最近羽田を利用した際モノレールに乗ると、少し冷えすぎではないかと思うことが多い。私だけでなく、同行するかみさんも同じように感じているので、おそらく節電意識が薄れてきているのだろう。実際、電力会社にとっては、同じ電力料金なら多く使ってもらう方がありがたいはずだ。しかし、自戒も含めて、福島原発災害の後の節電の高まりはどこに行ってしまったのかと思う。
　　　今日紹介するスタンフォード大学政治学教室のWerfelさんの論文は、福島原発災害を経験した我が国民を対象に、当時の節電努力を思い出すことが、政府の節電政策支持とどう相関するかを調べた論文でNature Climate Change オンライン版に掲載された。タイトルは「Household behaviour crowds out support for climate change policy when sufficient progress is perceived（家庭での努力によって温暖化問題が解決できていると実感すると温暖化政策への支持が押しのけられる）」だ。
　　　地球温暖化問題への１００点の回答は、個人が家庭で節電やリサイクルの努力を尽くし、その上で環境税も含めた温暖化を阻止する政策を支持することだ。この理想的な協調が福島原発災害後の我が国で見られたことは確かだ。しかし、アベノミクス以降金融緩和と消費の需給ギャップを埋めるためのじゃぶじゃぶの財政政策によって借金への罪悪感が麻痺すると同時に、思うように上がらない個人消費を訴える政策により節約へのマインドが薄れ、なんでも消費はよしとする２０世紀の古いマインドに戻ってしまった。
　　　この研究では、２０１１年の大きな節約のうねりを経験した日本人12,000人を対象に、個人が節電努力をすることで、政府による政策的取り組みを支持する気持ちがどう変わるか調べている。
　　調査は日経新聞のウェッブアンケートを用いて行っている。まず参加者を４グループに分け、第一段階として、第１グループには、2011年各家庭にあてたパンフレットに書かれていた行動３項目を行ったかどうか思い出してチェク、第2グループにはより詳しい１０項目についてのチェック、第３グループには節電とは関係のない調査、を行ってもらう。最後の第４グループは第一段階はスキップする。
　　　次の段階で、政府が環境税として各家庭への負担も含めた取り組みを行うことを支持するかどうかを全員に調査する。すなわち、当時の節電努力を思い出すことで、政府の環境対策への支持がどう変化するか見ている。
　　　結果は当時を思い出して、確かに個人的努力をしたと感じることで、政府が環境税を含む対策を推進することを支持しなくなることがわかった。
　　　もう一つの調査では、当時の節電努力の代わりに、今度はいわゆる道徳的な個人行動、例えばこの一週間に誰かを助けたか、あるいはリサイクル運動に参加したかなどを聞いて、やはり環境政策を支持するかどうかを聞いている。結果は、道徳的に振舞おうと努力するほど、個人の努力で十分で、政府の環境対策を支持しないという結果になっている。
　　　要するに我が国では個人的努力をする、あるいは道徳的に行動しようとすると、政府へは期待しなくなるという結果だ。論文では、これが日本だけでなく一般的傾向だと断じているが、例えば環境対策の徹底したドイツや北欧と比較して初めて結論が出る気がする。個人的には、政治への無力感が根っこにあるように思えるし、今の政府は原発推進のためにもあまり節電には熱心でない気がする

　　今週はempathy、すなわち他人の気持ちを理解して共感する心についての論文を２編も読む機会があった。
　　　詳しい紹介は省くが、6月21日号のNeuronに、心を動かす実話を聞かせながらMRIで脳の活動をモニターし、何かしてあげたいという気持ちと、悲痛な気持ちの共感に関わる脳領域を特定した論文だ。この研究が面白いのは、物語を聞いた後実際に寄付をお願いして平均２０ドル程度集めている点と、なんと脳の活動から被験者の寄付額を予想している点だ。ともかく既存の観念にとらわれない面白い研究だ。
