野生の動物を見にいくのは好きだが、動物園は苦手だ。小学校時代を除くと一度ボルネオトレッキングに行った時、乗り継ぎで一泊したコタキナバルのワイルドライフパークに行っただけだと思う。こんな事情だから当然パンダは見たことがない。すでに２０００頭を切っているというから、おそらく野生で見る機会もないだろう。ただ、今年5月mBioに掲載されたパンダの腸内細菌には、普通の草食動物に存在するセルロースを分解できる細菌がほとんどないというのを読んで、パンダが短い腸と肉食型腸内細菌叢を持つ本来なら肉食でしか生きることのできない動物であることを知った。今日紹介する中国科学院研究所からの論文はこの矛盾した存在のパンダが生きるために選んだ戦略の一つを示した論文で７月１０日号のScienceに掲載された。タイトルは「Exceptionally low daily energy expenditure in the bamboo-eating giant panda （竹を主食とするジャイアントパンダはエネルギー消費が並外れて低い）」だ。この論文を読むまで知らなかったが、重水素と酸素１８同位元素で標識した２重標識水（doubly labeled water）を使うことで、毎日のエネルギー消費を調べる方法が開発されているようだ。原理は、２重標識水を摂取、完全に体の水と同化させた後、水としてしか排出されない水素と、水と炭酸ガス両方で排出される酸素の体内からの排出される速度の差をアイソトープで測定、これを元にエネルギー消費を調べる方法だ。この研究では、飼育しているパンダと野生のパンダのエネルギー消費をこの方法で調べ、エネルギー消費量は大きさから計算される予測値の４割しかないことを発見している。これ以外にも、丹念に食事、排出を調べてエネルギー同化についても計算し、２重標識水実験により得られた結果と矛盾がないことを確認している。この低いエネルギー消費を反映して、皮膚の表面温度も他の動物と比べ圧倒的に低い。犬と比べると実に２０度近く違う。これらの結果から、パンダはエネルギー消費を落とし、竹を食べることで草食で生き残れた肉食・雑食動物だと言える。言い換えると、エネルギー消費を落とすことで、パンダという矛盾に満ちた存在が可能になっている。もちろんScienceに掲載されるためには、なぜエネルギー消費が低いかを示す必要がある。もともとパンダの甲状腺ホルモンの量が低いことはわかっていたようだが、この研究ではパンダゲノムの比較からDUOX2という甲状腺ホルモン産生に関わる分子をコードする遺伝子にパンダ特異的変異があり、完全なDUOX2分子ができないことを突き止めた。この分子の突然変異によるヒトの甲状腺機能低下症も見つかっていることから、DUOX2分子の機能をあえて失うことで、パンダは自分の矛盾を解決したという結論だ。話は面白いし、これを知るとパンダが本当に愛おしく思える。やはり節を曲げて、王子動物園にでも行ってみようかと思っている。

卒業後、胸部内科を選んだので多くの肺がん患者さんを診ることになったが、やはり小細胞性肺がんの印象が最も強かった。当時は今ほど化学療法は進んでいなかったが、それでも最初は放射線と化学療法がよく効いてガンの大きさが著しく縮小する。しかし喜びは長く持たない。必ず再発し、治療とイタチごっこを繰り返しているうちに、医師は全く無力であることを思い知る。当時は、まだ告知が当たり前でない時代で、状況をどう説明していいのか途方にくれたのを思い出す。今日紹介するケルン大学、スタンフォード大学を中心とする国際コンソーシアムからの論文は小細胞性肺ガンのゲノムの徹底的研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer （小細胞性肺ガンの包括的ゲノムプロファイル）」だ。もちろん我が国からも研究に参加しているが、ファンディングには我が国の記述がなく、日本のガンゲノム研究がそれほど助成を受けていないのがわかる。さて、行われたゲノム解析は徹底的で、１１０人のガンについて全ゲノム解析をするとともに、８１人については遺伝子発現の網羅的解析、さらに１４２人には全ゲノムレベルのSNP解析を行っている。さらに、臨床データをマウスモデルで確かめる実験研究も行っている。ドイツ的な完璧主義を彷彿とさせる研究だ。