白血病の原因として特定されているのと同じ突然変異が見つかる。驚くべきことに、このような変異は調べた中の２％の人で見つかり、変異が見つかった人では、血液細胞のかなり部分が同じ変異を持っている（場合によっては半分以上の血液が同じ変異を持っていることまで示されている）。おそらく、これらの変異によってより幹細胞の増殖力が高まり、正常細胞を押しのけて勢力を広げている段階だと言える。また、このような白血病と同じ変異を持っている確率は高齢になるに従って高まり、７０歳以上ではなんと５−６％の人の血液に白血病の原因になる変異が見つかる。従って、白血病が発症する前から、かなりの人がその予備軍として変異を持っていることを示している。私自身がとりわけ感心したのは、白血病発症以前に見つかる遺伝子変異がこれまで特定されたに白血病の原因遺伝子にランダムに分布しているのではなく、その８割以上が限られた遺伝子に集中していること、及びこれらの遺伝子のほとんどがJAK2を除いて、遺伝子発現の調節、特にエピジェネティックな機能に関わる分子をコードしている点だ。これが正しいとすると、白血病が発症するためには、ただランダムに変異が積み重なってもダメで、まず染色体構造を変化させる変異が起こり、増殖能が少し高まって少しづつ正常クローンを駆逐していく中で、２次的な他の突然変異が付け加わって白血病に至ると想像される。この研究で２次的とされ、白血病発症以前の血液には全く見つけることができない変異の中には、私自身が絶対白血病のドライバー変異だろうと思っていたFlt3,Wnt1, n-rasなどのシグナル分子が存在しているのも驚きだ。専門的なので割愛するが、リストされた遺伝子変異は専門家から見ると実に興味深い。今後このようなケースから白血病が発症するまで追跡が行われれば私たちの白血病に対する理解は一段と深まると思う。そして今後ゲノム検査が当たり前になれば、おそらく発ガンリスクの判定にこのようなエクソーム検査が使われるようになるだろう。血液を研究してきた者にとっては学ぶところの多い論文だった。しかし、もし血液細胞にこれほど変異が多いとすると、がんのエクソーム検査に簡単に血液を使うのも気をつけたほうがいいと警告も発している。国際コンソーシアムも、この点についてはぜひ早急に対応策を示してほしいと思う。この研究はゲノム時代に本当に必要なのは問題設定と、情報処理であることを示す典型だ。我が国にもデータベースサーフィンから従来型の研究者を驚かせる若いインフォーマティシアンが出現するのを期待する。

便の話が続いて申し訳ないと思うが、まさに腸内細菌叢分野は百花繚乱の相を示していて、多くの研究者が自由な発想で便と取り組んでいるのを見ると、どうしても紹介したくなる。今日は、人類の進化と腸内細菌叢の変化が相関するかどうか調べたテキサス大学からの研究で、アメリカアカデミー紀要オンライン版に掲載された。タイトルは「Rapid changes in the gut microbiome during human evokution（人類進化過程で起こった腸内細菌叢の急速な変化）」だ。要するに、現存の人類、チンパンジー、ボノボ、ゴリラの腸内細菌叢を比べただけの仕事と言えるが、やってみようと思ったところが恐れ入る。もちろん動物園から便を調達するといった安直な研究ではない。チンパンジーとボノボの便はコンゴで、ゴリラの便はカメルーンで採取している。さらに人類代表として、アメリカ合衆国市民とともに、アフリカ・マラウィ共和国の田舎の住人（といっても想像はつかないが）、ベネゼラ熱帯林の原住民、ヨーロッパの都市住人、そしてアフリカ・タンザニアの狩猟民族から、それぞれ３０−３００人ずつの便を集めている。ともかくこの執念には感心する。結論から言うと、それぞれの腸内細菌叢を構成する細菌の種類は人からゴリラまで基本的には保存されている。違うのは、その構成比で、動物脂肪の多い食事をとると増えてくるBacterioidesが５倍以上になる。一方、食物繊維を処理する古細菌の種類は大きく減少する。詳細は割愛するが、同じように類人猿も、まずゴリラとボノボ・チンパンジーに分かれ、その後チンパンジーとボノボが分岐する系統樹を、腸内細菌からも書くことができる。この変化は全て食性の変化と片付けられてきたが、このような変化をプロットしてみると、実際にはゲノム系統樹から計算できる時間とよく相関している。