　　　　今日紹介するもう一つの共感についてのケンブリッジ大学からの論文は、この他人の気持ちを理解する心の遺伝的背景を調べる研究で、このための方法に興味を惹かれた。タイトルは「Genome wide meta-analysis of cognitive empathy:heritability, and correlates with sex, neuropsychiatric conditions and cognition（他人への共感の気持ちのGWAS解析：遺伝性と性、精神的状態、認知との関連）」で、Molecular Psychiatryオンライン版に掲載された。
　　　他人への共感の心を調べるためには、通常上に述べたような時間のかかる検査が必要で、その遺伝子背景を調べるために必要な人数を考えると、到底実施できないと思ってしまう。ところがこの研究では、それをほとんど金をかけないでやってしまったところに驚いた。
　　この研究では共感度を調べるために、オンライン上で様々な目の写真を見せてその目が表現している感情を判断するThe Eye Testを指標に用いている。このテストは公的にも重要な指標として心理や精神医学領域では利用されているようだ。
　　　研究では２３＆meのゲノム解析を受けた１００万人以上の方に連絡し、その中から約９万人のボランティアを募って、このThe Eye Testを受けてもらい、その結果をすでにわかっているゲノムデータと対応させ、The Eye Test指標と相関するゲノム領域を調べている。さらに、遺伝性を確かめるため、ゲノム解析が行われている双子のコホートを利用して、The Eye Test指標の遺伝性を数値化している。いずれにせよ、９万人という数が簡単に揃うことに感心する。
　　　23&meのデータではすでに、被験者の様々なデータが蓄積されており、まずこれとThe Eye Testスコアの相関を調べると、年齢、性と強く相関することがわかる。また、性格でいうと寛容さと最も相関する。一方、意外なことに自閉症傾向とは強い相関がないが、食思不全症とは強く相関する。したがって、これらを補正してゲノムとの相関を計算する必要がある。
　　　次にゲノムデータと相関させると、高い相関を示す一塩基多型(SNP)がSUMF1と呼ばれるスルファターゼ遺伝子の近くに見つかる。他にもLRRN1,SETMARなどの遺伝子領域にSNPが見られる。双子のコホートを用いた遺伝性の検証からもThe Eye Test指標には確かな遺伝性が見つかる。
　　　以上が結果の全てで、結局他人の心を理解する能力を遺伝子から説明するには程遠いと言える。
　　　しかし、すでに集まったSNPデータをいかに有効活用するかという点では習うべきところの多い研究だと思う。また、現在チンパンジーとボノボを比較する研究などから感情移入についての進化も徐々にわかってくると思う。その意味で、今回の研究も利用価値が高まると期待したい。

DNA合成開始から、細胞分裂まで、正確なタイミングで細胞増殖が続くためには、細胞周期の各段階に特異的に働くサイクリンとサイクリン依存性キナーゼが必要だ。この中でDNA合成へと移行するG1期を調節しているのがcyclin D１−３とcdk4とcdk6だが、Rb1のリン酸化部位が異なることはわかっていても、cdk4とcdk6の間の機能的区別については明確でなかった。実際、細胞周期を標的に開発された阻害剤はcdk4/cdk6阻害剤とひとまとめにされている。
　　　今日紹介するボストン・ダナファーバーガン研究所からの論文はcdk6には代謝を調節する別の機能が存在し、これを標的にすることで既存のcdk4/cdk6阻害剤をより効果的に使えることを示した研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「The metabolic function of cyclin D3-CDK6 kinase in cancer cell survival （cyclinD3-cdk6はがん細胞の代謝を調節して細胞の生存に関わる）」だ。
　　　G1サイクリンはガンで発現が高く、cdk4/cdk6の阻害剤はガン治療の目的で開発されているが、これらのキナーゼの標的になっているRb1が欠損したガンでは効果がなくなる。ところが、T細胞白血病(T—ALL)ではcdk4/cdk6阻害剤によりなぜか細胞死が誘導されることが知られていた。
