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3月20日:新しいサイトカインシグナルの概念I:エリスロポイエチン(3月9日号Cell掲載論文)

2017年3月20日
  1990年前後の血液学は、造血因子とそのシグナル伝達経路の解明をめぐっての競争に湧いていた。現在臨床に使われている様々なサイトカインや、それに対する抗体療法も、元はと言えば当時の研究から生まれたものだ。サイトカインとその受容体の結合により活性化される細胞内分子も続々明らかにされ、トップジャーナルには常にこの領域の論文が掲載されていた。これらの結果は現在では教科書の内容として記載され、シグナル伝達経路に関する研究はマニアックな研究領域になったのではないだろうか。
    しかし教科書に記載されてしまうと、話が単純化されステレオタイプになる。即ち、受容体の下流でシグナルを伝える分子は、遺伝子ノックアウト研究などで最も目立つ経路だけが記載され、実際に活性化される分子のほとんどが無視されることになる。実際私の頭の中に入っている経路もすでに教科書的なものに置き換わっている。
   今日、明日と、実際のシグナル経路は複雑で、教科書的コンセンサスのみに頼ると、実際の病気に立ち向かえないことを示した、ともに3月9日号のCellに発表された論文を紹介しようと思っている。
   今日はエリスロポイエチンのシグナル経路についてのハーバード大学からの論文で、タイトルは「Functional selectiveity in cytokine signaling revealed through a pathogenic EPO mutation(病的なエリスロポイチン突然変異からわかったサイトカインシグナルの機能的選択性)」だ。
   この研究は最初赤血球造血が強く抑制される遺伝病ダイアモンド・ブックファン貧血(DBA)と診断されていた小児の病因解析から始まる。DBAの多くはリボゾームタンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因しており、骨髄移植により治る。しかし患者さんは骨髄移植でも全く改善せず、逆にGvH反応が強く最終的には亡くなる。そこで徹底的に遺伝子解析(エクソーム)を行い、ついにエリスロポイエチン(EPO)の150番目のアミノ酸がグルタミンからアルギニンに置換する突然変異によることを突き止める。
   この突然変異の機能解析から、変異EPOは受容体への結合が弱く、またすぐに受容体から離れることが明らかになる。教科書にはEPO受容体はJAK2の活性化を介するSTAT5を活性化が主要な経路であることが示されている。これを確かめるため、変異型EPOによる下流分子の活性化を調べると、たしかに正常EPO濃度ではSTAT5の活性化が低下しているが、患者さんの血中と同じ高いEPO濃度で刺激すると、STAT5の活性化はほとんど正常に行われていることがわかる。そこで、他のSTAT分子を調べると、高濃度のEPOでもSTAT3、STAT1の活性化が低下したままである事、また同じ状態がJAK2を抑制する事でも起こる事が明らかになる。すなわち、変異型EPOと受容体の結合では十分なJAK2の活性化が起こらず、その結果STAT1,STAT3の活性化が不十分のまま終わる事が明らかになった。
   残念ながらこの研究のきっかけになった患者さんは亡くなったが、新たに見つかった同じ患者さんにEPOを投与すると、期待どおり貧血を治す事ができた事を示している。
   以上の結果から、サイトカインシグナルは教科書に書かれているように単純なものではなく、実際にはサイトカインと受容体の微妙な反応により複数の経路が活性化される事で、正常機能が維持されている事、そして何よりもDBAも症状からだけ診断するのではなく、エクソーム検査をしっかりと行い、それに合わせたプレシジョンメディシンを進める事の重要性が分かる。
   研究自体は驚くような話ではないが、患者さんからまだまだ学ぶ事が多い事を実感する研究だと思う。明日は、stem cell factorのシグナルに関する論文を紹介しよう。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月19日:失語症治療プログラムの治験(The Lancetオンライン版掲載論文)

2017年3月19日
    大学時代、臨床実習で最も印象深かったのが、失語症の患者さんの診察を見学した経験だ。「これはなんですか」と問われた時、指し示されたものとは全く異なる単語が出てしまう。また、患者さんもそれがわかっていてもどかしそうな様子を見ると、言語を使うということの複雑さを知ると同時に、自分が言葉を失ったことを想像して恐怖を覚えた。その後一度だけ、友人の奥さんから、失語のリハビリの専門家がいるかどうか相談を受けたことがある。残念ながら唯一私が知っていた先生は結局現役を退いた後で、お役に立てなかった。ただ、言葉を取り戻す体系的なリハビリ法がどの程度完成しているのか気になったが、そのままこの疑問は忘れていた。
