統合失調症は極めて複雑な高次脳機能障害で、私たちの自己や意識の問題に関わるがゆえに多くの医師や研究者、さらには哲学者を引きつけてきた。私自身も学生時代、ヤスパース、ビンスワンガー、ボス、レインなど、統合失調症や精神病理の古典を読んだが、医学の勉強というより、精神という大きな謎の一端を理解したいと思ったからだと思う。もちろん、統合失調症のモデル動物を作るなど、まず不可能と考えていた。
　　　今日紹介するパストゥール研究所からの論文は最近進む統合失調症のゲノム研究の成果を動物モデル作成に利用した研究で1月23日号のNature Medicineに掲載された。タイトルは「Nicotine reverses hypofrontality in animal models of addiction and schizophrenia（ニコチンはニコチン中毒と統合失調症の動物モデルに見られる前頭葉機能低下を改善する）」だ。
　　　極めて高次の認知障害とはいえ、統合失調症の遺伝性は強く、一卵性双生児で両方が統合失調症にかかる率は実に５０％に達する。従って、ゲノムから原因遺伝子を探す研究が精力的に続けられたが、あまりにも多くの遺伝子がリストされてしまって、余計に理解が難しくなってしまっている。
　　　とはいえ、統合失調症と相関があるとしてリストされた変異の中で、アセチルコリン受容体のうちニコチン受容体(nAchR)の機能を低下させることがわかっているα５サブユニットのアミノ酸変異は、前頭皮質の神経結合性が変化することが明らかになり特に注目されている。
　　　そこでこの研究では、同じnAchR変異をマウスのゲノムに導入し、統合失調症の症状の一片でも再現できるかどうかを調べている。期待通り、マウスは他の個体への興味を示さなくなるという症状とともに、ヒトでも統合失調症の特徴として知られるプレパルス・インヒビション（強い驚愕刺激の直前に微弱な刺激を与えると、驚愕反応が抑えられる現象。統合失調症ではこの機能が低下している）が低下していることを発見する。
　　　次に、この受容体の発現を指標に症状の細胞学的原因を探り、最終的に前頭皮質の第II/III層のvasoactive intestinal polypeptideを作る介在ニューロンの活性が低下し、その結果ソマトスタチンを作る介在ニューロンの活性が上昇し、皮質の機能の主役、錐体神経細胞が抑制されることを突き止める。
　　　この結果は、nAchRの反応性が低下していることによることはわかっているので、ではこの受容体の機能をニコチン投与で高めることで症状が改善するかどうか調べている。ニコチンを慢性投与すると、ソマトスタチン介在神経の活性が低下することを確認している。
　　　症状が改善するのかについてはデータが示されず、少し残念だが、統合失調症の症状は昔からタバコにより軽減することが知られており、かなり面白い結果だと思う。どこまでこのモデルマウスが有用なのか、おそらくニコチンパッチなど、より長期のニコチン刺激を使った臨床治験で明らかになるのではないだろうか。期待したい。

　　　　これまでアナウンスしてきたように、今日２時半からAASJチャンネルでは、最近力強く活動を始められたMECP2重複症の家族会の方々の生の声を聞いてもらおうと、ニコニコ動画の配信を行います（http://ch.nicovideo.jp/aasj）。特に今回は、MECP2という同じ遺伝子の変異によって起こるレット症候群の患者家族代表の谷岡さんをお招きして、今年3月に行われるレット症候群の国際シンポジウムにつてもお話をしていただく予定になっています。
　　　残念ながら私自身は所用で東京で会議、その後結婚式と参加できないのが残念ですが、患者さんの家族だけでなく、多くの方々に見てもらいたいと思っています。
　　　MECP2遺伝子はX染色体に存在する遺伝子で、メチル化されたDNAに結合して遺伝子発現に関わることがわかっているが、メカニズムが完全に明らかになったとは到底言えない。その理由は、この遺伝子の変異により起こってくる細胞レベルの変化が完全に記述できていないためで、結局思いつく治療はMECP2遺伝子の発現をあげたり、あるいは抑えたりする遺伝子治療だけになってしまう。しかし、細胞レベルでMECP2遺伝子変異で最も影響を受ける遺伝子が明らかになれば、その遺伝子の機能を調節して症状を抑えられる可能性が出てくる。