データは膨大で、詳細は全て省く。意外に思った点や読後感を述べておこう。まずこのガンでは遺伝子変異が異常に多い。普通肺ガンの場合、変異の数は喫煙と相関しているのだが、小細胞性肺ガンの場合相関が見られない。これが正しければ、最初から遺伝子の不安定性がこのガンで起こっている可能性がある。この結果として、Mycなどのガン遺伝子の増幅が起こっているのだろう。私は勝手に小細胞性肺ガンはMycLの増幅と思っていたが、Myc, MycNでもしばしば増幅が見られるようだ。この論文ではp73遺伝子について変異の起こり方を詳しく調べているが、確かに多様な変異が起こっており、全般的に遺伝子が不安定であることが感じられる。もう一つの特徴は、メジャーなガン抑制遺伝子が軒並み欠損しているいることだ。P53やRb1に至ってはほぼ１００％といっていい。Mycが発現して細胞周期のチェックポイントが効かないとすると、確かに化学療法や放射線が効くのも納得できる。問題はなぜこれほど再発率が高いかだ。残念ながら、この論文はこれには答えていない。動原体構成成分や、RNAプロセッシングに関わる分子は調べれば面白いかもしれないが、おそらく変異が多すぎて、絞り込むのが大変なのだろう。NOTCHと呼ばれる遺伝子のガン抑制機能を抽出して詳しく調べたデータを示していても、新しい光がさしたという読後感はない。薬剤がすでに開発されている標的分子KIT, RAF, PTENなどについても記載しているが、多くの患者さんはカバーできていない。もちろん少ない数でも、ぜひその効果を試して欲しいと思う。結局、これまで通り比較的多くの患者さんで見られるドライバーを見つけ、ゲノム研究を治療に活かすという方向だけで解決するほどガンは簡単な相手でないということだ。いずれにせよ、これだけ豊富なデータが蓄積された。これからは、ガンの共通性だけを求めるのではなく、ガンの個性に軸足を置いた研究（例えば個別のガン抗原が見つかるか？）も必要になるだろう。このデータの真価を知るのはずっとあとになる気がする。野心のある若い医師がぜひ様々な角度からこの膨大なデータベースを丹念に調べなおして欲しいと思う。読んだあと、４０年すぎても、ゲノムが明らかになっても、小細胞性肺ガンではガンが優勢であることを思い知らされた。それでも、あと少し頑張れば医学が優位にれるかもしれないと期待している。

ヒトゲノムプロジェクトから、RNAに転写され、タンパク質へと翻訳されるゲノム領域、すなわち遺伝子は高々1.5%ぐらいしかないことがわかっている。しかしENCODEや理研FANTOMプロジェクトなど、様々な組織で検出できるRNAを網羅的にリストする研究から、８割にも及ぶゲノム領域がRNAに転写されることが示され驚いた。進化を考えている立場からいうと、生命誕生時のDNAとRNAの関係の名残のように思えるが、この関係は動物ごとに独自の発展を遂げ、例えば昨年５月１１日紹介したゾウリムシのような２つのゲノムを可能にする舌をまくメカニズムにまで発展している（http://aasj.jp/news/watch/1538）。遺伝子をコードしないnon-coding RNAの研究は急速に進んでいるが、多様性が大きくまだまだ研究が必要な領域だ。今日紹介するオーストラリア・サウスウェールズ大学からの論文は、脳細胞で発現しているnoncoding RNAのうち、元々は遺伝子発現を調節しているエンハンサー領域から転写されてくるRNA (eRNAと名付けている)を調べた論文でNature Neuroscienceオンライン版に掲載された。タイトルはCoexpression networks indentify brain region-specific enhancer RNAs in the human brain （共発現ネットワークを調べると、ヒト大脳の脳領域特異的エンハンサーRNAを特定できる）」だ。この研究で実験として行われたのは、理研のPiero Carniniciの協力を得て成人脳の様々な部位から転写開始点の網羅的ライブラリー（CAGEライブラリー）を作成し解析しただけだ。あとは、利用できるあらゆるデータベースに当たって自分で作成したeRNAライブラリーから情報を引き出そうと努力している。