   今日紹介するドイツアーヘン大学を中心とするグループの論文は失語症治療プログラムの効果について検証した研究で、タイトルを見てこれまでの様々な思い出が浮かんできた。The Lancetオンライン版に掲載された論文で、タイトルは「Intensive speech and language therapy in patients with chronic aphasia after stroke: a randomized open-label blinded-endopoint, controlled trial in health care setting(脳卒中後の失語症患者さんの集中会話・言語治療:保健でカバー可能な状況を想定した無作為化、非盲検、評価は盲検、対照臨床試験)」だ。
   失語症プログラムの無作為化治験とは大変な力作だと読み始めたが、結局読んだ後も何が行われ、治療効果は高いのかどうか、よくわからないで終わった。
   まず治療内容だが、治療プログラムを作成した研究者から訓練を受けたセラピストが週10時間、個別訓練を行い、また5時間グループセッションを行うコースを、最低3週間続ける。コントロールは、治療開始を3週間遅らせたグループを設定し、時間的ズレを利用して効果の差を見ている。対象は全員、発作後30ヶ月程度経過して、言葉が戻らなかった人だが、運動性(ブロカ)、感覚性(ウェルニッケ)、両方合併した重症性、健忘失語まで様々な症状が一定率で存在しており、一つのプログラムで治療していいのか素人ながら気になる。
   それ以外は患者さんの置かれた状況をよく勘案した治験だ。例えば、コントロールは治療開始を遅らせて、最終的には治療を受けれるように計画しているし、3週間という治療期間は保険でカバーされる期間にあわしている。
   結果だが、失語の評価に使われるANELTスコアを使って点数評価し、コントロールと比べるとポイントで3ポイント改善したことが強調されている。残念ながらどのタイプの失語に高い効果があるのかなどについては明確ではない。そもそも3ポイントの改善がどれほどのものか、素人にはわからない。点数上の改善は小さくとも、日常生活では大きな変化であることが書かれているが、患者さん自身の評価も示してほしいなと思った。
   失語は職場復帰を考えると最も深刻な症状だ。卒中後細胞自体の回復がないことを考えると、訓練しか治療法はない。患者さんたちも有効な方法を首を長くして待っている。その意味で、論文としてはわかりにくいとはいえ、無作為化対照試験を行った意義は大きいと思う。患者さんには、標準治療のためのスタートラインに立つことができたとを伝えたい。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月18日:てんかん性の発作と自閉症の関わり(Natureオンライン版掲載論文)

2017年3月18日
    自閉症スペクトラムに共通の症状は、他人や社会との交流を進めようとする感情や情動の低下が中心にあるように思えるが、はっきり言って一言で表せないほど複雑だ。これまでのゲノム研究からも、100を超す遺伝子との関連が認められており、分子メカニズムの研究が、現象論や遺伝子リストの作成を超えて進むのを阻んでいる。この壁を破る可能性があるのが、患者さん由来のiPSを用いた研究で、様々な神経細胞を誘導する手法が開発できれば、分子の細胞レベルの機能を明らかにすることが可能になる (http://aasj.jp/news/watch/3774 参照されたい)。
    次に重要な細胞レベルの結果を個体レベルの症状と対応させるための研究には、動物モデルが重要になる。しかし、動物モデルでは高次の社会行動を再現できないこと、複雑な遺伝子ネットワークの異常を再現できないなどの壁が立ちはだかる。とはいえ、モデル動物も作成可能な、特定の遺伝子の異常に起因する稀な自閉症の研究からなんとか一般的法則を導き出そうとする地道な研究が進んでいる。これまでも特にMESP2重複症や欠損症については研究を紹介してきた。
   今日紹介するハーバード大学、ベスイスラエル医療センターからの論文はUBE3Aの過剰発現によると考えられる自閉症発症のメカニズムを、モデル動物で丹念に追いかけた研究で、MECP2の関わる自閉症の理解にとっても重要なヒントになりそうな研究だと思う。タイトルは「Autism gene Ube3a and seizures impair sociability by repressing VTA Cbln1(自閉症の原因遺伝子の一つUbe3aは腹側被蓋野のCbln1発現を抑制して社会性を抑制する)」で、Natureにオンライン出版された。
   原因遺伝子が特定されている自閉症の一つに、15番染色体の一部が3倍に重複することで起こるタイプが存在する。これまでの研究でこの領域のUbe3aと呼ばれるユビキチン化活性と転写のコファクターの両方の機能を持つ分子の発現が上昇することが主な遺伝的原因であることがわかっている。この研究では、Ube3aを過剰発現させたマウスの脳で強く抑制される遺伝子の中に、Cbln1と呼ばれる補体ファミリー分泌分子があることに着目している。Cbln1はグルタミン酸受容体などと結合してシナプス形成をリードする分子として注目されており、この分子が引っかかってきたことで研究は大きく進展したのだろうと想像する。
