歴史の多くは書かれた文書の断片を集めて再構成される。この方法論は２つの問題を抱えている。先ず書かれた文書にはウソがある。次に記録の量が、その人の属する階層と比例しており、自ずと高い階層についての記録のみで再構成される。しかし世襲が確立している社会ならともかく、ある個人の階層は時代とともに代わるため、王と言っても記録が抜けていることはいくらでもある。例えば、ナポレオンの子供時代を考えると良い。記録が乏しいためか逆に多くの逸話が残っているが、真偽のほどはわからない。いずれにせよ、こんな例が多くあるから歴史家が張り切る。そんな対象の一人が英国ではリチャード３世だ。特にシェークスピアが狡猾で陰謀を駆使する悪役王の代表として描いてしまった。当然フィクションだが、どこまでフィクションか気になる。幸い成人してからの正式な記録は多いので、ある程度の判断は可能だ。しかしシェークスピアがひねくれた心が形成された時代として描いた子供時代の記録は少ない。そんな時2012年に突然リチャード３世の遺体が記録通りの場所で発見される。この時から科学が歴史再構築に参加する。今年６月３日、彼の骨格を再現して、側湾症を煩っていたが、運動機能は正常だっただろうと結論したThe Lancetに掲載された論文を紹介した。今日紹介する論文は、リチャード３世が何を食べていたかを調べ、子供時代からの彼の生活ぶりを調べた英国ノッチンガム大学の研究で、Journal of Archeological Scienceのオンライン版に掲載された。タイトルは「Multi-isotope analysis demonstrates significant lifestyle change in King Richard III（複数種のアイソトープ分析はリチャード３世の生活スタイルが大きく変化したことを明らかにする）。」だ。研究は歯や骨に含まれる酸素、ストロンチウム、炭素、窒素の同位元素、及び骨に蓄積される鉛の量の分析が全てだ。詳細は省くが、人間の歯や骨の成長時期、あるいは成分が更新される速度が異なっているため、採取した部分と年齢を対応させることが可能だ。このおかげで、各年齢で摂取した食事に含まれたアイソトープの成分比を割り出すことが出来る。例えば臼歯をスライスして分析するとき注意深く場所を選んで切り出すことで、特に子供時代の各年齢の成分を推定できる。他にも、肋骨の骨は２−５年で置き換わるらしく、従って残っている骨に蓄積したアイソトープは、死の２−５年前の生活状況を反映していると言える。後は全て省略して、分析から浮き上がって来たリチャード３世の生活スタイルをまとめると次のようになる。先ず雨の量を反映するアイソトープを利用した測定から、彼が３歳位まではイギリス東部で生まれ育ち、その後７−８歳位まで西部に移って生活した後、また東に移っていることがわかる。この子供時代の移動の結果は食事にも反映されており、西部では穀物中心であったことがわかる。勿論政治の表舞台に登場してからは、動物性タンパク質を多く取る貴族生活を送っていたこともはっきりした。そして王になると、魚の摂取がが減り肉の摂取が増えることまでわかる。勿論理解しづらい結果も出てくる。普通なら雨の量を反映するアイソトープが死の２−３年前に上昇している。しかしこの時期彼は王としてずっとイギリス東部にいたことははっきりしているため、この結果は住んでいる場所では説明できない。このグループは一つの解釈として、同じアイソトープを多く含むワインをかなりの量飲むようになったからではと推察している。勿論私も、食事がリッチで、ストレスが多ければフランス産のワインを飲むのは当然の結果だろうと解釈に異存はない。結果は以上だ。面白い話だが、科学が参加してもまだまだ歴史家の想像力の必要な分野であることがよくわかった。

ストレスなどで急に一部、又は全身の毛が抜ける円形脱毛症は、自己免疫病だと考えられて来た。しかし決定的な治療はなく、これを反映して民間療法に近い様々な治療を提供するビジネスが世界中に存在している。患者さんは藁にもすがる気持ちで様々な治療を試しているのが現状だろう。しかし自己免疫病とわかっているなら、科学的合理性を持った治療法が開発されても良さそうだ。今日紹介するコロンビア大学からの論文はこの問題に明確な糸口をつけた研究で、ある意味で脱毛症に悩む患者さんには大きな朗報だろう。