この研究ではまず、エンハンサー領域のデータベースを参照に、遺伝子内に存在するエンハンサー領域から転写されていると思われるeRNAをリストし、脳で発現が高い１０３エンハンサー領域をリストしている。次に神経疾患のゲノム解析データと比較して、リストした遺伝子が自閉症と連関する遺伝子群とオーバーラップすることを見つけ、eRNAを調べることになんらかの意味があるのではと確信したようだ。あとは、エンハンサーとそれが支配する遺伝子がセットとして明確に特定できるコンビネーションを、やはり理研FANTOMやENCODEデータベースを参照して特定し、脳の特定領域でそれぞれの遺伝子とネットワークを形成しているモヂュールを特定している。要するに、転写された遺伝子だけを調べていたのではわからなかった遺伝子同士の関係が、eRNAが反映するエンハンサー活性を参照にして見ることで明確にできたという論文だ。もちろんこの結果が自閉症の理解にどれだけつながるかは、今後の研究が必要だ。ただこの論文を読んで、研究費に困っている若手でも、アイデアさえあれば、コンピュータとデータベースを駆使してかなりのことができる時代が来たことを感じる。例えば山中さんも最初理研のES細胞のFANTOMデータベースから多能性に関わる遺伝子をリストして、リプログラムの研究を始めている。金がないとぼやくだけでなく、研究費が不足している災いを、２１世紀的新分野の開拓のエネルギーとする若手が出てくることを願っている。

２０世紀後半の２０年の生命科学は遺伝子ハンティングの時代だった。特定の過程に関わる分子を特定するために、様々な方法が開発されたし、それぞれの研究室は工夫を凝らし、クローニングの一番乗りを果たそうとしのぎを削った。しかしこの挑戦に直接関わる大学院生や若手研究員にとっては、一番乗り以外は意味がないという熾烈な力仕事で、大きなプレッシャーの中で苦労を重ねていたと思う。当時の逸話は挙げればきりがない。ただ２１世紀に入るとゲノムが解読され、存在する遺伝子は原則すべてわかったという時代が来た。このためそれぞれの遺伝子や遺伝子ネットワークの働きを解明するエレガントな研究が増えた印象がある。とはいえ、生命科学には素朴な力仕事の伝統は生きている。今日紹介する英国MRCからの論文はそんな伝統を彷彿とさせる研究だった。タイトルは「Live imaging RNAi screen reveals genes essential for meiosis in mammalian oocytes （ライブイイメージを用いたRNAiスクリーニングにより哺乳動物卵の減数分裂に必須の遺伝子が明らかになる）」で、７月６日号のNatureに掲載された。哺乳動物の卵子は1回目の減数分裂の途中で止まったまま受精を待ち、その後２回目の減数分裂を完成する。その結果、極体と呼ばれる小さな細胞と、大きな卵が形成される。このプロセスは複雑で、しかも失敗が多く、この失敗が流産につながったり、染色体異常の原因になると考えられている。ただ、培養細胞でこのプロセスを再現することは大変で、これに関わる分子の探索は簡単でなかった。この研究ではこの課題を、マウス卵巣から採取した一個一個の卵の減数分裂を試験管内で誘導し、そのすべての過程をビデオで記録する時、RNAiと呼ばれる方法で遺伝子の機能を抑制してその影響をイメージングで読み取り、減数分裂各過程に関わる分子とその機能を明らかにしようという、まさに力仕事だ。もともとRNAiは大きな卵内の遺伝子操作には向いていないとされていたが、この研究では卵巣から採取したばかりの卵に注入する方法でこの問題を解決している。あとはビデオを撮り続けて異常を起こすRNAiをただただ探し続けている。この結果、この時期の卵に発現が高い７７４種類の遺伝子の中から、減数分裂時に染色体維持に関わる分子、紡錘糸形成に関わる分子、細胞分裂に関わる分子を特定している。一つ一つの分子について紹介するのは割愛するが、すでに機能が特定されていた遺伝子も当然この中に含まれており、哺乳動物卵の減数分裂に関わる分子のリストとしては包括的なリストが出来上がったと評価する。今後、リスト中の分子の関わりについて、同じアッセー系(分析系）を用いて調べていくのだろう。２０世紀分子生物学の力仕事の伝統を改めて感じさせてくれた仕事だった。