   Ube3aとCbln1の関連を明らかにするため、Cbln1をグルタミン酸トランスポーター発現細胞でノックアウトし、Ube3a過剰発現マウスと同じように他の個体への関心が薄れることを明らかにするとともに、これがグルタミン酸作動性シナプス形成の障害によることを示している。
   この研究のハイライトは、遺伝的病態にとどまらずマウスのてんかん性の発作を誘導した時、Ube3a過剰発現マウスと同じ病態が誘導され、1ヶ月以上持続すること、そしてこのてんかん発作により誘導される社会性の異常は、脳内の背側被蓋領野のグルタミン酸作動性シナプスがCbln1により形成される過程の異常によることを明らかにしている。
   最後に、薬剤とUbe3a過剰発現により誘導される社会性の低下を、Cbln1分子の過剰発現で抑制できることを示している。
   Ube3aからスタートした研究だが、結論的には背側被蓋野のグルタミン酸作動性ニューロンのCbln1を介するシナプス形成へと収束させた点が重要だ。これにより、てんかん発作と自閉症症状が合併する多くの病気を説明できるようになるかもしれない。さらにMECP2分子はUbe3aと結合することが知られている。レット症候群やMECP2重複症を新たな視点から見ることで、介入可能な分子過程が明らかになることを期待したい。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月17日:超微弱電位を感じるメカニズム(3月16日号Nature掲載論文)

2017年3月17日
   電流に触れるとビリビリと感じることは誰もが経験している。もともと神経は様々なイオンを媒介として電流を生じており、膜電位依存性のチャンネルにイオンが流れることを知っていると、当たり前のことで不思議に感じない。しかし、たった5nV/mの電位を感じる動物がいると聞くと不思議だ。実際、餌の小さな動きを感知したり、あるいは地磁気を感じて元の場所に戻ったりできるためにはこの驚異の検出力が必要だと言われると、感覚神経細胞の進化の多様性に驚く。
   今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、まさにこの驚異の電流検出能力の生理学的、生化学的基盤に迫った論文で昨日Natureに発表された(doi:10.1038/nature21401)。タイトルは「Molecular Basis of ancestral vertebrate electroreception(脊椎動物の祖先型電気感受能力の分子基盤)」。
   この研究では脊椎動物としては最も未熟なガンギエイが使われている。というのも、軟骨魚にはロレンツィーニ膨大部と呼ばれる電流を感じるための特別な器官が存在しており、電流を感じる神経が集まっている。
   研究ではまず、ガンギエイのこの器官の単一神経細胞のイオンチャンネルを記録するパッチクランプ法を用いて生理学的研究を行い、電位を感じてカルシウムが流入するとそれによりカリウムチャンネルが開くという仕組みがこの感覚に関わることを確認している。すなわち、電位依存性のカルシウムチャンネルと、カルシウム依存性のカリウムチャンネルが電位を感じる分子メカニズムであることを確認している。
   あとは、カルシウムチャンネルを活性化する電位は予想通り低いこと、一方カルシウムにより活性化されるカリウムチャンネルの電導性が低く、持続時間も短いことなど、チャンネルの組み合わせの生理学的特性を明らかにした上で、それぞれのチャンネル分子のアミノ酸配列を調べ、高い電流感受性の仕組みを探っている。
   詳細は省くが、カルシウムチャンネルは電位を感じる部分に隣接するチャンネル部分に特異的配列があり、これにより小さな電気センサーの動きでチャンネルが開くようになっていることがわかった。一方、カルシウムに反応するカリウムチャンネルは伝導度が低く(すなわち多くのKを通さない)、また開いている時間も短い性質を持っており、これにより膜電位の早い振動が形成されていることがわかった。この早い反応で、小さな電位で興奮しても、すぐに元に戻って次の刺激に反応できるように設計されており、長い過分極を防いでいることがわかった。
   これを確かめるために、様々な遺伝子変異を導入してチャンネルの特性を変えて調べている。生化学的特性と、生理学的特性が見事に説明できた、話としては納得の仕事で、ひとつ物知りになった満足感がある。    その上で改めて見直してみると、このような高感度のチャンネルは間違いなく様々な神経操作に使えると想像できる。実際、将来の神経操作技術開発を目指しているのではとすら思えてくる。今回明らかになったメカニズムは音を感じるヘアー細胞のメカノセンサーに極めて似ている。すでにメカノセンサーが磁場で操作できる神経操作に使われているのを考えると、間違いなく微小電気により感情が高まるマウスが生まれると期待できる。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月16日:クラスルームでの活動を音で判断する(米国アカデミー紀要オンライン版掲載論文)

2017年3月16日
   教室内でどのように教育が行われ、学生がどのように反応しているのかを知ることは教育方法を改善するためにも重要だ。