ただ、人間の間の多様性は猿と比べると大きくなり始めており、これまでとは違うルールで多様化し始めているようだ。特に一人一人の個人の腸内細菌叢の種類を数えてみると、野生の類人猿の平均が８５種類なのに対して、ベネゼラ熱帯雨林では７０、マラウィの田舎では６０、そしてアメリカ人では５５というように、共存するバクテリアの数が低下の一途を辿っているようだ。話はこれだけだが、環境より進化の時間に細菌叢の構成が相関しているというのは驚きだ。しかし人間の腸内細菌叢はどうなっていくのだろう。これから様々な操作が行われるだろう。その結果が個人の腸内細菌叢の多様性を増大させる方向に行くのか、あるいは更に減る方向に進むのだろうか。ひょっとしたらゼロになった時がウンの尽きかもしれない。

腸内細菌叢の研究分野が急速に進展しているのを最近つくづく感じる。このホームページでも、多くの研究を紹介してきた。だだこの論文を読むまで、腸内細菌叢に私たち自身の遺伝的体質が大きな影響を及ぼす可能性は考えたこともなかった。なぜなら、これまでの研究で腸内細菌叢は生活環境に影響されることがわかっているし、その構成もちょっとしたきっかけで変化しやすい。また昨年の９月９日紹介した論文では、同じ家族で育った一卵性双生児の中に片方が肥満、片方は正常という稀な組み合わせを探し出して、遺伝的に同じホストからの細菌叢も大きく構成が変化しており、肥満防止効果も全く違っていることを示していた。今日紹介するコーネル大学からの論文も双生児を用いた研究だが、一卵性と、２卵性の双生児、及び双生児以外の間で腸内細菌叢を調べることにより、遺伝的体質が腸内細菌叢の構成に大きな役割を果たしていることを示す研究だ。タイトルは「Human Genetics shape the gut microbiome（ヒトの遺伝体質が腸内細菌叢の構成を方向付ける）」で、１１月６日号のCellに掲載された。研究ではまず、一卵性双生児１７１ペア、２卵生双生児２４５ペア、９８人のコントロールペアの便を経時的に集め、腸内細菌叢の細菌構成を調べて、ペア同士で比較して類似性を計算している。結果は、血縁がないペアより双生児ペア、２卵生双生児ペアより、１卵生双生児ペアの細菌叢構成が類似している。もちろん類似しているのはペア同士間の話で、双生児だから特定のパターンになるわけではない。また、対象は２３歳から８６歳までのペアで、調べたほとんどのペアは別々に生活している。したがって、この類似性は遺伝的体質を反映している可能性が高い。遺伝的体質がすべての細菌に影響するとは考えにくいので、大きく影響される特定の細菌種があるはずだと狙いを定め、最終的にChristensenellaceaeと呼ばれる最近特定されたばかりの細菌種がもっとも遺伝的体質に影響されることを突き止めた。この細菌は短鎖脂肪酸を合成して、その結果体重上昇を防ぐことで現在注目されている。確かにこの細菌種が多いホストペアは、おそらく短鎖脂肪酸の合成によるのだろう、痩せる傾向がある。事実、この実験でもこの細菌種を多く含む細菌叢を腸内移植すると、無菌マウスの肥満を防止できる。最後に、Christensenellaceaeを含まない、移植により肥満を誘導する便にChristensenellacaeを加えると、マウスが痩せるようになるという驚くべき結果を示している。この結果から得られるシナリオは、１）遺伝体質はChristensenellaceaeの比率を決める、２）この細菌の比率により腸内細菌叢全体の構成が影響される、３）この細菌はおそらく短鎖脂肪酸の合成を通して肥満を防ぐ、ということになる。とすると、これまで体質と相関するとしてきた肥満の中には、直接脂肪代謝と関わるのではなく、細菌叢を変化させることによる間接効果も存在することになる。残念ながらこの研究ではChristensenellacaeの比率と相関する遺伝体質の特定には至っていない。ただ、後からChristensenellacaeを加えても肥満が抑えられるなら、この細菌をカプセルに入れたり、あるいはヨーグルトに入れて肥満を防ぐ日が来るかもしれない。