昨年のピュリッツァー賞ノンフィクション部門は、ニューヨーカー元ライターのコルベルトさんが書いた「The Sixth Extinct(第６の絶滅)」だ。私もKindle版を買ってはいるが、まだ通して読んではいない。このThe Sixth Extinctと言うタイトルは2008年カリフォルニア大学バークレー校のWakeたちがアメリカアカデミー紀要に両生類が地球から急速に失われる事を警告した論文を発表した時に使った定義で、おそらくコルベルトさんもこの定義を踏襲している。すなわち、大陸移動、火山、隕石衝突などで、１）オルドビスとシリル紀の移行期、２）デボン紀、３）ペルム紀、４）三畳紀後期、５）白亜紀に起こった生物の大規模な絶滅を５回の大絶滅としている。そして第6番目は人間が原因で今地球上で起こっている生物の絶滅を意味している。この生物多様性の問題に生物学者は警鐘を鳴らすことができても、何もできない。例えば、１万年前には人間とペットや家畜が陸上脊椎動物に占める割合は０．１％だったが、現在は９７−９８％になろうとしていることは生態学の常識となっている。しかしどうすればいいのか。すなわちこれも言ってみれば科学の成果だ。 　　今日紹介するメキシコ大学からの論文はThe Sixth Extinctという言葉をそのまま使って生物絶滅について警告している論文で、６月１９日号のScience Advanceに掲載された。タイトルは「Accelerated modern human-induced species losses: entering the sixth mass extinction (人間が原因の種の喪失の加速：第６の大量絶滅期に入っている)」だ。研究自体はおそらく大学生でも十分できる。すなわち、2014年国際自然保護機関が公表した、レッドリストを元に１５００年以降の脊椎動物の絶滅を丹念に計算している。この時、見積もりはできるだけ控えめに行っているが、更に控えめに最低レベルの絶滅数も計算している。結果だが、人間の数の影響を直接受ける種は１６００年ぐらいから絶滅数が増えている。ただやはり工業化が始まる１９世紀からあらゆる種で急速な絶滅が始まり、化石などに残る種から計算される100年に1万種の中で２種起こるという自然絶滅の頻度に対して、少なめに見積もっても１９００年からは哺乳動物で２８種に、通常の見積もりだと５５種に達すると計算されている。この論文のメッセージはこれが全てで、また十分だろう。このような議論に対して常に科学者の中から反論が出されるのも科学だが、多い少ないは別にして、今地球は、人間によりグローバルな変化を強いられており、それが第六の絶滅として現れていることは確かだ。残念ながら、科学者はこのようなグローバルな問題に対してほとんど無力だ。というのも、この変化の起源は科学技術の発達にあるからだ。これまで社会は「more science, more future」という考えに立って、科学のアウトカムは人間の立場からだけ評価してきた。ただ、違う視点に立てば必ずひずみが見える。ただ、ひずみに対しても科学が対応できるとうそぶくと必ず反科学が生まれる。２０世紀、家庭が機械化した時代に起こった温暖化問題、産業革命とともに始まった人口増大と第六の絶滅、そして医学の発展が抱える格差の発生など、私たちは科学と政治（社会の意思決定）の共通問題として捉え直していく必要がある課題を多く抱えている。残念ながら生物多様性の議論についてのわが国の科学者からの声は大きくない。これは科学者の頭の中で政治家がお金をねだる対象としてしか存在していないからだろう。実際には、科学だけで解決できない問題は多く、同じ問題を違う角度から一緒に考える相手として政治家と付き合う必要がある。わが国の科学者も政治家も、このような関係を築けるほど成熟しているかどうかわからないが、それなくして何も前には進まないだろう。