   一般的には今も多くの人が、教育効果は教師の能力にかかっていると思っていると思う。事実、私自身が教育を受け、また教育に携わってきた経験から言うと、確かに教師の能力は重要だと思う。しかし、国全体で高い教育効果を上げるためには、最終的には生徒が選べない教師の資質にだけ頼るのではなく、教材、ビデオやPCなどのメディア、そしてそれを生かすための教育指導要領を作ることが重要だ。しかしこれも言うは易く、行うは難い。
   今日紹介するサンフランシスコ州立大学を中心とするグループの論文は教室で行われている教育手法を、音を使ってモニターできるアプリ開発を目指した研究で米国アカデミー紀要に掲載された(www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1618693114)。タイトルは「Classroom sound can be used to classify reaching practices in college science course(大学の科学教育の実行を教室での音を用いてモニターできる)」だ。
   この研究に参加しているのはほとんどがサンフランシスコ近辺の大学で、おそらく州政府などの強い後押しがあるのだろう。アメリカの大学教育で今問題になっているのが数学・物理・化学・生物学などを教える科学教育で、これをレクチャー方式ではなく、もっと生徒のイニシアチブに基づく、アクティブラーニングに変えるための取り組みが行われているようだ。
   ただ、どの程度の大学でこれが行われているのか、全米規模で調べるためには、熟練した検査官が必要になり、簡単ではない。そこで、これを人工知能でやれないか研究を始め、単純に教室内の音を記録し、それをコンピユータに判断させることで、どのタイプの教育手法が使われているのかモニターできることを示している。
   具体的には教室内での音や映像を全てモニターし、音の強弱のパターンだけをPCにインプットするとともに、その時点時点で何が行われていたか、三人の熟練の検査官に解読してもらって(例えば教師が講義している、生徒が相談している、などなど)、その解釈を同じPCにインプットする。このようなデータを機械に学習させて、最終的にDARTと呼ぶ音のパターンからクラスルームでどのような活動が行われているのか読み解くアルゴリズムを作っている。
   結果は満足できるもので、十五人規模の小クラスから、287人規模の大クラスまで、ほぼ正確に「先生が講義している」、「学生が討論している」「全員が考えている」「議論結果を共有している」といった活動を正確にモニターすることができる。実際には、熟練検査官との一致率は90%を超える。
   最後にDARTを使って様々な大学での科学授業を分析させ、クラスで行われている教育スタイルを図表化し、どのように教育が行われているのか誰もが簡単かつ正確に把握できるようになったことを示している。興味を引くのは、アメリカの大学の科学教養授業で、3割近くが初めからアクティブラーニングを取り入れており、また8割以上が授業のどこかでアクティブラーニングを取り入れているという結果だ。専門教育になるとさらにこの傾向が強い。
   AIと言っても全時間のビデオ記録などは情報量が多すぎて役に立たないことが多く、できるだけ単純な指標を用いることが重要になる。自分の経験から判断しても、音を使うのはクラスルームの活動をモニターするという観点からは理にかなっており、直感的にグッドアイデアで、今後改良を重ねれば実用性の高いツールになると思う。もちろんこのツールにより、実際にはどの大学の誰がどのような方法で教育しているのかが一目瞭然でわかるようになるだろう。評価という視点ではいいが、評価される側にとっては大変だろう。また、これは大学の話だが、このアイデアを進めると、小学校から高校まで全てのクラスルームをモニターすることが可能になる。例えば、全てのクラスで授業がモニターされ、問題を早期に診断することができるようになるだろう。
   このような手法の採用には異論も多いと思うが、私は検討に値すると思う。しかし、まず我が国では問題にならない大学での教え方を問題にするこの取り組みには感心した。結局私は旧来依然たる教育法を使っていると判定が下されることまちがいない。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月15日:スマートフォンを用いた疫学調査の可能性(Nature Biotechnologyオンライン版掲載論文)

2017年3月15日
先制医療の重要性を我が国で最初に語り始めたのは元京大総長井村先生で、当時私は神戸市のプロジェクトをお手伝いしていた。ただ、リスク予想のためにゲノムを始めとするバイオマーカーを集め、予防の重要性を声を大にして語っても、人間の行動パターンを変化させることが簡単でないという大きな壁に突き当たっている。
   これに対し米国NIHは、健康のための意識変革には行動学と社会学の研究が必須であると考え、今年からこの分野の研究プロジェクトを立ち上げている。中でも、スマートフォンなどを用いたモバイルヘルスの重要性を認識しており、2011年から始まったMobile Health Training Instituteを増強し、研究者にモバイルツールを使った研究法のトレーニングを行っている。