　　　さてレット症候群はMECP2の機能が失われる突然変異で、一方MECP2重複症は機能的MECP2遺伝子が倍になる突然変異だ。X染色体上にある遺伝子のため、レット症候群型の突然変異の場合、男児は全ての細胞でMECP2機能が失われ、新生児期で亡くなる。しかし、女児の場合X染色体不活化という現象で、各細胞が片方のX染色体だけを選ぶので、完全な正常細胞と、欠損細胞が混合した体ができ、この欠損した細胞の割合が多いと異常が起こる。
　　逆にMECP2重複症は、女児の例も知られているが、基本的にはX染色体が一本だけの男児の病気だ。
　　　今日紹介するコールドスプリングハーバー研究所からの論文は、レット症候群のモデルマウスを用いて、学習にかかわる神経活動を調べた研究でNature Communicationに掲載された。タイトルは「MECP2 regulates cortical plasticity underlying a learned behaviour in adult female mice （MECP2 は大人のメスマウスの学習行動にかかわる皮質の可塑性を調節する）」で、1月18日発行のNature Communicationに掲載された。
　　　この研究ではレット症候群の学習障害の細胞学的原因が追求されている。普通学習というと、動物を訓練した結果を調べるが、この研究でメスマウスがバラバラに散らばった生まれたばかりの子供を自分の近くに寄せ集める行動を利用している。この行動は、出産を繰り返すほど素早く行われ、妊娠経験のないマウスでも本能でこの行動を示すが、集めるまでの反応に時間がかかる。これまでの研究で、生まれた子供が発する声に反応する聴覚野の学習を反映していることが知られている。
　　　この研究ではこの聴覚の学習が、レット症候群モデルマウスで低下していることを確認した後、学習による聴覚野の組織変化について調べ、変異の有無を問わず学習によりGABAを作るニューロンの数が上昇するが、レット症候群のみ学習を抑制することが知られているparvalbumin陽性細胞の数が強く増加し、神経を特定の場所に閉じ込めるマトリックスの形成が高まっていることを発見する。すなわちGABA作動性抑制ニューロンが増えすぎることが、学習障害の原因になっている可能性が出てきた。
　　　そこで最後に、レット症候群マウスと、GABAの生産が半分に低下したマウスを交配して聴覚野のGABA濃度を減らすと、学習障害が軽減された。さらに、コンドロイチンを溶かす酵素を聴覚野に注射しててマトリックスを緩めてやると学習障害が改善した。 　　　以上の結果、学習時に抑制性ニューロン活性が高まることがレット症候群の障害の一部を説明できること、またこの過程を薬剤や治療法開発の手掛かりとして使えることが明らかになった。
　　　次はMECP2重複症を同じような観点から見直すことが必要になる。モデルマウスの場合、X染色体ではなく常染色体にMECP2を導入して重複症を再現することも可能で、全く同じ実験システムが利用できる。このように、常にレット症候群とMECP2重複症をセットで研究することが、患者さんだけでなく、基礎研究に取っても重要だ。その意味で、今日両方の患者家族の会の方々が一緒にニコ動で発信される意義は大きい。

　　　ApoEは血中LDLの主要成分で大脳皮質の発生には欠かせない分子だが、その作用メカニズムについてはまだよくわからない点が多い。中でも臨床医学的に重要なのはアルツハイマー病との関係だ。人間のApoEには３種類の遺伝型、ApoE2, ApoE3,ApoE4が存在し、このうちApoE4はアルツハイマー病のリスクが高いことが知られている。ただ、そのメカニズムについてはよくわかっていない。
　　　今日紹介するスタンフォード大学からの論文はApoEとアルツハイマー病の重要な原因とみなされているアミロイドタンパクの合成との間のシグナルメカニズムに真正面から取り組んだ研究で1月25日発行のCellに掲載された。タイトルは「ApoE2, ApoE3, and ApoE4 differentially stimulate APP transcription and Aβsecretion（ApoE2, ApoE3, and ApoE4のアミロイドβ前駆タンパク質（APP）の転写とAβの分泌刺激能力はそれぞれ異なっている）」だ。
　　　私が熊本大学に赴任した頃は、様々なサイトカイン刺激から続くシグナル伝達メカニズムの研究が花盛りだった。この論文は、方法こそ新しいが、当時を彷彿とさせるApoEシグナル伝達の研究で、われわれのような古い世代にもわかりやすい論文だ。
　　　シグナル伝達機構を研究するにはまず培養細胞が必要だが、この研究ではヒトES細胞から神経細胞を誘導し、これを線維芽細胞と共培養することで、標的となるAPPの生産が見られることを示している。