　　　この研究ではRb1を欠損して理論的にはcdk4/cdk6阻害剤の効果がないはずのT-ALLでもcdk4/cdk6阻害剤が細胞死を誘導するという発見から、cyclinD3とT細胞で発現の高いcdk6が、細胞周期とは異なる経路の制御を行っているのではと着想し、T-ALL細胞からcdck6結合タンパク質を精製したところ、なんと糖分解系に関わるフルクトースキナーゼ１（PFK１）とピルビン酸キナーゼ M2(PKM2)がcyclinD3/cdk6によりリン酸化され、酵素活性が低下することを発見する。
　　　この発見により、cyclinD3/cdk6を高発現するがん細胞では、サイクリンにより細胞周期が促進するだけでなく、早い増殖についていけるようにPFK1、PKM2の２種類の酵素活性を抑え、ブドウ糖がペントースフォスフェートと、セリン経路を介してNADPHとグルタチオン合成に利用できるようリプログラムすることで活性酸素を抑え、細胞死を防いでいることが明らかになった。したがって、cyclinD3/cdk6発現の高いガンにcdk4/cdk6阻害剤を使うと、細胞周期を停止するだけでなく、細胞死も同時に誘導することになるため、治療効果が高まるという結論だ。
　　　この可能性が、T-ALLだけでなく、他のガンにも当てはまることをメラノーマについても確認している。
　　　この研究はcyclinD3/cdk6が代謝のリプログラムを誘導するという、比較的当たり前の話だが、ガンの治療という点では、かなり重要な発見ではないかと思う。すでに治験が進んでいる薬剤がいくつか存在するので、ぜひガンに合わせて薬剤が使える体制が出来上がって欲しいと思っている。

生まれてきたばかりの新生児は目が見えるだけでなく、形を認識していることが知られている。例えば逆三角形と三角形を見せて反応を調べると、逆三角形の方に反応することがわかっているが、これは母親の顔の形を刻印されたためではないかと言われている。この反応が生まれてすぐに母親に触れた結果なのか、あるいは発生直後の脳ネットワークの傾向を示すものか調べるためには、胎児の形認識を調べる必要があるが、実験は簡単ではない。
　　　今日紹介する英国・ランカスター大学からの論文は、妊娠後期（第3期）の胎児の視覚だけでなく、形への好みがあるのかどうか、面白い方法で調べた研究で、6月19日号発行予定のCurrent Biologyに掲載された。タイトルは、「The human fetus preferentially engages with face like visual stimuli（人間の胎児は顔のような視覚刺激により強く反応する）」だ。
　　　この研究のハイライトは子宮の中の胎児にどのように形を認識させ、その反応を記録するかに尽きる。研究では、超音波で子供の頭や目の位置を確認し、視覚に入るよう人の組織を通りやすい赤い光のスポットで母親のお腹に投射している。この時３つのスポットを子供の縦軸に対して、正三角形、逆三角形になるよう投射する。その後、３つのスポットを平行に移動させたとき、胎児が頭を動かして光を追いかけるかどうか調べている。すなわち胎児の反応は、超音波画像のビデオを撮影し、光を追う動きをするかで確認している。 　　　結果は極めて単純明快で、新生児と同じで、逆三角形により強く反応して追いかけるという結果だ。 　　　この結果は、１）胎児は体内で光を感じていること、２）おおまかな形の認識が出来ること、そして３）特定の形に反応する一種の本能を持っていること、を示している。
　　　逆三角形が人間の顔を模しているとするのは早計だろうが、視覚認識のような高次機能でも、白紙の神経回路に経験が書き込まれているわけではないことがわかる。この本能が何に起因するのか、重要な問題だ。また、超未熟児の脳発達を促す生育法の開発にも、このような研究は重要だと思う。
　　　とはいえ、このような研究を承諾してくれたお母さんたちには脱帽。

BRCA1/BRCA2はDNA修復に関わる分子で、これが欠損すると染色体不安定性が高まり、多くの突然変異が蓄積して最終的に発がんに至る。BRCA1 or 2遺伝子の突然変異を持っている人では、乳がんや卵巣癌をはじめ、多くのがんにかかる確率が極めて高い。また、遺伝的に突然変異遺伝子を持っていなくても、発がんの過程でBRCA遺伝子変異が新たに起こるがんも多い。