    マインドコントロールと紙一重という批判があるのは承知だが、私はこの批判が、人間に自由意志があるのかについて行われた終わりのない哲学論議と同じで、結局やるか、やらないか割り切るほかないと思っている。もちろん私は推進すべきだと思っている。
    今日紹介するニューヨーク・マウントサイナイ病院からの論文は喘息患者さん向けのiPhoneアプリを使った喘息の実態調査についての論文でNature Biotechnologyに掲載された。タイトルは「The asthma mobile health study, a large-scale clinical observational study using ResearhKit(喘息のモバイルヘルス研究、ResearchKitを使った大規模臨床観察研究)」だ。
   この論文を読んで初めて知ったのだが、アップルは。1)インフォームドコンセントを確認し、2)様々なアンケートを行い、3)健康や病気に関する様々な情報を集め、4)回答を促し、5)結果を中央に集めることを可能にする、ResearchKitと呼ばれるオープンソースのモバイルヘルスのためのアプリ制作フレームワークを提供している。このフレームワークを用いて、喘息のアプリが作成されiPhoneユーザーに提供し、この研究が始まった(残念ながら私はアンドロイドのスマートフォンなのでその内容を確かめていないことを断っておく)。
   この研究ではこのアプリをダンウンロードした(おそらく)喘息患者さんかその家族を対象に1)実際にこのアプリを喘息の実態調査に使えるか、2)このアプリで可能なコホート研究の特徴、3)参加者の熱心さや、長期的関心、4)データ共有についての意識などを調べている。
  研究は2015年3月アプリを提供した日から続けられており、最初の6ヶ月で4万以上のダウンロードがあり、この中でなんと8千人近くがプロジェクトに同意し、参加している。
   結論的には、予想以上に多くの人が熱心に参加し、喘息の季節別、地域別の情報がリアルタイムで得られること、また発作の頻度、薬剤の使用などについても、これまでの厳密な疫学研究とほとんど同じ結果が得られることを示している。
   詳細は省いて、面白い結果だけをいくつか最後にリストしておく。
1) 参加者の88%は、匿名化したデータの共有、66%は研究者へのデータ提供、さらに21%は研究のスポンサー企業への提供を同意している。
2) モバイルヘルスの場合、参加者は圧倒的に白人で、若者が多く、また男性が多い。
3) 症状が重い人ほど熱心に参加する。
4) 一般メディアでの宣伝があると、ダウンロードが高まる。
5) ピークフローなどのデータと、吸入器の使用率などを集めることも可能。
6) 患者さんへ提供する様々なデータにより、発作のコントロールがかなりの割合で可能になったという、医学的効果も表れている
などが挙げられる。
   これまで、厳密な医療統計学に基づき様々な調査が行われており、それと比べるとモバイルヘルスは問題が多いことは確かだ。現に、対象の学歴、年齢、性別、人種など多くのバイアスがかかる。しかし、これを拒否するのではなく、克服する新しい推計学を確立することが正しい道だと思う。このようなフレームワークがあるなら、我が国の研究者ももっと気軽に利用すればいいと思う。21世紀の医学にコレクティブインテリジェンスは欠かせない。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月14日:ハチの学習能力(2月24日号Science掲載論文)

2017年3月14日
   高次機能でも進化の過程で神経ネットワークがプログラムされ生まれたすぐに働くものと、生後の学習をとおしてしか働かないものが存在している。例えば、歩いたり走ったりする能力に必要なネットワークは多くの野生動物で生まれた時には完成しているが、人間では2足歩行のためか、歩くまでに一年もかかってしまう。
    これは誰でもわかる例だが、何に学習が必要で、何を生まれつき持っているのか区別するのは実は簡単ではない。その最たる例が言語能力で、通常言葉を並べる統語能力は学習によると考えられてきたが、米国のチョムスキーは、統語能力が生まれつき備わっていると普遍文法を提案し、現在ではこの説が広く受け入れられている。
   同じことは昆虫にも言える。ハチの8の字ダンスが蜜を発見した情報伝達手段であることを示し、ローレンツ、ティンバーゲンとともにノーベル賞を受賞したフォン・フリッシュだが、このようなハチの高次行動は生まれつきと考えられてきたのではないだろうか。
   今日紹介するロンドン・クイーンメリー大学からの論文はハチにも本能と区別できる学習能力があることを証明した研究で2月24日号のScienceに掲載された。タイトルは「Bumblebee show cognitive flexibility by improving on an observed complex behavior(マルハナバチは複雑な行動の観察に基づいて認知可塑性を高める)」だ。
   研究は高校生の生物実験としても使える2種類のシンプルな実験システムを学習課題として考案している。