これまで旧石器時代人のゲノムというとネアンデルタール人研究を紹介してきたが、もちろん私たちの祖先の旧石器時代人の骨もゲノム研究の重要な対象として研究が行われている。特に、ネアンデルタール人のゲノムの断片がヨーロッパ、アジア、アメリカ人に発見され、我々の先祖とネアンデルタール人が交雑していたことが明らかになったことで、ネアンデルタール人が地球上に存在していた時期に生きていた私たちの祖先のゲノム情報を知ることの重要性が増していた。今日紹介するドイツからの論文は、ネアンデルタール人ゲノム解読の立役者ペーボさんたちが１０月２３日号のNatureに発表したもので、シベリアで見つかった４５０００年前の私たちの祖先の全ゲノムを解読した研究だ。タイトルは「Genome sequence of 45000-year-old modern human from western Siberia （西シベリアの４５０００年前の現代人のゲノム）」だ。おそらく、ペーボさんのところには多くの考古学者からの相談が来るのだろう。経験も豊富だからゲノム解読もスピードアップしているようだ。今回解析された骨は２００８年に発見されているが、この骨からDNAが採取され、すでに全ゲノムを４０回繰り返して解読できているのに驚く。また、DNAだけでなく、例えば骨のコラーゲンの分析や骨格の検討などかなり総合に行われており、45000年前の先祖が植物、肉、そして淡水魚を食していたことまで知ることができる。論文の書き方も、私たち素人の読者についても配慮がされており、以前より大変読みやすくなっている。若い研究者は関係ないと毛嫌いしないでぜひ読んで欲しいと思う。では、ゲノムからどんなことがわかるのだろう。まず、ゲノムの主は男性で、ミトコンドリア、Y染色体からわかるタイプは、それぞれRハプログループ、Kハプログループと、現在ユーラシアに広く見られるタイプと同じで、確かに現代人の祖先だ。この体細胞ゲノムを、９２２人の様々な人種のゲノムと比べると、アフリカ人とはもっとも離れている。次に、現代ヨーロッパ人とアジア人で比べると、なんと東アジアの現代人に近く、現代のヨーロッパ人とは遠い。面白いことに、有名なアイスマンなど、８０００年以上前のヨーロッパ人とはアジア人と同じぐらい近い。これらの結果から考えられるのは、このゲノムの祖先は、アフリカから北に中東を通ってヨーロッパ、アジアに広がったグループで、ヨーロッパに移動した同じグループはおそらく他の時代に北に移動したグループに征服されてしまったようだ。もちろん誰もがもっとも興味のあるネアンデルタール人との交雑についても調べている。これだけ古い骨だと、ネアンデルタールとの交雑はこのゲノムの持ち主が生きていた時代より後の出来事だったという可能性もある。実際には、現代人のゲノムの２％ほどがネアンデルタール人のゲノム由来である。とするとネアンデルタールとの交雑は４５０００年より前に起こっていたようだ。さらに、ネアンデルタール人から流入しているゲノムの割合は現代人とさほど変わらないが、ゲノムに残っているネアンデルタールのゲノムの断片の長さは我々現代人で見られる断片より２−４倍も長い。ここから計算すると、ネアンデルタールとの交雑はおそらく２００世代遡って、６万年から５万年前に行われた可能性が高い。我々の先祖がアフリカ、中東をへて、西アジアに到達した時交雑が起こったと考えられる。新しいゲノム論文が出るたびに、私たちの先祖の行動が明らかになる。ゲノムがまさに歴史書としての役割を果たしている。しかし正直、こんなことを知る日が来るとは思わなかった。

乳ガンの増殖や転移を局所に起こる炎症が促進することが知られている。特に乳ガンの多くが、CCL2と呼ばれる炎症細胞を惹きつけるケモカインを分泌することが知られており、これが転移の多い原因ではないかと疑われている。この結果に基づいてCCL2に対する抗体治療が計画され、恐らくは治験にまで進んでいるのではと思われる。動物実験では、抗CCL2抗体が転移を抑制し、また血中に流れる乳ガン細胞を減らすことがわかっている。しかしこれはガンの周りを見たときの話で、体全体を見渡すとき違ったシナリオが見えてくることを示したのが今日紹介するバーゼルにあるミーシャー研究所からの論文で１１月６日号のNature に掲載された。タイトルは「Cessation of CCL2 inhibition accelerates breast cancer metastasis by promoting angiogenesis（CCL2抑制を中止すると血管新生が増強し乳ガン転移を促進する）」だ。研究の質としてはそれほどでもないが、意外性、緊急性の点から受理されたのだろう。