　　　今日紹介する英国・ケンブリッジ大学からの論文は、BRCA２変異が起こったのと同じ効果を、アミノ酸分解により体内で自然に合成されるフォルムアルデヒドや、アルコール分解による合成されるアセトアルデヒドが持っているという恐ろしい研究で6月1日号のCellに掲載された。タイトルは「A class of environmental and endogenous toxins induces BRCA2 haploinsufficiency and genome instability（環境や体内に存在するある種の毒素はBRCA2のハプロ不全とそれによるゲノム不安定性の原因になる）」だ。
　　　フォルムアルデヒド(FA)は体内でも合成されるが、環境に高い濃度で存在すると白血病の原因になるとして厳しく規制されている。このグループはおそらく、フォルムアルデヒドの発がん性の研究を行っていたのだろう。FA処理をした細胞増殖を調べると、高い濃度のFAだけでなく、体内に存在する濃度のFAでもDNA複製が途中で止まり、その結果DNA障害が上昇することを確認してこの研究を始めている。
　　　そこで、この以上の背景に複製時のDNA修復因子の一つBRCA2分子が関わると踏んで（少し唐突な気がしたが）、BRCA2の変異を片方の染色体に導入し、FA処理を行うと、体内に普通に存在する濃度のFAがDNA複製を強く障害することを発見する。すなわち、BRCA2変異が片方に止まっていても、FA処理で両方の遺伝子が変異を起こしたのと同じ効果を誘導できることがわかった。
　　　　その結果、DNA複製の分岐点が暴露されたままになるので、MRE11分子により分解されることも明らかにしている。加えて、暴露されたDNA鎖にRNAが結合するR-Loopと呼ばれる構造により、染色体不安定性が高まることも示している。
　　　この研究のハイライトは、BRCA2がFA処理により不活性化されるメカニズムで、多くのタンパク質にはほとんど影響のないレベルのFAがBRCA2特異的なユビキチン化を誘導して、分解してしまうことを発見している。実際には、BRCA2のみならず、1%近いタンパク質はFAの作用でプロテアソームで分解されるため、ヘテロ変異やエピジェネティックなサイレンシングでタンパク質の発現量が減ると、他の現象でも問題が起こる可能性は高い。
　　　ともあれ、BRCA2が遺伝的、あるいは突然変異で半分になると、FAの濃度の高い組織では修復障害が起こり、発がんが高まるというシナリオを提案している。
　　　さらに日本人にとっても重大な問題、アセトアルデヒドでもFAと同じ作用があるかを調べた実験も行い、生理濃度でBRCA2分解を誘導することを示している。
　　　アルコールを飲んだ後合成されるアセトアルデヒドはALDH2で分解されるが、日本人の多くはこの分解酵素が低下、あるいは欠損している。その結果、食道癌などの発生率が高いことがわかっているが、今回の結果はなぜALDH2欠損によりガンが起こりやすいかも説明してくれた。もちろん、ALDH2が正常でも、アセトアルデヒド臭が何時間も残るような飲み方はガンの元になることもよくわかったので、避けたほうがいい。 　　　最後に、解毒作用のあるポリフェノールを含む食品がいいとアドバイスしているが、結局突き詰めていくと赤ワインは良さそうなので、今まで通りの生活を続けることにした。

　　　脳内の領域間の結合を調べる機能的MRI検査により、自閉症の背景には脳内ネットワークの形成異常が存在することが明らかになっている。とすると、脳内各領域の結合を早期に診断して、できるだけ早く自閉症に対する治療プログラムを始め、ネットワークを正常化させる可能性がある。特に、幼児の脳はフレキシビリティーに富んでおり、介入プログラムにより大きく変化できることは、３歳までの言葉の発達を見ておればよくわかる。しかし、現在自閉症が診断されるのは２歳以降で、脳はフレキシブルとはいえ、時間が経つほどネットワークを変化させるのは難しくなってしまう。もちろん、こんなことはよくわかっているため、自閉症を早期診断するための方法を開発しようと努力が続けられており、このサイトでも2013年11月に一つの試みを紹介した（http://aasj.jp/wp-admin/post.php?post=686&action=edit）。