  まず、ハチを訓練するための実験台を巣と接続させ、そこにハチが一匹だけ入ってくるように設計する。すなわち、なるべく自然の状態のハチを使えるようにしている。この実験台には小さな穴と、花粉に見立てた黄色い玉が置かれており、この玉を穴に上手く入れると褒美の砂糖水がもらえるようになっている。この訓練を繰り返すとハチは黄色いボールを穴に入れるようになるが、この時ハチの形を模したフィギュアが黄色い玉を穴に運ぶ様子を横で観察させて、ハチがフィギュアの行動を見ることで学習効果が上がるか調べている。
   結果は予想通りで、フィギュアの行動を見て学習したハチは、成功率が上昇し、また成功するまでの時間も短縮される。すなわち、他の個体の行動から学習することができる。
   次に、他の個体から学習したことを、自分なりに処理し直して行動するかを調べている。
   この目的のために、今度は三叉路の中央に穴があり、それぞれの経路に3個の黄色い玉を置いてあって、どれかを穴に入れれば褒美がもらえる課題を使っている。面白いのは、それぞれの経路にある黄色い玉と穴までの距離がまちまちになるよう黄色い玉をおく。何も学習していないハチの成功率はもちろん低い。そこで、最も遠い場所にある黄色の玉を穴に入れるように訓練したハチを使って、最も遠いところの黄色い玉を実際に穴に入れさせ、それを観察させる。あるいは、磁石を使って穴から最も遠い黄色い玉が穴に導き、その様子を観察させる。そのあとで、ハチが黄色の玉を穴に入れるか、またどの玉を穴に入れるかを観察している。
   まず、実際のハチの行動を見たハチの方が自然に黄色い玉が穴に入るのを見たハチより成功率が高い。おそらく、これはハチの社会性を物語るのだろう。しかし、何も観察しない群と比べると、黄色い玉が自然に穴に入ったのを観察するだけで、成功率が上がる。極めて好奇心旺盛に脳ができているようだ。
   最も面白いのは、どちらのケースでも、手本としては最も遠い玉が穴に入るのを見たにもかかわらず、自分で行動するほとんどの場合、最も近い玉を穴に入れている。したがって、同じパターンをそのまま繰り返すのではなく、行動を自分なりに処理して行動に転換している。
   もちろん、複眼による視覚機能も含め、昆虫の身になってこの現象を理解する必要があり、単純に楽な方を選んだと結論するのは危険だろう。しかし、この実験から、他のハチの全く新しい行動も脳内で心的イメージとして表象され、それにしたがって行動を変化させる能力があることはよくわかった。実験は簡単だが、今後面白い発展がありそうな気がする。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月13日:記憶力アップの脳科学(3月8日号 Neuron掲載論文)

2017年3月13日
    アマゾンの本の検索で記憶力と入力すると、予想どおり記憶力を高める方法に関する本がトップに並ぶ。これほど多いと、どの本が役に立つのか選ぶのは難しそうだが、記憶力を高める方法は古くから経験的に確立していると言っていい。効果があると確認された方法では、トレーニング時に私たちの記憶で最も信頼性が高い空間視覚記憶と、覚える内容を関連させ、内容を構造化することで記憶を確かにしている。また、これを機能的MRIを用いて脳科学的に確かめる試みも行われており、この方法で記憶を構造化しているとき、確かに空間視覚領域が活性化されているのが確かめられている。
   今日紹介するオランダ・ナイメーヘンのラドボウド大学からの論文はこの記憶力アップのトレーニングにより脳に起こる変化を調べた論文3月8日号のNeuronに掲載された。タイトルは「Mnemonic training reshapes brain networks to support superior memory(記憶力トレーニングは高い記憶力をサポートする脳内ネットワークを再構成する)」だ。
   この研究の最大の特徴は、記憶力ランキングで世界トップの23人の脳を機能的MRI(fMRI)で調べ、これを参考に記憶力トレーニングにより普通の人の脳が記憶力チャンピオンに近くのかを調べている。このとき利用した記憶力トレーニングテストはMemocampにより提供されているトレーニングで、英語版はYouTubeで紹介されている(https://www.youtube.com/watch?v=OX5sHZk5XQQ)。

   研究ではまず、安静時のfMRIにより脳の71領域間の結合を調べ、記憶力チャンピオンで特に変化が大きい25結合を特定している。これは調べた全結合の1%に過ぎないが、最も記憶力と相関している。このネットワークでは、内側前頭前皮質と右側の背外側前頭前皮質が結合のハブになって、脳内各領域と空間視覚に関わる視覚野をつないでいる点が特徴としてあげられる。
   次にMemocampが提供するプログラムの効果だが、6週間続けると、72の単語を覚えるテストで、なんと35単語分余計に覚えられるようになっている。またこの効果は4ヶ月間続いている。要するに、このプログラムは信頼がおける。
   そして驚くことに、このプログラムによって記憶力チャンピオンで発達している結合が特に強くなっている。このことは、この回路を訓練できれば誰もが記憶力チャンピオンになれることを示している。