　　　次にこの実験系に、ApoE2, ApoE3, ApoE4をそれぞれ加えてAPPの転写を調べると、驚くことにApoE2＜ApoE3＜ApoE4の順番でAPP転写が誘導された。すなわち、アルツハイマー病の遺伝要因とされるApoE4が、培養神経細胞のAPP転写を最も強く誘導することがわかった。
　　　次に、 ApoEからAPPまでのシグナル伝達機構を解析し、
１） ApoEが神経細胞上の受容体に結合すると、まだよくわからない機構でDLL分子の分解が抑制され、DLLのレベルが上昇する。
２） DLLは次にMKK7を介してMAPキナーゼ経路を活性化する。MAPキナーゼ経路の活性化についてもApoE4が最も強い活性を持つ。
３） CRISPRを用いたAPP遺伝子転写調節領域のノックアウトスクリーニングにより、MAPキナーゼ経路により活性化されるのはAP1(Jun/Fos)による転写で、c-Fosがリン酸化を受けることがAP-1活性をあげる。
ことを明らかにしている。すなわち、ApoE受容体のすぐ下流を除いて、ほぼシグナル伝達経路の全貌が明らかにされた。これでも十分だが、将来の前臨床研究を考えて、マウスでも同じことが言えるのか、マウス神経細胞及び脳内に直接CRISPRを導入する実験で、ほぼ同じ経路が働いていることを示し、生体を用いる実験としてマウスが使えることを示している。
　　　もともとAP-1経路はアストロサイトの刺激などで活性化されており、今後はApoE4のような付加的なシグナルが長期に続くことがアルツハイマー病を誘導しているのかなど、詳しい研究が行われるだろう。特にLDL受容体とApoEとの結合及びその直下のシグナルが解けると、アルツハイマー病治療の介入ポイントが見えるかもしれない。期待したい。

　　　　まだ名前の付いていない新しい分子を発見し、それについての論文を書く時、その分子を命名するチャンスが回ってくる。その時、誰もが覚えやすくて、語呂のいい名前を一生懸命探す。
　　　事実、名前の由来を聞いて「エ！」と驚いて、２度と忘れない分子もある。その一つがKisspeptinで、最初メラノーマの転移を抑制する分子として発見された。その後この受容体がG-タンパク質共役受容体であることを、武田薬品の研究室におられた故藤野さんたちが特定する。私がKisspeptinを初めて目にしたのは、藤野さんたちがNatureに発表した論文だが、なぜ転移を抑制する分子にこんな名前が付いているのか不思議に思った。
　　　今日紹介する論文を読みながら気になってもう一度調べ直すと、Wikipediaには、この分子が発見された町Hersheyの有名なお菓子Hershey’s Kissにちなんで命名されたことがわかった。
　　　この色気のある名前が幸いしてか（？）、この分子の研究はその後大きな転換を遂げる。2014年7月23日にこのホームページで紹介した論文では、視床下部で分泌される新しい性ホルモンとして、排卵誘発剤で誘導される卵の成熟度をあげることが示されていた（http://aasj.jp/news/watch/1907）。
　　　まさにKisspeptinという名前にふさわしい機能が後からついてきたことになるが、今日紹介するロンドンのインペリアルカレッジからの論文は、この名前にさらにふさわしい機能を発見した極め付きの論文でJournal of Clinical Investigation オンライン版に発表された。タイトルは「Kisspeptin modulates sexuall and emotional brain processing in human （Kisspeptinは人間の性的感情のプロセスに関わる）」だ。
　　　Kisspeptinは性ホルモンに関わる視床下部だけでなく、感情のプロセスに関わる大脳辺縁系にも発現が見られる。この研究では最初から、Kisspeptinが辺縁系の刺激を通して性的興奮にかかわるのではないかとあたりをつけて、２５人のボランティア男性の脳の反応を機能的MRIを用いて調べている。
　　　実験はまずKisspeptinを静脈注射しても性的興奮に関わる男性ホルモンやオキシトシンの血中濃度は変化しないことを示した上で、被験者にセックス中のカップルの写真、セックスなしに抱擁しているカップルの写真、男女関係とは無関係の喜んでいる写真などを見せ、写真を見た時起こる辺縁系の興奮がKisspeptinで増強されるかMRIで調べている。