この時紹介した研究は、６ヶ月齢以前の乳児の行動を観察する方法だったが、今日紹介するノースカロライナ大学からの論文は６ヶ月齢のMRI 検査を用いて自閉症を予測する方法の開発で6月7日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Functional neuroimaging of high-risk 6 month old infants predicts a diagnosis of autism at 24 months of age （６ヶ月齢の自閉症ハイリスク児童の機能的MRI画像検査により２４ヶ月齢での発症を予測できる）」だ。
　　　この研究は、遺伝的に自閉症発症リスクの高い幼児のコホート研究の一環として行われている。この中の６ヶ月齢で詳しい機能的MRI検査が行われ、２４ヶ月齢で確定診断がついた５９人を対象としている。通常自閉症の発症率は1.5%程度だが、今回対象として選んだ５９人のうち、約２割、１１人が２４ヶ月齢で自閉症と診断された。
　　　MRI検査では脳内２３０領域について、それぞれの領域間の結合の強さが計算している。一方、２４ヶ月齢の診断時、知能、社会性、行動についての詳しいテストを行い、数値化している。それぞれの数値と、脳領域間の結合の強さをコンピュータで相関させ、可能な結合の４％、974結合が、２４ヶ月での診断と相関していることを突き止める。
　　　次にこの結合を指標化して２４ヶ月齢での診断と対応するかどうか調べると、MRIから計算する指標だけで症状に基づく診断結果を予想できることが明らかになった。これが正しいかどうか、さらに交差検証も行い93%の診断率があることも確認している。要するに、遺伝的リスクがある幼児については、６ヶ月齢で自閉症を診断できるという結論だ。
　　　一旦診断法が確定すると、今後、遺伝的リスクのない子供についても同じ方法を試し、早期診断が可能か調べられるだろう。自閉症が、脳内ネットワークの形成異常だとしたら、原因に関わらず診断する方法は見つかると思う。そして、最初に述べたように、早期診断の意義は極めて大きい。
　　　問題は、MRI検査で、乳児の自然睡眠時を狙って、頭の動きを感知して画像データを補正できる機械が必要で、すべての子供を調べるには大変な費用がかかる。従って、例えば脳波や、近赤外光イメージングのような安価な方法に置き換える必要があり、また計算機のキャパシティーの問題も出てくるだろう。しかし、自閉症児の持つ優れた点を伸ばしながら、社会性やコミュニケーションなどを現在の児童に合わせるといった究極の治療のためには、最も必要な分野だ。さらなる発展を期待する。

人間に劣らず、猿も個別の顔を認識できることがわかっており、この識別がどのようなアルゴリズムで行われているのかを明らかにすることは重要だ。実際、人間（おそらくサルも）は毎日の生活で常に他人の顔から相手の気持ちを読もうと努力する。これがコミュニケーションの基本にあり、最終的に言語へと発展していく一つの力だとしたら、この機能の解明は、最も高次な脳活動の理解に必須で、これまで多くの研究が行われてきたようだが、私の頭の中は教科書的知識で止まっていた。
　　　しかし今日紹介するカリフォルニア工科大学からの論文を読んで、この分野が大きく進展しているのを知って驚いた。論文のタイトルは「The code for facial identity in the primate brain（サルの脳内での顔を識別するコード）」で、6月1日号のCellに掲載された。
　　　様々な数理的手法が使われており、全てを理解できているわけではないことを断っておくが、この研究は微小電極による脳微小領域（カラム）の神経活動の記録と、その活動を誘導する顔写真による刺激とを丹念に対応させ、個々のカラムの神経活動から顔認識へと統合しようとした、オーソドックスな研究だと思う。