   最後に、ではトレーニング中にどの回路が使われているのか調べると、トレーニング中は各領域の結合ではなく、視覚野、内側前頭前皮質、背外側前頭前皮質内の回路が活発に活動していることがわかった。
   以上の結果から、古来確立している記憶を高める方法は確かに脳科学的に理にかなったものであることが確認された。記憶力を高めたい人にとっては挑戦に値する科学的プログラムだと言える。
   最後に印象を述べると、記憶力世界チャンピオンをよく集めたと感心する。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月12日:アボリジニ母系のゲノム地理学(Natureオンライン版掲載論文)

2017年3月12日
   ゲノム考古学の最後は、古代人ゲノムについてではなく、今生きている民族のゲノムから古代を再構築する話を紹介する。対象はオーストラリアの原住民アボリジニだ。
   9000年前、海面の上昇でオーストラリアがニューギニアから孤立して以来、気候条件が厳しいオーストラリアに適合して繁栄していたが、ヨーロッパからの移住が始まると、動物同然の扱いを受け、一時絶滅寸前にまで減少した悲劇の民族だ。差別による虐殺が行われた最大の要因は、最初に移住した白人の多くが、社会からはじき出された犯罪者だったことによると考えるが、社会に不適合な人たちほど民族の優位性を唱え、他民族を差別すること、そしてその結果何がもたらされるのかを、今も私たちに教えてくれている。
   アボリジニが北部オーストラリア大陸に移動してきたのは約五万年前と考えられるが、その後どの様にオーストラリア南部へと広がっていったのかはよくわかっていなかった。昨年9月アボリジの全ゲノム解析から、約四万年前にニューギニアのアボリジと分離したこと、さらに一万年前まで東アジア人との性的交流があったことを示した論文が発表された(http://aasj.jp/news/watch/5824)。
   しかし、全ゲノム解析は性的交流の痕跡を見つけるには優れているが、逆にその結果、民族の分離時期の計算が複雑になったり、異なる民族が一つに一体化する過程を調べるのは苦手なところがある。例えばネアンデルタール人と現代人の性的交流があったとはいえ、決して混血が進み一つの民族へと一体化することはなかった。この様な本当の混血を調べるためには母系の歴史の方が優れている。このためには、母親からだけ受け継がれるミトコンドリア遺伝子が適している。実際、ネアンデルタール人のミトコンドリアゲノムが初めて解読された時、現代人との性的交流はなかったと結論されたが、これは民族の混血による一体化がなかったことを意味している。
   前置きが長くなったが、今日紹介するオーストラリアアデレード大学からの論文はオーストラリア内の地理的由来がはっきりしている111人のアボリジニのミトコンドリアゲノムを解読し、アボリジニのオーストラリア全土への拡大過程を調べた研究でNatureオンライン版に掲載された(Tobler et al, Nature, doi:10.1038/nature21416)。タイトルは「Aboriginal mitogenomes reveal 50,000 years of regionalism in Australia(アボリジニのミトコンドリアゲノムはオーストラリアでの五万年の地域主義的歴史を教えてくれる)」だ。
   この研究のポイントは、ミトコンドリアゲノムとその持ち主の地理的由来を正確に検証している点で、ゲノム地理学と言える。111人のミトコンドリアゲノム解析から、54種類のミトコンドリア型を分類することができ、それぞれの系統関係と、地図上での分布を対応させている。
   まずアボリジのオーストラリアへの移住時期を4.3-4.8万年前と計算し、この結論をさらに慎重に確かめるため、ニューギニアからオーストラリアが陸続きであった時の最も古い遺跡の炭素同位元素による時代測定を行い、結果がほぼ一致することを示している。
   驚くことに、それから四万年間陸続きだったのに、その後のアジアとの交流はほとんどなかった。
  次にゲノムの分布を調べるゲノム地理学から、大陸東西で完全にミトコンドリア型が分離していることを発見する。一方、北部の陸続きだったサウルと呼ばれる領域と、最南部の領域では全てのミトコンドリア型が見られる。これらの結果を合わせると、約五万年前すでにサウルで多様化していたアボリジ民族はオーストラリアに入り、一群は東海岸に沿って、残りは西海岸に沿って広がったことがわかる。
   この間氷河期を含む大きな気候変化が起こっているが、ほとんどの民族がこの間この激変を乗り切っていること、そして7千年前後に気候の改善に伴い、南部で急速に人口が増えている。
   最も特徴的なのはミトコンドリア型が地域的に完全に分離している点で、最南部で民族同士が出会い、また気候改善で人口が増大しても、もほとんど混血することなく、それぞれの領域内で分離して生活していた。
   この分離主義は定住型狩猟民族としての生活スタイルに大きく関係している。とはいえ、アボリジニ特有の文化と、言語は共有していたことを考えると、男性レベルの交流を想定する必要があり、今後の全ゲノム解析が重要になるという結論だ。