brain-machineインターフェース(BMI)についての研究が盛んだ。もともとは脳波を利用して機械を意のままに動かすための様々な条件を調べる研究で、わが国も重要分野として助成が行われている。実際の脳活動と、２０世紀の情報科学の成果であるコンピュータを結合させて、メカニズムのわかっている機械部分との相互作用を通して実際の脳の仕組みを探るとともに、新しい技術の開発を目指す挑戦的分野だ。SFの世界にちかく、跳んでる分野に見えるが、論文や成果報告を見ていると、ほとんどは堅実で、荒唐無稽という印象はない。ところが中には確かににわかには信じ難い研究に挑戦している論文もある。例えばアメリカにいる人間が考えていることをインドにいる人間に脳波を通して伝えるというまさにSFと思える論文も査読を受けて掲載されている。しかし今日紹介するデューク大学からの論文はさらに上を行く。完全に理解できなかったが、跳んではいても何か大きなポテンシャルを感じた。タイトルは「Building an organic computing device with multiple interconnected brains（相互に複数の脳を結合させて生物コンピューターデバイスを作る）」で、７月９日発行のScientific Reportsに掲載された。研究はラットの脳を計算機のプロセッサーとして使うための条件を探っている。研究では、ラットの大脳皮質体性感覚野にインプットとアウトプットの複数電極をもつクラスター電極を挿入し、これを通してラットの脳を結合させるとともに、刺激を入力し、反応を記録する。こうして結合させた脳CPUともいうべきプロセッサーは、まず同調しないと使い物にならない。そのため、４匹のラットの皮質に一定のパルス刺激を与え、その後脳を互いに同調させた時だけご褒美を与えられるようにして同調するよう訓練する。とはいえ相手は生き物で、うまく同調する確率は訓練してもだいたい６割だ。重要なことは麻酔をかけた脳にはこのような活性はないことだ。このシステムに、１）刺激のパターンに合わせて同調できるか、２）コード化した情報を認識して同じようにアウトプットできるかどうか、３）情報をネットの中で維持し、出力できるか、最後に４）並列処理とシーケンシャル処理を組み合わせてインプットを計算して期待値に近い出力ができるか調べ、全て可能であると結論している。実際には、簡単なアルゴリズムで天気予報すら可能であることまで示している。ただ、はっきり言って、この結果から脳がCPUとして働くか結論するのは難しいと思う。インプットとアウトプットの関係をどう解釈するかはまだまだ恣意的な印象が強い。あとはご褒美のないところでは全く機能しないことなど、ラットが覚醒していることがこの結果に必要だということを、計算できていることの証拠としている。したがって、多くの研究者には荒唐無稽と映るだろう。ただ、私自身はポテンシャルを感じる。それは発想が跳んでいるからというわけではなく、システムとしての脳を理解する重要な方法になるポテンシャルを感じるからだ。コンピュータは研ぎ澄まされた再現性の高い動作を行うCPUやメモリーを基礎に作られている。一方私たちの脳細胞は、ノイズは高いし、神経興奮活動は細胞の維持に必要な活動と比べるとほんの一部の機能で、無駄が多い。逆に、このような制約の中でシステムができている点がコンピュータに今まで真似のできなかった最大の特徴かもしれない。さらに、PETやMRIから、活動している場所に血液が動員されていることもわかるが、どうしてこんなことが起こるかもわかっていないし、コンピュータに真似させることもまだできていない。私から見て、脳とコンピュータはシステム設計の方向性が全く違うように見える。その意味で、脳はCPUかというこの研究の問いは貴重だと思う。他にも、動物を用いて主観について研究する糸口になるかもしれないと感じた。こんな荒唐無稽なことをやっていく研究者がいないと科学は進まないと思う。

一度アフリカに行って動物を現場で見てみたいと思っているが、まだ果たせていない。もちろんサファリツァーのハイライトといえば、ライオンなどの肉食獣だろうが、やはり野生でないと実感できないだろうと思うのが草食動物の多様性と数の多さだろう。さて、今日紹介するプリンストン大学とスミソニアン研究所からの論文は多くの数の多様な草食動物の共存を支える食性についての研究で、６月３０日号の米国アカデミー紀要に掲載された。タイトルは「DNA metabarcoding illuminates dietary niche partitioning by African large hervivores （DNAバーコードを用いたメタ分析はアフリカの大型草食動物の食物ニッチの分割を明らかにする）」だ。