　　　詳細を省いて結論のみまとめると、セックス中のカップルを見た時、辺縁系の様々な領域が興奮するが、左の扁桃体、前後の前帯状皮質の興奮が特に増強される。面白いのは、写真だけではあまり興奮しなかった人の方が、Kisspeptinの効果が高いことだ。
　　　また同じ反応はただ抱擁しているカップルの写真を見せた時にも起こる。したがって、よりプラトニックで精神的な興奮に関わるようだ。
　　　無関係の写真や、あるいは同じ写真のネガを見せても反応は起こらないし、また実際の精神的興奮度にKisspeptinは影響がなく、効果はMRIで初めて把握できるようだ。
　　　ではなぜKisspeptinにこのような効果があるのか？これについては全く説明できていない。研究ではKisspeptin注射により前帯状皮質の周りにある、気持ちを憂鬱にさせる場所が刺激されることから、悪いムードを抑え、いいムードをあげる効果があると議論しているが、結論にはさらに研究が必要だ。
　　　いずれにせよ、性的な効果など全く想定せずにつけた名前が一人歩きして、今やガン領域ではあまり注目されず、性的興奮を高める効果に注目されるようになるなど、Kisspeptin以外には聞いたことがない。恐るべし唯名論。

　　　マイクロRNA(miRNA)は特定のmRNAに結合して分解する機構で、急速に解明が進んできた領域だという印象がある。ゲノムからmiRNAが転写され、miRNAへとトリムされ、標的に結合し、分解するまで、Droshaから始まってAGO2に至るまで、この過程に関わるほとんどの分子は明らかにされ、分子メカニズムもタンパク質の構造解析に至るまでわかっている。しかし、細胞中に数多く存在する標的mRNAを同じゲノムから作られるmiRNAで効率良く制御ができるのかなど、まだ不思議な点も残っている。
　　　今日紹介するテキサス・サウスウェスタン医学センターからの論文は、miRNAが次から次へと新しい標的を処理うる仕組みを解明した研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「An Argonaute phosphorylation cycle promotes microRNA-mediated silencing（miRNAによるサイレンシングをArgonauteのリン酸化サイクルが促進する）」だ。
　　　この研究ではガン遺伝子Mycなどの調節に関わることが知られているmiRNA、miR-19の標的配列を持った蛍光分子GFPを遺伝子導入した細胞を準備、CRISPR/Cas9システムを用いて約19000の遺伝子をランダムにノックアウトして蛍光が増強する細胞を選んでいる。この細胞ではmiR-19によりGFPの発現が抑えられているが、miRNAの合成、作用に関わる遺伝子がノックアウトされるとGFPの発現が上昇すると予測できる。
　　　おそらく予想以上の結果で、もちろんDroshaやArgonauteなどmiRNA経路に関わることが知られている遺伝子が全て特定されているが、これと同時に新しい分子が５種類特定された。
　　　それぞれの遺伝子のノックアウトされた細胞を用いてmiRNA経路に関わる遺伝子かどうか検討した結果、著者らはANKRD62、PPP6Cの２種類の分子を選んでその機能を調べている。詳細を省いて、この解析から明らかになった結果をまとめると、
１） ANKRD62とPPP8Cは複合体を作り、miRNAを標的に結合させる過程に関わるArgonaute(AGO)分子の、セリン、スレオニンの脱リン酸化を行う。
２） この脱リン酸化システムが壊れた細胞ではAGOのリン酸化が上昇し、その結果miRNAと標的の結合が低下する。
３） AGO分子のアミノ酸を置換する実験で、AGO分子のS824−S834領域のリン酸化がmiRNAとAGOの結合を調節していること。
が明らかになった。
　　　これが正しいと、当然AGOのリン酸化を行う酵素があるはずで、脱リン酸化が壊れた細胞を用いてもう一度クリスパーによるスクリーニングを行い（今度は蛍光が低い細胞を選んでいる）CSNKA1リン酸化酵素を特定、AGOが標的に結合するとリン酸化が誘導され,、この結果miRNAが標的から解離することを明らかにしている。
　　　以上の結果からAGOのリン酸化・脱リン酸化サイクルにより、miRNAと標的mRNAの結合が調節され、一つのmiRNAが繰り返し標的の分解に関われることを明らかにしている。またこの研究は、miRNAの標的の選択制についても、miRNA,mRNA、AGO三者の生化学的結合力として理解できることを示している。この研究で作成されたAGO変異体は今後様々なmiRNAの標的選択性を調べていくために役にたつツールになると思う。