タイトルは「Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition（円形脱毛症は細胞障害性T細胞により引き起こされ、JAK分子阻害で治療できる）」で、Nature Medicineオンライン版に掲載されたところだ。研究ではマウスモデルを用いて、CD8とNKG2Dの両方の分子を表面に発現しているT細胞がこの病気の犯人細胞であることを突き止めている。即ちこの細胞をリンパ節から取り出してまだ脱毛のないマウスに投与すると、脱毛が始まる。犯人細胞がわかったところで、この細胞がどんな分子を分泌しているのかを調べ、インターフェロン、IL-2,IL-15などがこの症状を引き起こしているのではと当たりをつける。事実、IL-2やIL-15を抑制してやると脱毛が回復する。このマウスモデルの結果から、円形脱毛症の発症過程を、CD8,NKG2Dを発現したT細胞がインターフェロンを分泌し、毛根を細胞から守っているフェンスを破壊し、またIL15などの分泌を促進する。これにより障害性T細胞が毛根に集まり脱毛に至ると考えた。とすると、インターフェロンやIL2,IL15のシグナル伝達を止めれば脱毛を治療できると考えられる。幸いこのシグナルを遮断する薬が開発され、白血病治療に利用されている。早速効果を確かめるべく、この薬をマウスに投与、あるいは塗布した所、全例で完全な回復が見られた。最後に実際の患者さん３例を選び薬を服用してもらった所３−５ヶ月で完全に回復したと言ううれしい結果だ。実際論文には完全に頭髪が脱毛している患者さんが、正常化する過程の写真が示されており、素晴らしい効果だと言える。今後更に症例数を増やし治験が行われるだろう。また、マウスでは塗布で効果があるので、塗布薬も検討されるだろう。このように科学的治療法が開発されると、民間療法に近い多くのビジネスは消失するかもしれない。ただ一つ気がかりは、投与を止めても再発しないか、また副作用がないかと言う点だ。特にJAKを抑制すると一般的免疫反応も低下する。その意味では、局所塗布療法の開発を優先すべきだろう。是非早く伝えたい論文だ。

ガン治療と言うと手術、放射線、薬剤、そして免疫療法が中核だが、これとは全く違う病原菌を用いてガンを治療する試みがあることを知った。今日はこのジョーンズ・ホプキンス大学からの論文を紹介する。タイトルは「intratumoral injection of clostridium novyi-NT spores induces antitumor response（毒素を除去したガス壊疽菌の腫瘍内注入は抗がん効果がある）」で、８月１３日号のScience Translational Medicineに掲載されている。ここで使われているclostridium novyiは家畜の肝臓に感染して増殖してガス壊疽を起こす強烈な嫌気性菌だ。クロストリジウムの仲間には他にも、ボツリヌス菌、破傷風など強烈な菌が多い。この菌を直接腫瘍内に注射してガンを殺そうと言う、一見乱暴な研究だ。勿論このまま菌を注射すると毒素で宿主に影響がある。このため遺伝子操作で毒素を除いた細菌を使っている。普通の嫌気性菌は酸素のある状態では死んでしまう。ところがこのクロストリジウムは酸素の多い環境では芽胞を形成して生存することが出来る。注射しているのはこの芽胞だ。治療のアイデア次のようだ。芽胞を腫瘍内に注入すると、元々低酸素の腫瘍内でクロストリジウムは再活性化し増殖しだす。しかし酸素の多い正常組織になると自然に増殖を止める。こうして腫瘍内だけで細胞と競合し、あるいは炎症や自然免疫を引き起こすことで腫瘍を殺すと言う考えだ。かなり長い研究の歴史があるようで、最初は静脈投与のように全身投与を行っていたようだが、イヌのような大動物を使った治療実験で頓挫してしまっていた。そこで腫瘍内に直接萌芽を注入する方法に変え、小動物で効果を確かめた後、この論文ではペットとして飼われているイヌに自然発生した軟部組織の肉腫の治療に用いている。結果はまずまずで、１６例の腫瘍に注入して、完全に腫瘍が縮退したのが３例、部分縮小が３例、病態が安定したのが５例で、全く効かなかったのが３例だった。これに励まされ、実際の患者さんへの治験が始まっているようだが、この論文では１例の平滑筋肉腫の患者さんの治療例について報告している。2006年８月に治療を始めて、腫瘍は縮小したままで、現在も軽作業は可能な状態を保っているようだ。また心配される副作用も対応可能なレベルでとどまっている。勿論一例の話で効果を判断するのは危険だが、期待を持てる結果だ。バイオプシーされた組織などよく見てみると、細菌と細胞が競合して細胞が死ぬよりは炎症や免疫反応の影響が大きいようだ。とすると、現在ガンの免疫増強治療として行われているCTLA4やPD1に対する抗体治療と組み合わせて転移がんに注入するなど、色々さじ加減も可能な治療に発展する可能性がある。先ずもう少し大きなスケールでの治験結果を見たい。