この研究の目的は、アフリカの大型草食動物同士が食物をめぐる競争をどう回避しているのかを明らかにすることだ。この目的で、ケニアにあるMpala研究センター内の草食動物の食性を２０１３年６月から７月にかけて調べている。これまでの研究と大きく違う点は、それぞれの動物の食性を糞の中に含まれるDNAを用いて調べている点で、この研究のハイライトはこの方法に尽きる。これまで私たちの腸内細菌叢を大便から抽出したDNAの中の１６SリボゾームRNA遺伝子を指標に調べる研究が急速に進んでいることを何回も紹介した。ただこれは腸内で生きて活動している細菌のDNAの話で、食べた植物のDNAとなると話は別だ。消化や腸内細菌の作用を受けてDNAは他の分子共々分解される。このグループは、この難しい条件でも植物共通に存在する葉緑体のトランスファーRNAの一つをコードする葉緑体ゲノム遺伝子が腸内での分解に耐えて糞の中に検出できることを見出した。この研究はこの方法が全てで、あとは一定の区域で、２種類のシマウマ、バッファファロー、家畜、ゾウ、インパラ、アンテロープの一種ディクディクを追いかけ、排出されたばかりの糞便を採取、DNAを分析してどの植物を食べているかを調べている。おそらく大変な仕事だろうが、それでも毎日楽しくやれる研究だろう。この方法だと、どの植物を餌にしているかはっきりと特定できる。この研究からわかった面白い結果を次に列挙しておく。 １） シマウマ、バッファロー、インパラ、ゾウ、ディクディクの順序で、完全に草だけを食べる動物から、潅木や葉っぱなど雑食性の動物まで連続的に食性が変化しているのを確認できる。 ２） 草食性の中ではシマウマが食べる植物のレパートリーが少ない。 ３） アフリカのサバンナで草食性の動物が最もよく食べるのが、イネ科の植物で、一方雑食性の動物はマメ科が多い。私たちもあまり変わらない。 ４） それぞれの動物の餌は重なっているが、食べる植物種の種類の多様性と割合は明らかに異なっており、それぞれが違う食性を持つことが同じ場所の共存を可能にしている。 要するに、それぞれが食性のニッチを持つことで、サバンナで共存しているという結論だ。もちろん、まだまだ落とし穴があるように思う。しかし古代人のゲノム研究を見ればわかるように、方法は確実に進化する。同じ手法を様々な動物に当てはめていくことで、野生動物の食性マップをより正確に知ることができる。これが絶滅危惧種の保護につながる可能性も高い。改めて次世代DNAシークエンサーが生物学全体を変えていることを思い知った。

乳ガンの悪性度を測るとき、今一番頼りになる指標がエストロゲン（女性ホルモン）受容体（ERα）、プロゲステロン（黄体ホルモン）受容体(PR)、そして受容体型チロシンキナーゼHER2の３種類の分子の発現だ。例えば最も予後がいい乳ガンはERα陽性PR陽性HER2陰性のタイプだ。この３種類の分子のうち、ERαとHER2は正常の乳腺にとって必須の増殖シグナルで、これが乳ガンでも働いているということは、ガンになっても正常乳腺と同じ増殖因子を必要としていることを意味する。従って、エストロゲンの阻害剤タモキシフェンや、HER2に対する抗体が乳ガンの増殖を抑える可能性が高く治療がしやすい。一方、３種類の分子の発現が見られないトリプルネガティブと呼ばれる乳ガンは、全く異なる分子メカニズムを増殖に使っており治療が難しいと説明されている。しかしこの説明ではPRの役割は見えてこない。実を言うと、なぜPR陽性のガンが陰性のガンに比べてたちがいいのかよくわかっていなかった。今日紹介するケンブリッジ大学からの論文はこの長年の疑問に答えた研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer （プロゲステロン受容体は乳ガンでのエストロゲン受容体αの作用を変調させる）」だ。ERαとPRはともに核内受容体と呼ばれ、エストロゲン、プロゲステロンと結合して核内に移行、DNAに結合して様々な遺伝子の発現を誘導する分子だ。