   一昨日紹介した同じアデレード大学からの論文とは異なり、慎重な議論に終始した論文だ。今後この母系史をもとに、Y染色体や全ゲノムからのデータをもう一度見直すことで、アボリジの歴史についてかなり理解が深まると期待している。男の浮気が文化を広め、地位に来根ざした女性がそれを守る典型がここに見られると感じた。
カテゴリ:論文ウォッチ

3月11日:私たちゲノム中に存在するネアンデルタール人遺伝子の影響(2月23日号Cell掲載論文)

2017年3月11日
    ネアンデルタール人遺伝子が私たち現代人にも受け継がれていることを証明したのはドイツ・ライプチッヒ・マックスプランク研究所のペーボさんたちだ。その結果、私たちアジア人、ヨーロッパ人、そしてアメリカやオセアニア人のゲノムにはネアンデルタール人遺伝子断片が点在していて、全ゲノムの2%程度に達する。性的交流で子孫が残ると、その遺伝子は集団に受け継がれていくが、すべての部分が平等に受け継がれるわけではない。たとえば、生殖能力に悪い影響のある遺伝子は集団から消える。逆にネアンデルタール人から受け継いだ遺伝子がアジア・ヨーロッパ人を自己免疫病から守る遺伝子として広く維持されていることなどもわかっている(http://aasj.jp/news/watch/5948)。
   この様に、ネアンデルタール人の遺伝子は、私たち現代人のゲノム多様性に大きく貢献している。今日紹介するワシントン大学からの論文は、ネアンデルタール人ゲノムの影響を、これまでとは違った新しい観点から調べた研究で2月23日号のCellに掲載された。タイトルは「Impacts of Neanderthal-introgressed sequences on the landscape of human gene expression(現代人の遺伝子発現に対するネアンデルタール人から受け継いだ配列の影響)」だ。
   この研究の売りは、ネアンデルタールゲノムの影響を知るために、対立遺伝子特異的発現(ASE)が使えると着想したことに尽きる。特に実験を行ったわけではなく、既存のデータベースを新しい観点で調べ直した研究だ。ゲノムデータが揃うことで、questionとアイデアがあれば金のかからない研究が十分可能なことがよくわかる。
   この研究の売りになっている着想とは次の様なものだ。
10体以上のネアンデルタール人について全ゲノムが明らかになると、ネアンデルタール人にはあって、現代人ゲノムにはない一塩基レベルの遺伝子多型(SNP)のリストができる。このリストがあると、私たちのゲノム領域のどこにネアンデルタール人遺伝子が潜んでいるか明らかになる。
   このSNPで標識されたネアンデルタール遺伝子部分が片方の染色体だけにある場合、遺伝子発現調節のミスマッチが起こる可能性がある。普通は両方の染色体の遺伝子の発現は同じレベルに保たれているが、転写調節のミスマッチがあると、それぞれの染色体の遺伝子の発現レベルがアンバランスになる。これを対立遺伝子特異的発現(ASE)と呼んで、人類の多様性を研究する指標に利用している。このアンバランスをネアンデルタール人のSNPで標識された領域について調べたのがこの研究だ。
   ネアンデルタール人と現代人が別れてから四十万年以上になると、当然独自の遺伝子調節機構を発展させている。その遺伝子が性的交流で現代人ゲノムに入った場合、当然ミスマッチが起こる可能性が上がるというわけだ。
   研究では遺伝子型と各組織の遺伝子発現がセットになったデータベースを使って、ネアンデルタール由来遺伝子が片方の染色体だけに存在する領域について、各組織での発現にミスマッチがないか、ASEを調べている。
   結果は期待通りで、多くのネアンデルタール由来遺伝子で転写のミスマッチが起こっている。特に、脳と精巣では強く発現が抑制されているネアンデルタール由来遺伝子が多いことを示している。
   例を挙げると、神経細胞の増殖に関わるNTRK2受容体遺伝子は,ネアンデルタール人由来のものだけが小脳と脳幹で強く抑制されている。この遺伝子の突然変異は、うつ病、言葉の発達、肥満、アルツハイマー病、自閉症、ニコチン中毒など多くの病気と相関しており、重要な遺伝子だ。ミスマッチがあるということは、脳での遺伝子発現調節機構が、脳高次機能の発達に合わせて急速に進化した結果、現代人の遺伝子発現調節メカニズムが侵入してきたネアンデルタール人由来遺伝子にマッチしなかったことを示している。
   他にネアンデルタール人由来遺伝子が強く抑制される傾向が見られるのが精巣で、おそらくネアンデルタール由来遺伝子が発現すると生殖能力が落ちるのだろうと推論している。実際、精子の鞭毛の動きに関わるネアンデルタール人由来遺伝子は強く抑制されている。また、現代人ゲノムから完全に失われたネアンデルタールゲノム領域は精子発生や、機能に関わる領域が多い。
   この様に、ネアンデルタール人由来部分を調べることで、私たちの進化に必要だった条件が明らかになる。おそらくもっともっと面白い話が、着想次第で出てくるだろう。大量のデータが存在する今こそ、新しい想像力でこのデータを生かす若者が生まれることを期待する。
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