　　　一つの疑問が解けた素晴らしい研究だと思うが、改めてクリスパーの威力を思い知った。

　　　　　末梢血中に流れ出てきたガン細胞を、診断や治療効果の検証に使おうとする研究が進み、すでに臨床現場でも使われていると思う。例えば以前ここでも紹介したように、乳がんの場合、ガンの初期であるステージ１でも、３０ccの血中に1−数個のガン細胞を発見することが可能だ。生きたがん細胞が簡単に手に入るという意味は臨床には大きい。特に病気の経過と、得られたガン細胞の治療に対する反応などを調べることができる。細胞数にもよるが、ゲノムや遺伝子発現の変化についても調べることができる。しかし早期診断となると、この方法の最終診断にはあくまでガンマーカーを用いた細胞診が必要で、血中に流れるDNAを調べるリキッドバイオプシーなどに劣ると考えられてきた。しかし、リキッドバイオプシーにしても、最近期待されているエクソゾームを用いる方法にしても、がん細胞を直接扱っていないという問題が付いて回る。
　　　今日紹介するハーバード大学からの論文はガンの早期発見という目的に絞ってCTCの可能性を探った論文で、米国アカデミー紀要オンライン版に掲載された。タイトルは「An RNA based signature enables high specificity detection of circulating tumor cells in hepatocellular carcinoma（特徴的RNA発現を組み合わせると肝臓癌でのCTCを特異的に検出することが可能）」だ。
　　　この研究では肝臓癌の早期発見に絞っている。我が国では早期発見というとすぐに健康診断への利用と結びつけるが、様々なガンではリスクが高い集団が存在し、ガンの発生がモニターできると大きな恩恵をこうむる人たちがいる。なかでも、慢性肝炎や肝硬変の患者さんは肝臓ガンのハイリスクグループで、確実な方法でガンの発生をモニターする意味は大きい。
　　研究では、ここでも紹介した（http://aasj.jp/news/watch/2114）物理学的性質を用いて血中のガン細胞を集める機器CTC-iChip（http://www.nature.com/nprot/journal/v9/n3/fig_tab/nprot.2014.044_F1.html）を、PCRで肝ガン特異的遺伝子発現検出と組み合わせることで、肝ガンの検出率をあげることができるか調べている。まず、CTC-iChipで生成したガン細胞のRNA発現を調べ、肝ガンに特異的に上昇している遺伝子１０種類を選び出し、細胞診の代わりに遺伝子発現を指標にした検査を開発している。
　　　この方法のミソは、RNAの発現を調べるために液滴の中で個々のRNAを増幅して発現を調べるデジタルPCRを用いている点で、これにより増幅のバイアスを減らして、量的な比較が可能になるとともに、検査全体を一つのフローとして自動化することも可能になる。
　　　次にこうして確立した検査法を持ちいて、肝ガンと診断されたばかりの患者さんの血液を調べ、調べた全ての患者さんで特異的に肝臓ガンを検出が可能で、治療効果もモニターできることを示している。
　　　最後に肝炎の患者さんについて早期発見に使えるかモデル実験で可能性を確かめた上で、ガンと診断された１５人の患者さんについて、現在最も使われているαフェトプロテイント比較しながら調べている。まず、５例はどちらの検査でも陰性。AFPとCTC両方で陽性が５例、CTCのみで検出できるのが４例、AFPのみが１例という結果だ。診断率から見ると、この検査も完全ではない。ただ、肝臓移植などで治療可能な患者さんに限ると、1/3でCTC検査陽性だったが、AFP検査では診断できていない。従って、現時点で手術治療可能かどうかを診断するためにはCTCは利用価値が高いという結論で終わっている。
　　　早期発見のための検査としてはまだまだと言わざるをえないが、かなり仕上がってきてはいる。また、細胞から始める点で高い特異性がある。個人的には他の方法より、期待できるのではと感じている。

　　　　腸内細菌叢に関する研究の勢いは今年も衰えることはないと思うが、これまでの様に、次世代シークエンサーを使って細菌の種類とその変化をただ特定するという研究は、この研究領域の主役から退き、ホストとバクテリアの相互作用に関わる分子メカニズムの研究がこの分野の主役として牽引するだろう。ただ、因果性を明確にしようとすると、細菌叢全体をそのまま対象にして研究することが困難になり、どうしても部分に焦点を充てざるを得なくなる。この矛盾する課題を扱うどんな新しいアイデアが登場するか、楽しみな一年になりそうだ。