このグループはおそらくCCL2抑制がどのように乳ガンの血中転移を抑えるかを調べていたのだろう。この研究を進めるうちに、抗体投与を２週間続けた後止めたマウスは、抗体投与を全く受けなかったマウスより予後が悪いことに気がついた。調べてみると、CCL2抑制中はガンの周りの炎症を止め、転移や血中ガン細胞を抑制する。ところが２４日目の結果を見ると、抗体を投与をした後中途で止めたマウスの方が死亡率も高く、ガンの周りの炎症増強している。さらに、転移場所でも炎症が強く、その結果血管新生が増強して、ガンの増殖が促進している。CCL2は顔の周りへの細胞浸潤も抑制するが、骨髄からの血液のリクルートも抑制することがわかっている。ひょっとしたら抗CCL2抗体で骨髄に溜まっていた血液がどっと末梢に出てくるからではないかと考え、マクロファージの増殖を抑制すると、今度は血液の浸潤、血管新生、転移が抑制される。この結果から、CCL2自体は白血球の動きだけを変化させるので、抗体を投与しているうちはガンの近くの炎症が治まり効果があるように思えるが、抗体を止めたとたん、今度はより多くの炎症細胞がガンに惹きつけられ、何もしないより予後が悪くなる、というシナリオが考えられた。これを確認する意味で、炎症自体を抑える抗IL-6抗体や、血管新生を抑える抗VEGF抗体を抗CCL2に続いて投与しておくと、増悪を止めることができる。結果はこれだけで、実験自体は特に目新しいことはないが、おそらく臨床応用まじかということで、掲載されたのだろう。しかし、本当にガン治療は難しいということを思い知らされる論文だ。木を見て森を見ずという警句は誰でもが知っている。しかし、全体に気をくばることは本当に難しい。

ESやiPSなどの多能性幹細胞（PSC）が記事になるとき、「様々な組織の元になる」と枕ことばがつく。もちろんそうだが、この様々な組織を作らせることが実は最も難しい。故笹井さんは様々な神経組織を作るという点では世界をリードしていたし、１０月９日紹介したメルトンさんは膵臓のベータ細胞を作ることについては誰もが一目置いていた。これは、様々な組織ができるためには、何段階もの細胞の分化を経る必要があり、これを人為的に調節するためには深い発生学の知識が必要になるからだ。したがって、論文を読めばそのグループの発生学の実力が大体わかる。その意味で、消化管ならこのグループという研究室が登場したようだ。今日紹介するシンシナティ大学からの論文は、ヒトPSCから胃組織を試験管内で作らせることに成功した研究でNatureオンライン版に掲載されている。タイトルは、「Modelling human development and disease in pluripotent stem-cell-derived gastric organoids (多能性幹細胞から胃器官を作成してヒト発生と病気のモデルとする)」だ。おそらく研究の詳細は一般の方にはわかりにくいと思うが、この仕事の本質はそこにある。まずあらゆる内胚葉組織になる未熟内胚葉細胞、次に前腸と呼ばれる胎児腸管の後方部細胞、そして前庭部の上皮細胞、最後に様々な細胞を含む胃組織と、４段階に分けてどのシグナルをどの程度の時間加えるのか、培養のための基質は何がいいのかなどを一つ一つ明らかにしている。このためこの論文では珍しく方法が詳しく書かれている。この結果、長期間試験管内で維持できる胃の幽門から前庭部の組織を作ることができている。まだ、胃の基底部を作るところまではできていないが、おそらく時間の問題だろう。論文を読むと、ゴールにたどり着くための試行錯誤を行うこと自体が発生学になっているのもよくわかる。文献を見ると２０１１年には腸組織の誘導をNatureに発表しており、ヒト消化管発生のプロとして発展しているのだろう。ヒトの組織ができるということは、様々な病気の解析が可能になるということだ。この研究ではピロリ菌が前庭部の上皮の増殖を誘導し、これにc-MetやCagAが関わることを示している。このような組織は今後クリスパーなどの技術と組み合わさると、ヒトの細胞を使った様々な発ガン実験の可能性を開く。我が国の創薬企業も着目すべきグループだろう。シンシナティ大学は長くDevelopmentの編集長を務めたクリス・ワイリーが率いる幹細胞研究の盛んなところだ。発生学と幹細胞研究が統合されたいい伝統が育っていると感心した。