今日本に帰って時差に悩まされている。寝れないのもしんどいが、向こうなら寝ていた時間に、起きて本や論文を読んでいるとなかなか集中できない。眠いと言っても意識はある。何が集中を妨げるのか？そんなことを考えながら論文を見ていたらぴったりの論文に当たった。NY大学からの論文で８月14日号のCell誌に掲載されていた。タイトルは「State-dependent architecture of thalamic reticular subnetworks（視床網様核のサブネットワークが持つ状態に応じた構築）」だ。視床は視覚や聴覚などの感覚神経と大脳皮質をつなぐ役割を持つとされている。ただこれまでは自由な生活を送っている動物で視床の機能を調べることは困難だった。この研究では、まず普通に寝起きしているマウスの視床の活動を記録し、またそこでの神経活動を操作する実験系の構築を行っている。これによって、覚醒時と睡眠時での視床の活動を記録できるようになった。詳しい方法は全て省略して話を進める。この結果、視床網様核(TRN)の神経には、視床後方の視覚などの感覚神経が投射されている領域に投射する神経群と、前方領域（辺縁系とリンクしている）に投射する神経群の２種類があることがわかった。特に挙動が面白いのは、感覚神経が投射している領域に神経を伸ばしている神経群で、睡眠時、それも脳波が遅い振幅のリズムを刻む（Slow wave sleep）熟睡した状態で、盛んに興奮している。一方、覚醒時にはその興奮は収まる。この結果は、TRNが睡眠状態を感知して興奮し、感覚神経の刺激に何らかの介入をして寝ていることを教えている可能性を示している。そこで今度は、覚醒時にRTNを興奮させてどのような行動変化が起こるかを調べている。ここで登場する技術が、これまでここでも紹介して来た光遺伝学で、特定の神経を光で興奮させたり抑制したりする技術だ。誤解を恐れず結果を私流にまとめると、RTNを興奮させると、普通ならサッと出来る課題をこなすのに、時間がかかるようになる。決して出来なくなるわけではない。課題を始めるまでに特に時間がかかるのだ。一方、RTN活動を抑制すると、課題をこなす効率が上がる。マウスを使っていても、結構人間の生理に迫れる面白い仕事だ。この仕事を読んで自分の症状がわかった様な気がした。時差で覚醒時でもふっと睡眠リズムが発生する。するとRTNが興奮して、睡眠モードに感覚がもどされ仕事の効率が落ちる。勿論脳細胞を操作する光遺伝学は使いたくないが、なんとかこのRTNの興奮を抑えられたら、時差も少しは良くなるかもしれない。ところで今も寝れず既に午前２時半、RTNは抑制されているおかげでこの紹介文を書くことが出来た。しかし寝れないのはまた別の話だ。

小保方さんはSTAP細胞のことを最初カルス細胞と呼んでいた。カルスと言うのは、植物を傷つけた時誘導される正常細胞が脱分化した多能性細胞の集団で、この細胞の塊から完全な植物をもう一度作る事が出来る。再性能の高い動物でも、同じように分化組織が脱分化した再生芽を作れるが、分化能は限定されており、山中iPSのように多能性段階まで脱分化するわけではない。このように植物は動物には考えられない様々な能力を持っており、カルス細胞も、なんとか動物に植物レベルの能力を与えられないかと言う願いがこもっていた気がする。今日紹介するバージニア工科大学からの論文も、動物では考えられない植物の一つの能力を示す研究で、８月15日号Science誌に掲載された。タイトルは「Genomic-scale exchange of mRNA between a parasitic plant and its hosts　（寄生植物と宿主の間で行われるゲノムレベルのmRNA交換）」だ。研究の対象になった植物はネナシカズラで、種から出芽して寄生する植物が見つからないと枯れてしまう、自分では生きられない完全な寄生植物だ。寄生した植物の茎に巻き付き、栄養を吸収することで初めて生きることが出来る。