　　　研究では２匹のサルが使われ、それぞれにスタンダードとなる写真を見せて、MRIを用いて神経活動領域を特定する。その後、その領域内の様々なポイントに電極を挿入、スタンダードな顔から計算機により人工合成した写真に対する反応を調べるという、忍耐と技術が要求される大変な実験だ。
　　　さて刺激に使う顔の写真だが、active appearance modelと呼ばれるアルゴリズムを使って顔の変化に寄与する２００ポイントのデータを、輪郭と見かけのそれぞれ２５次元上の指標に分解している。これにより、それぞれのポイントの数値を変化させることで、５０次元空間に分布する２０００種類の異なる顔写真を合成することができる。こうして合成した写真をサルに見せたときの神経反応を、２箇所の顔認識領域ML/MFとAM内のそれぞれ５０前後のポイントで記録している。実験する方にとっても、サルにとっても大変な実験だ。
　　　こうして得られた神経活動記録を、それぞれの顔写真を記述する５０次元空間の数値と対応させることで、神経が顔の違いを計算しているアルゴリズムを解読しようとしている。実験が複雑なのでうまく表現できるかどうかわからないが、簡単に言ってしまうと、記録した各ポイントの神経反応を、今回用いたアルゴリズムで５０次元に展開した顔と単純な線形関係で対応させられるという結果だ。例えば、LM/FM領域のポイントは、形に関わる次元により強く相関し、AMは見た目に対応した次元に反応する。
　　　言い換えると、各ポイントでの反応の強さを総合すると、どの顔に反応しているかを予測できることができ、また顔の分析データがあれば各ポイントの反応を予測できることになる。この研究では実際にどちらの予測も可能であることを示して、顔認識領域内の個々の神経細胞の活動の強さが組み合わさって、異なる顔の識別に対応していることを示している。
　　　限られた紙面では説明しきれないが、各神経の反応程度が、一つの次元で線形に並んでいるデータや、ある次元での顔の変化には全く神経反応に差がないことをみると、各神経細胞が顔という複雑な対象に決まった法則で反応していることがよくわかる。
　　　単一神経カラムの記録という極めてオーソドックスな研究手法が、神経活動研究とは無関係に進んできた私たちの顔の分析についての手法と完全に一致するのをみると、感激を禁じえない。

　　　エクソゾームとは細胞から出芽するように飛び出して、細胞外に分泌される小胞で、血中で安定であること、また元の細胞が発現している様々な分子を含んでいることから、ガンの診断に使えないか研究が行われている。分泌されたエクソゾームは離れた場所の細胞に取り込まれていることもわかっている。エクソゾームをミサイルのように使ってがん細胞が周りの環境を自分に都合のいいようにリプログラムしている可能性を調べる研究もずいぶん行われている。
　　　しかし、今日紹介するテキサス・MDアンダーソンガン研究所からの論文のように、エクソゾームをガンの治療に使おうとする試みはそうないと思う。タイトルは「Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer（エクソゾームは膵臓癌のドライバーKRAS標的治療を可能にする）」だ。
　　　この研究の目的は単純明快だ。膵臓癌のドライバー遺伝子KRASを抑制するためにはアンチセンスRNAiを用い、それを膵臓癌へ送るためにエクソゾームが使えるかに絞って研究が行われている。
　　　これまでRNAiを少し安定化して直接注射する方法はすでに臨床でも行われているが、まずほとんどが肝臓にトラップされるため、他の臓器への応用は難しい。これを解決しようと、リポソームと呼ばれる人工小胞にRNAiなどを運ばせる方法も開発されているが、肝臓にトラップされる問題は解決できていなかった。
　　　この研究ではエクソゾームが血中で安定に維持されることに注目し、この原因がエクソゾームがCD47と呼ばれる分子を発現しているからではないかと考えた。CD47はマクロファージに食べられるのを防ぐ「don’t eat me signal」で、この分子がないと細胞や、その断片はマクロファージに掃除されてしまう。