　　　今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、腸内細菌叢を構成する細菌に特異的に見られるペプチド合成系に着目し、細菌叢とホストの新しい関係の可能性を調べた研究で1月26日号のCellに掲載予定だ。タイトルは「Discovery of reactive microbiota-derived metabolites that inhibit host proteases（ホストのプロテアーゼを阻害する腸内細菌叢由来の代謝物の発見）」だ。
　　　この研究は、リボゾームとは無関係にアミノ酸を結合させて小さなペプチドを合成する細菌の能力に最初から焦点をあてて研究を行っている。もともとアミノグリコシル系の抗生物質はバクテリアの持つこの能力を利用したものだが、この研究ではこのグループがこれまで発見してきた腸内細菌に特に発現が多いペプチド合成系に焦点をあて、バクテリアゲノムデータベースを探索し、主に腸内に生息する嫌気性菌ゲノムに存在し、他の場所にはほとんど見当たらないペプチド合成酵素遺伝子を４７クラスター発見している。
　　　次にこのクラスターを、遺伝子操作がしやすい大腸菌や枯草菌に組み込んで培養し、上清中に出てくるペプチドを質量分析器で解析し、ピラジノンやN-acylated dipeptide aldehydeなどのペプチドを合成できる機能的クラスターを７種類同定している。
　　　次に、試験管内で合成できるペプチドが、実際の腸内に存在する細菌が合成しているのか菌を培養して調べているが、一部の細菌で確かに合成が確認されているが、合成が見られる培地を見つけるのは困難で、この点については未解決のまま残されたと言える。ただ、遺伝子の配列は９割以上の腸内細菌ゲノムに見られ、腸内でRNAに転写されていることも確認されているので、今後新しいペプチドの発見を含む進展が期待される。
　　　最後に、今回特定したペプチドの一つPhe-Phe-Hが抗原をMHCにロードする際に重要な働きをするカテプシンを強く抑制することができることを示している。
　　　以上の結果と、この合成系が腸内細菌に特に強く発現しているという事実から、ホスト免疫系とうまく付き合う一つの進化として進化したのではないかと結論している。
　　　この研究は、これまでのバクテリアの代謝物や中間体がたまたまホストの機能に影響があったという関係を超えて、ホストの生体機能を外から調節するためにバクテリアが進化させた代謝物が存在し、ホスト〜バクテリアの関係を考えるときに、考えなければならないことを示している。その意味で、ホストとバクテリアの本当の共生関係を探る新しい分野であると言っていいだろう。すなわち、バクテリアもホストに合わせて進化している。
　　　加えて、こうして発見された様々な代謝物は、研究材料としても有用で、一石二鳥の分野だと思う。

　　　うつ病にかかったことはなくても誰でも憂鬱な気分に沈むことはあるし、身近な人がうつ病にかかっていたという経験を持っていると思う。私も身近な人が重いうつ病にかかったという経験があるが、症状が重いとまず仕事を続けながら治療などと悠長なことは言っておられない。このうつ病に対しては現在、セロトニン再吸収阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再吸収阻害剤が使われるが、これらは残念ながら対症療法でしかない。特に、最近の研究でうつ病の患者さんでは海馬の神経細胞増殖分化が抑制されている可能性が示され、根本的治療は細胞の増殖力や分化力を元に戻すことであると考える人が増えてきた。
　　　このホームページでも、
１） FGF2対して拮抗作用を持つFGF9を脳に投与するとラットの鬱状態を誘導できること（http://aasj.jp/news/watch/4086）
２） 神経幹細胞を増殖させる化合物NSI-189の第２相の治験で症状は改善されるが、海馬の大きさは変化なかった（http://aasj.jp/news/watch/4537）
などを紹介してきた。
　　　今日紹介するフィンランド・トゥルク大学からの論文も神経細胞の増殖分化を調節できればうつ病を治せる可能性を示した研究でMolecular Psychiatryオンライン版に掲載されてた。タイトルは、「JNK1 controls adult hippocampal neurogenesis and imposes cell autonomous control of anxiety behaviour from the neurogenic niche（JNK1は海馬の神経細胞生成を調節し、神経細胞生成能をもつニッチに起因する不安行動を細胞自律的に調節する）」だ。