研究は簡単で、ナズナに寄生するネナシカズラ、及びトマトに寄生するネナシカズラを用意し、宿主に巻き付いた部分と、巻き付いていない部分を別々に採取し、各部分に存在するmRNAを次世代シークエンサーで調べるだけだ。驚いたことに、ナズナとネナシカズラの組み合わせでは、宿主に巻き付いている部分のカズラに存在するmRNAの実に半分が宿主由来（トマトとの組み合わせでは１５％）だったと言う結果だ。mRNAの移動は双方向的で、カズラmRNAも宿主に移行する。細胞と細胞が結合したなら当然とも思うが、動くmRNAには選択性があり、どのmRNAでも移行するわけではない。ナズナとカズラの間では、数千種のmRNAが、トマトとカズラの間では数百種のmRNAの移行がある。確かに寄生する植物により移行できるmRNAの数がこれほど異なるなら選択性はありそうだ。また移行できるmRNAのコードする蛋白は、代謝に関わる蛋白や、外界の刺激に対する反応に関わる物が選ばれているようだ。大量の情報を一時的に交換し合って、同化しながらしかし互いの独立性は守られるうまく出来た面白い仕組みだ。しかし残念ながら示されている結果はこれが全てで、なぜこのようなことが可能なのか、選択的mRNA移行を調節するメカニズムについて全くヒントが与えられていない。ちょっと審査が甘いなと言う気がするが、この機構が明らかになれば、今躍起になって研究が進んでいる遺伝子デリバリーの新しい方法が見つかるかもしれない。しかし動物ばかり見ていると見逃す生命の戦略は多い。

妊娠中の低栄養が子供の体質を大きく変化させ、様々な障害をもたらすことがよく研究されている。この分野は、先の大戦でドイツ軍の封鎖により飢餓状態にさらされたアムステルダム近郊に住む妊婦さんから生まれた子供の何十年もにわたるコホート研究をきっかけに始まり、飢餓の影響が体質として一生つきまとい、自閉症などの中枢神経型の症状、成年以降インシュリン分泌の低下や肥満などの代謝異常を引き起こすことがわかってきた。この体質変化の背景には、遺伝子のon/offを調節するエピジェネティックスと呼ばれている分子機構の変化があることがわかり、ゲノム自体とは異なる体質の原因として研究が進んでいる。驚くべきことに、この影響が子供だけでなく、その孫世代にも及ぶケースがあることもわかって来た。動物モデルでもこのことは確かめられ、我々がまだ理解していないエピジェネティックな過程があるのではと研究が続いている。今日紹介するケンブリッジ大学からの論文もこの問題に挑戦した研究で、８月15日号のScience誌に掲載された。タイトルは、「In utero undernourishment perturbs the adult sperm methylome and intergenerational metabolism（子宮内で経験した低栄養は成人の精子のDNAメチル化様態を変化させ、世代を超える代謝障害を引き起こす）」だ。研究ではマウスの妊娠後期に強い飢餓を経験させ、生まれてくる雄の子供の精子のDNAのメチル化パターン、及びその精子を持つ親から生まれた孫世代に見られる変化について研究している。DNAのメチル化は遺伝子の発現を押さえるエピジェネティックな機構として最も重要な柱で、飢餓はこのメチル化過程に抑制的に働くことがわかっている。この研究では飢餓を経験した雄マウスが成長してから精子を採取し、精子DNAのメチル化パターンに飢餓の影響が残っているか先ず調べている。遺伝子全体で見たとき、飢餓がメチル化レベルに影響していることを検出することは出来ないが、少数の遺伝子には確かにメチル化レベルが低下していることが確認される。この研究ではメチル化レベルの低下している約１００個の遺伝子を特定し、その中から１７遺伝子を飢餓に影響される遺伝子として選んでその後の研究に用いている。精子のメチル化状態は、胎児発生時に一度ほとんど完全に消去されてから妊娠後期に再メチル化される。従って、これら特定の遺伝子で見られる低メチル化状態は、この再メチル化が飢餓により特異的に阻害される遺伝子があり、こうして生まれた状態が次の孫の世代に影響する可能性があることを示している。実際、この精子によって生まれた孫世代では、インシュリン分泌低下や肥満が見られる。この研究では、この異常は既に胎児期の肝臓に見られることも確認している。ではこの孫世代の異常はメチル化の異常によるのだろうか？予想に反して、精子で見られた低メチル化状態はこれらの組織で完全に元にもどっている。しかし、精子で低メチル化されていた遺伝子の発現は確かに変化している。わかりにくいかもしれないが、受精前の精子の低メチル化状態が、その遺伝子のエピジェネティックな状態をメチル化とは異なる機構で変化させ、胎児期から続く体質として決めてしまうことが明らかになった。残念ながら、なぜこんなことが起こるのかこの研究では答えられていない。様々な可能性が想像されるが、今後エピジェネティック研究の重要な課題になるだろう。しかしこれまでの研究は、妊婦さんにはくれぐれも無理なダイエットをしないよう警告を発している。