　　　そこでまずヒトの線維芽細胞から調整したエクソゾームを調べると、CD47を発現しており、腹腔内に注射しても循環に入って様々な臓器に分布する。しかし、リポソームはすぐにマクロファージに掃除されてしまう。さらに、CD47がノックアウトされたマウスからエクソゾームを調整すると、リポソームと同じでマクロファージによって除去されることがわかった。
　　　期待通り、エクソゾームが血中で安定していることを確認した後、人間の膵臓癌細胞を注射したマウスをモデルにエクソゾーム/KRAS-RNAiでの治療実験を行うと、膵臓癌にエクソゾームが取り込まれ、高い治療効果が得られる。この結果は治療のためには都合がいいが、エクソゾーム自体はどの細胞に取り込まれてもいいはずで、次になぜ膵臓癌に対する治療効果が高いのかを調べている。この結果、KRASを発現する細胞では、ピノサイトーシスが促進してエクソゾームの取り込みが上昇していると結論している。後は、ガンが進行した時期に治療を始めるモデルで、進行したガンでも転移を抑制し、生存期間を伸ばせることを示している。
　　　実験は単純で、ぜひ人間でも試してほしいと思う。ただ、臨床に応用するとなるとエクソゾームの調整にどの程度の費用がかかるのかなど、心配の種はまだまだ多い。

　　　ガラパゴス諸島を訪れて最も驚くのは、動物や鳥が人間をほとんど恐れないことだ。恐れないというか、ほとんど景色と同じように見ているのではと錯覚する。喧嘩を始めたシギに近づいても、喧嘩に夢中で手がとどく距離まで近づいても、私は全く眼中にない。他では得難い感激だ。
　　　ガラパゴスは、南米から飛行機で１時間半ぐらいかかる全く孤立した島々で、多くの固有種が存在する。その中でガラパゴス小羽鵜は、名前の通り羽が小さく退化して飛べなくなった鵜だ。なぜこんな進化を遂げたのか不思議に思うが、ガラパゴスに行って、天敵がいないこと、食べ物が豊富なことを実感すると、泳ぐのに邪魔な羽はなくしても問題ないと納得できる。
　　　今日紹介するUCLAからの論文はガラパゴス小羽鵜の全ゲノムを解読し、小羽になった進化過程を推察した研究で6月2日号のScienceに掲載された。タイトルは「A genetic signature of the evolution of loss of flight in the Galapagos cormorant （ガラパゴス小羽鵜が飛行能力を失った進化の遺伝的特徴）」だ。
　　　別に飛ばなくなった鳥は珍しくないが、例えばペンギンでは種が分離して５千万年なのに、ガラパゴス小羽鵜はまだ２００万年しかたっていない。すなわち、羽が短くなる遺伝的原因だけが強調されている可能性がある。
　　　この研究ではガラパゴス小羽鵜とともに近縁のほかの鵜の全ゲノムを解読し、ゲノムの比較を通して、その中で骨格変化につながる遺伝変異を探している。
　　　まず他の鵜との関係だが、南米に住む種類に最も近く、まだ分離して２３０万年程度だ。一方、日本の鵜と比べると分離して２０００万年が経っている。飛ばなくなってガラパゴスに隔離されているため、遺伝子の多様性がなく、日本のトキ以下だ。すなわち、常に絶滅の危機にさらされていると言っていい。
　　　さて、南米種と比べた時に、羽の大きさに関わる遺伝子が見えてくるかどうかだが、分子機能に変化が起こったと考えられる１１種類の繊毛形成、上皮細胞極性に関わる遺伝子を特定し、またそれぞれの遺伝子について人間でも骨格異常がおこる突然変異が見つかっていることを示している。繊毛はshhシグナルに必須の細胞構造で、おそらく繊毛形成や上皮極性異常により骨格形成に必須のシグナルshhがうまく働かないようになったことが、羽が退化した一つの原因であるとしている。実際、ガラパゴス小羽鵜で見つかった変異が、機能異常を引き起こすか、線虫を使って確かめているが詳細はいいだろう。人間でも普通に見られる骨格変化の突然変異がガラパゴス諸島では選択されたことになる。
　　　これらの遺伝子以外にも、もう一つCux1と呼ばれる転写因子の変異についても調べており、この変異によりやはり繊毛形成や上皮細胞極性に関わる遺伝子の転写が低下するとともに、この変異があると軟骨細胞が骨芽細胞で置き換わらず骨が伸びないことも示している。