　　　断っておくが、この研究は全てマウスで行われており、またメカニズムの解析も不完全だと言わざるをえない。とはいえ、現象自体は面白いので紹介することにした。
　　　研究はJun転写因子をリン酸化して活性化するJNK1遺伝子がノックアウトされたマウスが不安を感じなくなり、これと並行して海馬の顆粒細胞の増殖と分化が上昇しているという発見から始まっている。ノックアウトマウスは最初からJNK1が存在しないため、成体でのJNK1阻害剤の効果を調べると、長期間投与を続けると不安反応が低下し顆粒細胞の樹状突起が増え、細胞数も増えることを明らかにしている。以上の結果から、JNK1はなんらかの理由で海馬の顆粒細胞の増殖と分化を阻害しており、これを抑制することで、海馬での顆粒細胞の数や機能が促進され、不安反応が低下すると結論できる。JNK1阻害剤は必ずしも特異的でないので、これを確認する目的でレトロウィルスベクターを用いてJNK1阻害配列を海馬に注入し、成体での効果もJNK1の特異的阻害によることを示している。
　　　話はこれだけで、ではうつ病ではJNK１の活性が上がっているのか（これを示す論文は存在する）など、実際のうつ病患者さんの解析が必要になる。うつ病に海馬幹細胞の増殖が関わっているという可能性はヒトで完全に証明されたわけではない。また、鬱状態で脳の酵素活性を調べることも簡単ではない。したがって、この発見をすぐに臨床応用することは難しいだろう。その意味で、Neuralstem cell Incが進める、幹細胞増殖活性化化合物の治験は重要な意味を持つだろう。これが成功裏に終われば、まず重症患者さんに限ってJNK1阻害剤などの治験も行われるようになると思う。その意味では、試験管内で人間の神経幹細胞を用いた研究が重要になる。
　　　重症のうつ病患者さんの治療の難しさを考えると、発展を期待したい。

　　　　2000年に入ってから、小型の埋め込み型補助人工心臓の開発が加速し、最終的に心臓移植以外の治療法がない患者さんでも、自宅で長期間生きることが可能になり、装着数は飛躍的に増加していると思う。しかし、いくら埋め込みと言ってもこの方法では循環システム外に血液を流す必要があり、凝固を防ぐためワーファリンなどの抗凝固剤の投与が必要で、常に出血の危険と隣り合わせになる。
　　　この問題を解決すべく、心臓を空気で膨れたり縮んだりするパイプが埋め込まれたシリコンで包み込んで、心臓の動きに合わせて空気を出し入れすることで、心臓の収縮・拡張を助ける方法の補助心臓の開発が続けられていた。この方法の最大の利点は、血液を本来の循環システム外に導入する必要がないことから、抗凝固剤を必要としない点だ。
　　　今日紹介するハーバード大学からの論文は、この方法が臨床応用までもう一歩のところに来たことを示す研究で、1月18日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Soft robotic sleeve supports heart function（柔らかいロボット化したカバーを使って心臓の機能を助ける）」だ。
　　　このソフト補助心臓カバーには心筋の走行性に合わせ、斜めのパイプと、水平に丸く取り巻くパイプが任意の数設置できる。収縮拡張には空気を用いるが、それぞれのパイプを別々に時間コントロールすることで、通常の心室が収縮するのに近い動きを再現している。また、それぞれの収縮拡張のタイミングを、本来の心臓の動きと完全に連動できる。
　　こうして作成した補助心臓を、まずは安楽死させた豚の心臓に装着し、血液の拍出量等を実測した後、急性心停止を起こさせた豚に１５分装着して、急性に不全に陥った機能を回復できるか調べ、９０％近い回復が可能であることを示している。最後により実践的な心停止モデルでも装着して、エコー検査で機能回復を確認している。また、長期間心臓に装着しても、炎症が起こらないことも確認している。
　　　この研究では急性の心不全に、しかも短期に装着する実験だけが行われ、現在用いられている補助人工心臓の様に何年もこれが機能するかどうかめどがたつためには、何年もの年月がかかるだろう。しかし、様々な原因の急性心不全で心臓が回復するまで補助するためには、比較的早い段階で臨床に使われる可能性があると思う。さらに、このカバーに持続的注入器を装備して、心筋細胞や薬剤を注入しながら回復を待つことも可能だと提案している。人型ロボットには大きな関心が集まっているが、この様な見えないロボットも着実に進歩していることがよくわかった。