このグループはプロゲステロンの作用でPRがERαと直接結合するのではと考えSILAC(http://aasj.jp/date/2013/12/08参照）という同位元素を用いた方法でこれを調べ、乳ガン細胞にプロゲステロンを加えるとERαに結合する様々な分子複合体の中にPRが加わることを確認した。次にこの複合体がゲノムのどの領域に結合するかをChip-seqと呼ばれる方法で調べ、PRと複合体を作ることで、通常のERα結合領域に加えて、本来PRが結合している１５０００箇所にERαが結合するようになることをつきとめた。この新しく活性化される遺伝子には細胞死や細胞分化に関わる分子が多く、プロゲステロンが細胞増殖を抑制すること合致している。この時、ERαに結合しているFoxA1がパイロット因子(http://aasj.jp/news/watch/3300参照）として転写因子の近づきにくい閉じた領域にも複合体が作用できるように働き、普通の乳腺なら働かない細胞死や分化の遺伝子が発現するという結果だ。次に乳ガン細胞株や切除したばかりの乳ガン細胞にプロゲステロンを添加すると、ガンの増殖が抑制され、タモキシフェンでERαの機能を抑制している場合もプロゲステロンは高いガン抑制効果を持つことを示し、プロゲステロンを乳ガンにもっと積極的に使っていいのではないかと示唆している。最後に、実際のガンのPR遺伝子を調べ、PR陽性でも多くのケースで片方の遺伝子が失われていること、また遺伝子の量が半分になることで予後が悪くなることを示し、ガンにとってPRは確かに邪魔者で、PRの発現だけでなくその量を調べることの重要性も示している。まとめると、プロゲステロンによりPRが核内に移行してERαと結合することで、ERαの周りに集まった様々な転写因子をPR結合部位に再分配し、活性化することでガンの増殖が抑制されるという結果だ。タモキシフェンの結合したERαは核内に移行し複合体を作っているので、PRと複合体を作った後細胞増殖を抑制する効果は特に阻害されていない。従って、タモキシフェンとプロゲステロンの併用はより強い効果があるのも納得できる。長年の臨床的疑問に答えた素晴らしい研究だと思う。これまでメカニズムがわからないためとためらわれていたプロゲステロンも再発例にはもっと積極的に使われるのではと思う。

我が国の平均寿命は２０１３年の調査で男性８０・２１、女性８６・６１と女性の方が６歳以上長生きだ。ただこれは我が国特有の現象ではなく、統計調査が行われているほぼ全ての国で見られる。このため、この傾向が歴史的に変わらなかったのかなど疑問に思ったことはなく、女性は生まれつき長生きだと思い込んでいた。今日紹介するUCLA・地域社会健康センターからの論文は、平均寿命の男女差をなんと２００年にわたって調べ直した研究で米国アカデミー紀要オンライン版に掲載された。タイトルは「Twentieth century surge of excess adult male mortality（２０世紀の成人男性の死亡率の過剰上昇）」だ。この研究では37カ国の年代別の死亡統計を集めたHuman Mortality Database （死亡率データベース）の中から、１９世紀初頭からデータが利用可能な1763に及ぶ出生コホートを抽出し、各世代、各年齢での死亡率を比較した研究だ。戦争などの影響を除くために、４０歳になってから８０歳までの各年代で男女の死亡率を計算している。まず驚くのは、確かに女性の方が長生きである傾向は昔から見られるが、この差が２０世紀に入って生まれた世代から急速に拡大している。少なくとも４０歳を超えた時点で男女の余命がこれほど大きくなったのは２０世紀特有の現象ということになる。各国別にこの差の経緯を調べると、フランス、スイスではこの傾向が早く始まり、北欧の国々では遅くから始まっている。さらに、英国では１９３０年代以降に生まれた世代でこの差がまた縮小している。そして最も驚くのは、この差のほとんどが心血管病によるもので、この要因を除くと男女差は１９世紀に見られた差のレベルまで戻る。そして、この心血管病の差を生み出した要因の３５％は喫煙の広がりによるものだと計算している。実際喫煙習慣が広がったのは市民が豊かになり始めた２０世紀からで、それ以外はタバコを買えるのは金持ちに限られていたのを再認識する。この結果から、４０歳以降の死亡率の男女差は確かに存在するが、豊かになり心血管病による死亡が男性で急上昇することがこの差の最も大きな要因となっていることがわかる。