ヨーロッパにいる間CNNで見ていたニュースの中心は、ガザでの戦争、米軍によるイラク爆撃、そして西アフリカでのエボラ出血熱流行だった。医学に関わって来たと言っても、結局私がエボラ出血熱について知っているのは、死亡率が極めて高い恐ろしいビールス感染であること、ウィルスの電顕写真が変わった形をしている程度で、到底専門家のレベルとは言えない。そんなことを考えながら論文を見ていたらCell Host and Microbe誌になぜエボラビールスが厄介な病原体かを教えてくれる論文が掲載されていたのを見つけた。アメリカワシントン大学の研究で、タイトルは「Ebola virus VP24 targets a unique NLS binding site on karyopherin alpha5 to selectively compete with nuclear import of phosphorylated STAT1（エボラウィルスのVP24はKaryopherinα5の特異的部分に結合し、リン酸化STAT1の核内移行を競合する）」だ。いずれにせよ何も知らなかったことがよくわかった。研究者の人数は少ないかもしれないが、高いレベルの研究がこれまでも行われている。先ず驚くのは、エボラウィルスは感染した細胞の自然免疫を急速に低化させ、細胞内で自由に増殖する環境を作る能力を持つことだ。またこの結果、100を超すサイトカインが体中で分泌されるサイトカインストームと言う状態が引き起こされ、高熱を初め多様な症状を来すことだ。通常ウィルスが感染すると細胞はインターフェロンを出して、細胞内でウィルスの増殖を抑える。ただインターフェロンの抗ウィルス効果が発揮されるためには、STAT1と言う転写調節因子がリン酸化され、核内に移行する必要がある。この移行にはKaryopherinα5(KPNA5)と言う分子が必要だが、エボラウィルスのVP24分子はこの過程を抑制してリン酸化STAT1の核内への移行を抑制する結果、細胞の抗ウィルス作用が抑制されることがおおむねわかっていたようだ。今日紹介する論文はこのVP24がどのようにKPNA5と結合し、STAT1の核内移行を阻害するかを分子構造的に詳しく調べた研究だ。構造生物学の極めて専門的な論文なので結論だけを述べると、VP24は広い面でKPNA5のC端末に結合する。この結合部位はまさにリン酸化STAT1が結合する部位と重なっているため、結果STAT1はインターフェロンシグナルによりリン酸化されてもKPNA5と結合できず、核移行ができない。このため、ISREと呼ばれるウィルス増殖を抑制する分子が誘導されず、ウィルスは自由に増殖するというシナリオになる。素人ながらにVP24の戦略を見ていると、KPNA5の機能のほとんどは残したまま、リン酸化STAT1の機能を比較的特異的に押さえ、自分に都合のいい環境を作っている。もし他の蛋白の核内移行を止めてしまえば、自分の増殖する細胞が死んでしまうことを考えると、ウィルス進化の合目的性に驚嘆する。構造的にも、広い部分でKPNA5と結合しているため、薬剤開発は難しそうに思える。しかしここを突破すれば特効薬になる可能性はある。あきらめず、この構造解析を元にKPNA5とVP24の結合だけを阻害し、STAT1結合を阻害しない分子の開発が進められると期待する。エボラ流行の様な困難な課題にも、医学がなんとか対応できるようになりつつあることを実感する。