　　　分離して２００万年ぐらいだと、確かに最もらしい変異が多く見つかると感心するが、これがコーディングエクソンにこれほどクラスターしているのには驚く。進化はまず、転写調節の変化から始まると思われているが、コーディング変異が集まることの重要性を明確にした点では重要な話だと思う。ただ証明のためにこれ以上の検証は簡単ではないなと思う。あとは、見つかった変異を他の鳥に導入して調べるほかないだろう。ゲノムの後は実験進化研究が必要だとすると先は長い。

再生医学にiPSやES細胞が重要視される最大の理由は、人間では多くの組織で細胞自体の再生が抑制されているからだ。一方、心臓も含めてほとんどの組織で高い再生能力を示すイモリのような脊髄動物も存在し、このような動物では組織さえ残っておれば、心臓や神経でさえ再生する。従って、人間の再生力の低い組織で細胞の増殖を制限しているメカニズムが解明されれば、組織が傷ついても、組織を再生させることが可能になる。特に、心臓は細胞移植が簡単ではなく、この方向の研究に期待が集まっていた。
　　　今日紹介するイスラエル・ワイズマン研究所からの論文はこの重要な問題を解決し、新しい心臓の再生療法に道を開いたという点では画期的な研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice（細胞外マトリックス形成タンパク質のひとつAgrinはマウスで心臓の再生を促進する）」だ。
　　　同じ号にテキサス・ベイラー大学のグループが生後すぐに心筋細胞の増殖を停止させるYap-Hippoシグナル経路の詳細について解明した論文を発表しているが、再生医学という点ではワイズマン研究所の論文が先を行っているように思えるので、こちらを紹介する。
　　　生後1日ぐらいはマウスの心臓にも再生能力が残っていることが知られている。この研究ではまず生後1日と、7日目の心臓の細胞外マトリックスを調整し、生後1日目のマトリックスに心筋細胞増殖を誘導する力があることを確認し、この再生誘導能力の差に対応する分子を探索した結果、Agrinと呼ばれるプロテオグリカンを特定する。
　　　Agrinは神経・筋接合部形成に必須の分子で、ノックアウトマウスは生後すぐ死亡するため、心臓での機能はほとんど知られていない。そこで、心臓だけでAgrinが欠損するマウスを作成すると、胎児発生での心臓形成は正常に進むが、できた心臓は生まれた時からほぼ完全に成熟型の組織を示す。そして期待どおり、普通なら再生が見られる生後1日目の再生能力が完全に失われている。
　　　一方、若年、あるいは大人のマウスの心臓を血管結索により心筋梗塞をおこし、心筋に直接Agrinを注射すると、心筋細胞の増殖が誘導され、１ヶ月目にはおどろくべき回復を示していた（写真を見ると本当に驚く）。これはマウスだけの話ではなく、iPSから作成したヒト心筋細胞でも細胞分化を抑え、増殖を誘導することを確認し、将来人間でも応用可能であることを示している。
　　　最後に、この現象のメカニズムを調べ、AgrinはAgrin結合複合体 (Dag1)を介して筋ジストロフィーに関わるディストロフィンとグリコプロテイン複合体 (DGC)に結合し、DGCを介する筋肉内の細胞骨格の安定性を低下させることを示している。
　　　紹介しなかった論文では、DGC、Dag1、Yap-Hippoシグナル経路が心筋細胞の増殖を制限する鍵であることが示されており、この結果も合わせて考えると以下のようなシナリオが見えてくる。
　　　DGCは心筋細胞のシグナルセンターで、AgrinがDag1に結合している場合は、心筋細胞間の結合が弱められ、分化が抑制され、増殖が促進されるが、Agrinが存在しなくなると、Yap-Hippoシグナルを介して、心筋細胞の増殖を抑制、分化を促進し、心筋細胞間の結合が高められる。この抑制状態は、Agrinが存在しないと心臓が傷ついても変わることがないため再生できないが、そこにAgrinを外部から添加すると、DGCによる筋肉結合が弱まり、細胞増殖が始まるという話だ。
　　　これが本当なら、心臓の再生医学にとっては画期的な話で、心筋梗塞など細胞を用いない治療が可能になるかもしれない。また、細胞を作るという点でも大きなブレークスルーになる。特に、心臓型のマトリックスを作ってアグリンを加えれば、より簡単に心筋シートも作れるかもしれない。大きな一歩ではないかと期待する。