心血管病が増えた最も大きな原因は、個人が豊かになることで動物性脂肪摂取の増加したことが一番大きい。しかし、男女差の原因を作るもう一つの要因が、男性に多い喫煙で、喫煙率の低下している先進国ではこの差が減ると予測できる、と結論している。当たり前と思っていることを、エビデンスで正確に裏付ける気持ちの伝わる面白い論文だった。この論文を読んでいて「２１世紀の資本論」で注目されているトマ・ピケさんの論文や本を思い出した。この本を書く前からピケさんは結構有名で、経済学は素人の私も友人に勧められてPicketty and Saezが２０１２年に発表した「Optimal labor income taxation（労働収入への最適な課税）」レポートを読んだほどだ。１００年にわたる統計を掘り起こし、計算機という新しい道具で処理することでより科学的な指標で歴史を見直す手法だが、歴史に学ぶというアナール派の伝統を感じる。この論文も同じ延長にある。そして、個人の記録をできる限り残すことが、為政者や有識者の観点よりはるかに歴史にとって重要であることを再確認した。

エリック・カンデルといえば、アメフラシという海生軟体動物の反射を用いて、長期記憶が神経興奮により神経細胞自体が変化し新しいシナプスが形成されることによることを示し、ノーベル賞に輝いた脳科学者で、１９２９年生まれだからもう８６歳になる。これまで論文を直接読んだ記憶はないが、彼の書いた総説で「記憶は神経細胞発生・分化だ」と書いてあったのに感心したおぼろげな記憶がある。今日紹介するのはそのコロンビア大学カンデル研究室からの論文で、長期の神経変化誘導にプリオン型の分子が関わることを示している。６月１７日号のNeuronに掲載され、タイトルは「The persistence of hippocampal-based memory requires protein synthesis mediated by the prion-like protein CPEB3 （海馬を介する記憶の維持にはプリオン型タンパクCPEB3によるタンパク合成が必要）」だ。神経細胞刺激による細胞分化が誘導され、シナプス形成が変化すると言っても、ホルモンやサイトカインのシグナルと比べると、神経刺激は刺激時間が短い。そのため、短い刺激を持続型の細胞変化に変える仕組みが必要になる。カンデルたちは、これを細胞内で重合し分解されにくいというプリオン型のタンパクが担っているとにらんでいたようだ。すなわち、短い刺激で誘導されると、すぐプリオンのように重合化して分解されない形態に変化する性質は、長期に遺伝子発現を維持することができる転写因子としてうってつけの性質だと考えて、候補分子を探し、CPEB3に行き着いたと思われる。この研究では、この考えが正しいかどうかを検証している。結果をまとめると、１）長期記憶が成立するとCPEB3が誘導され神経内で重合する、２）生後CPEB3遺伝子をノックアウトしてもほとんど神経症状はない、３）しかし記憶の固定は障害され、シナプスの長期増強が消失する、４）またこのマウスでは神経細胞のAMPA受容体遺伝子の発現誘導ができない。以上の結果から、神経刺激によりCPEB3が誘導され重合体を形成することで、長期間AMPA受容体を含む様々な分子の発現が維持され、それにより新しいシナプス形成が誘導されるという結果だ。最後に、CPEB3の重合に関わるN末を変化させ重合ができなくなった分子をノックアウトマウスに導入しても機能が回復しないことから、神経内で分子が重合することが機能に必須であることを示している。プリオンがなぜこの世に存在するのか、ポジティブな意味を考えることから思いついたシナリオをよくここまで実験的に証明したと、カンデルの執念に感心する。このまま信じていいのか、私には正しい評価をする知識がないが、もし本当ならプリオン型タンパクは転写を持続させるため欠かすことのできないメカニズムで、プリオン病はその負の側面を見ているということになる。そしてプリオン病の伝搬から考えると、一個の神経細胞内で形成されたCPEB3重合分子がシナプスを超えて新しい神経にゆっくりと伝搬するかもしれない。おそらくカンデルもそこまで研究を進めていくような気がする。