我が国の大隅さん達により発見されたオートファジー現象は今ガン研究から熱いまなざしが注がれている。オートファジーが抑制されるとガン化を促進することが明らかになる一方で、出来てしまったガンの薬剤治療抵抗性をオートファジーが促進することがわかり、ガン治療の標的としても注目されている。特に既にマラリア治療に長く使われた歴史を持つクロロキン（CQ）がオートファジーの阻害剤として使えることがわかり、抗がん剤と併用することでガン治療効果を促進できるか可能性を確かめる臨床治験が進んでいる。今日紹介するベルギーVIBからの論文は、CQがオートファジーを抑制してガンの増殖を抑えるだけでなく、腫瘍血管の質を変化させてガンの悪性化を抑制すると言う思いがけない効果を持つことを報告している。タイトルは「Tumor vessel normalization by chloroquine independent of autophagy （クロロキンに夜腫瘍血管の正常化はオートファジーに依存しない）」で、８月号のCancer Cell誌に掲載された。研究はCQの抗がん作用をマウス皮下でのガン細胞増殖モデルで調べると、CQ投与がガン中心部の細胞死を抑制する一方で、ガンの浸潤や転移を押さえることを見いだしたことから始まる。元々この論文の責任著者Carmelietは血管研究では世界をリードして来た研究者だ。彼はこの現象がCQの腫瘍血管への効果によるとにらみ、血管の状態を詳しく調べた。その結果、正常血管構築と比べた時、階層生が失われ、内皮細胞と周囲細胞との相互作用が未熟な腫瘍血管が、CQ投与により、普通の組織血管と同じ階層性を持つ成熟した構造に回復すること発見した。中心部の細胞が死ななくなることは、血管が正常化し、酸素や栄養がガンの内部まで十分運ばれるようになったことを意味する。とすると、血管が成熟し正常化することはガンを助けてしまうように思えるが、実際にはがん周囲に酸素が行き渡ることで、低酸素によっておこるガンの悪性化を止める効果がある。更に、血管周囲細胞によりしっかり裏打ちされた血管構造が回復される結果、ガンの血管内への侵入を食い止めて転移を押さえる効果がある。実際血管が正常化することで、ガンの血管への侵入が止まるという結果も示されている。これらの結果は、CQが持つ抗がん作用の一部が腫瘍内血管の正常化を介していることを明らかにした。加えて、血管構築が正常化し、内皮細胞が成熟すると、薬剤がガンに届き易くなり、抗がん剤の効果を促進するというデータも示されている。ではCQの腫瘍血管に対する効果はオートファジーを介しているのか？結果はNoで、遺伝子操作を用いて血管内皮のオートファジーを止めると、CQ処理とは全く違い、腫瘍血管構築は回復するどころか、秩序がより失われる。従って、CQの血管内皮への効果はオートファジーを介してはいない。少し専門的になるが、Carmelietたちは、この効果が細胞内に存在するエンドゾームと呼ばれる小胞体の動きが低下し、Notch１と呼ばれるタンパク質が小胞体に蓄積してシグナルを送り続けることで血管が正常化することによることを示した。この現象の分子メカニズムはこのように複雑だが、結論は明瞭で、CQは、１）オートファジーを抑制しガン自体の増殖を抑え、２）血管構築を正常化させて浸潤転移を抑制し、３）抗がん剤のガンへの到達を促進する、３拍子揃った薬剤であることを示している。これは全て、マウスを使ったモデル系での話だが、おそらく現在治験が進む患者さんから、この点についても今後多くの情報がもたらされると期待している。CQについては私も大きな期待を抱いている。

細菌やウイルスに対する抗体反応は私たちの抵抗力にとって最も重要だ。しかし抗体が出来ているのに炎症が慢性化し、治療が難しい医者泣かせの病気がある。私が臨床医として働いていた胸部内科では、緑膿菌感染を伴う気管支拡張症はそんな病気だった印象がある（４０年近く前の話で、現在については把握していないのであしからず）。というのも、治療の中心になる抗生物質が効かない場合が多かったからだ。今日紹介する英国バーミンガム大学からの論文は、当時の疑問の一部に答えてくれる研究だ。タイトルは「Increased severity of respiratory infections associated with elevated anti-LPS IgG2 which inhibits serum bactericidal killing.(血清の殺菌作用を抑制するLPSに対するIgG2抗体の上昇により肺感染症が重篤化する)」で、Journal of Experimental Medicineオンライン版に掲載された。論文では多くの実験が示されているが、結論は極めて単純だ。気管支拡張症で慢性的緑膿菌感染症を伴う患者さんの血清を調べると、緑膿菌を殺す抗体を持つグループと、持たないグループに分かれる。持たないグループは抗体が出来ないのではなく、出来た抗体がなんと細菌を守る作用を持つ結果、細菌が殺せないことを示したのがこの研究のハイライトだ。この細菌を守る抗体の正体を追求した結果、細菌の細胞壁にあるリポポリサッカライド(LPS)と呼ばれる分子の一部O抗原に対するIgG2抗体であることがわかった。通常、細菌抗原に反応して血中に流れてくる抗体は、IgM, IgG1, IgG2, IgG3,と呼ばれる生物活性の異なるサブクラスに分かれる。その中で、IgG2は殺菌作用が一番低い。一方、細胞膜成分LPSのO抗原は膜から最も離れたLPS分子の末端に位置し、それに抗体が結合しても、次に続く補体によって細胞壁を破壊等の殺菌反応が起こりにくい。この２つの要因が重なると（O抗原に対してIgG2抗体が出来ると）、O抗原に対するIgG2抗体が細菌を取り囲んで、殺菌作用を発揮する代わりに、他の抗体を細菌に近づけなくして細菌を守ることになる。実際緑膿菌感染を合併する気管支拡張症と診断されていても、O抗原に対するIgG2抗体を持つグループのほうが、肺機能検査の値がはるかに悪く、病気が重篤化していることがわかった。今後症例を増やして、この結果が確認されれば、治療に手こずる気管支拡張症の患者さんの血清にO抗原に対するIgG2抗体があるかどうかは重要な検査になると思う。また、ワクチンの設計を行う場合も、O抗原を外してワクチンを作ることが重要になる。治療に手こずった経験を持つ身から見ると、納得の研究だ。興味を惹くのは、抗体が細菌を殺す代わりに守ってしまうと言う可能性は古くから着想されていたようだ。この論文の著者達は、1966年に発表された論文をヒントにしたと正直に述べ、引用している。半世紀も前の考えは無視されることが多いのに、過去を正しく評価し、引用しているこのような論文の読後感は清々しい。

１８世紀、それまでのキリスト教に合わせた生物観が自然史思想絵と大きく変換する力となったのが化石の発見だ。最初は神が意図的に化石を置いたなどと無理な解釈を続けていたようだが、その後各国の自然史博物館を訪れれば必ず見ることになる、英国のウイリアムス、ヘニング、フランスのキュビエたちにより、動物は長い時間をかけて（急な変化が起こったと考える説もあった）進化すると言う思想が普通になる。しかし今存在する私たち動植物が過去の化石として残る動植物とつながっているとしても、その関係を如何にして決めればいいのか？残念ながら現在、全ゲノムが解読できている化石は７０万年前の馬が精々で、それ以前になると骨の形態の比較をもとに関係を探ることになる。これに対し、現代の骨の形を出発点に時間を逆戻しして進化を研究できないかという可能性にチャレンジしたのが今日紹介するヘルシンキ大学からの研究で８月７日号のNature誌に掲載された。タイトルは「Replaying evolutionary transition from the dental fossil record （化石に見られる歯から現代の歯への進化過程を巻き戻す）」だ。先に言ってしまうが、研究自体は器官培養による歯の形成研究で、高々EdaとSHHという二つの分化増殖因子の効果を確かめた仕事だ、ただこの話を化石と結びつけ、時間の巻き戻しと言うタイトルをつけた点がこの著者のセンスで、これがNature掲載につながったと思う。器官培養で歯を再生する研究は普通に行われている。このグループでは歯の形成異常を示すEda欠損マウスの歯牙を試験管内で培養するとき様々な濃度でEdaを加えた時に試験管内で起こる異常から正常への変化を研究していたようだ。おそらくこの実験途上で、Edaの量によって出来て来た歯が、1994年中国で発見された５−６千万年前のげっ歯類Tribosphenomysの歯に似た形態が得られることに気づいたのだろう。中途の実験は全て省略するが、最終的にEdaの欠損したマウスの歯牙をSHH分子阻害剤と培養することでTribosphenomysに極めて近い歯を作れることを示し、実験的に進化過程の巻き戻しができると結論している。目の付け所がよく、豊富な知識があって、面白いストーリーが語れるなら、同じデータでも人を惹き付ける論文になることを示す典型だ。ただ、欲を言えばもう少し系統進化学の視点を入れて、このストーリーの遺伝的可能性を調べて欲しいと思った。現在形態と遺伝子を符合させられるのは系統進化学だけだ。様々な歯の形を持つほ乳動物ゲノムを比較して、EdaやSHHの発現や機能の変化が歯の形態を決定するのか是非知りたい。このグループのことはこの論文で初めて知ったが、なかなか優れた研究者達に思える。