　　　人間でしか研究できない、あるいは気づかない課題は山ほど存在する。例えば言語能力となると、当然人間でしか研究できないが、それ以外にも哺乳動物共有の性質だが、人間を見ていないと気づかないことは存在する。この様な性質の中には、動物で実験し直せば面白いかもしれない性質がある。今日は最近読んだ中で動物でも実験してみたら面白いと思った２編の論文を紹介したいと思う。いずれも先進国の医療機関が、途上地域に出かけて行ったコホート調査だ。
　　最初はカナダ・トロントにあるマウントサイナイ病院が中国瀏陽市で行っている妊娠前から出産後まで追跡するコホート研究の解析からわかった不思議な現象についての報告でAmerican Journal of Hypertensionオンライン版に掲載された。タイトルは「Maternal blood pressure before pregnancy and sex of baby: a prospective preconception cohort study（妊娠前の血圧と生まれた子供の性別：妊娠前からの前向きコホート研究）」だ。
　　タイトルを見てわかる様に、妊娠前の血圧が高いほど男の子が生まれる確率が上がるという話だが、最初からこの問題を調べようとしたのではないだろう。2009年から3,000人近い妊娠前の女性をリクルートし妊娠、出産、育児と継続的に様々な項目について調べる研究だ。カナダの研究機関がわざわざ中国に出かけてと思うが、湖南省の瀏陽市では民族的にも環境的にも揃った集団を追跡することができるためだろう。実際、出産年齢も平均２５歳と極めて揃っている。こうして得られたデータと、生まれた子供の性別に影響する様々な要因（血圧、喫煙、肥満度、教育、コレステロール値、血糖値）との相関を調べた結果、驚くことに血圧のみ強い相関があるのに気づいている。データに影響する様々な要因を補正して調べると、男性が生まれる確率はオッズ比で血圧とともに比例して上昇、例えば収縮期血圧100で１とすると、120で1.5、160で2.5だ。しかも、妊娠前の血圧のみ相関が見られ、妊娠中の血圧は生まれた子供の性別とは全く相関がない。
　　おそらく他の研究で確認される必要があるが、現象としては面白い。しかし今の所理由は全くわからない。これまで、テロの襲撃にあったといった大きなストレスにさらされた女性からは男児が生まれやすいことを示す研究もある。こんな話から、重要な発見があるかもしれない。
　　　同じ様に、理屈を調べれば重要なことがわかるのではと思った論文がスウェーデンのウプサラ大学からJAMA Pediatricsオンラン版に発表された。タイトルは「Effects of delayed umbilical cord clamping vs early clamping on anemia in infants at 8 and 12 months（臍帯結紮の時間と８、１２ヶ月時点での貧血）」だ。
　　　比較的古くから生後すぐに臍帯を結紮しないで、３分以上待ってから結紮すると子供の血液量は30−４０％増え、新生児の血行や呼吸動態をよくすることが知られている。ただ、このグループがスウェーデンで無作為化して臍帯結紮時期を変え、長期効果を調べたところ、早くても遅くても、あまり変化がなかった。一方、発展途上国で行われた研究では、結紮を遅らせると、８ヶ月経った後も貧血が少ないことが示されており、
　　　この違いを明確にするため、ネパール・カトマンズの病院で、無作為化研究が行われた。方法は徹底しており、臍帯結紮時間をストップヲッチで正確に指示、記録している。出産後８、１２ヶ月で貧血を中心に検査を行い効果を確かめている。最終的にはそれぞれ１５０人程度の子供を追跡できている。
　　　結果は明確で、８ヶ月時の鉄欠乏性貧血で見ると、早く結紮すると３８％、遅く結紮すると２２％と多く改善している。その後1年目になると、４３％、３５％で差は縮まっているが、やはり遅く結紮したほうが良い。
　　　驚くのは、ネパールではまだ子供の貧血率が高いことだ。実際、８ヶ月より１２ヶ月後の貧血率は高くなっている。おそらくスウェーデンで行われた調査で差が出なかったのは、子供の栄養がよく、もともと貧血率が低いからだ。このことから、途上国では間違いなく臍帯結紮を３分間待ったほうがいい。一方、基礎研究側から言うと、幹細胞の数が増えたからだろうと単純に説明しないで、様々な可能性を調べることは、今後途上国の母子衛生に重要な示唆を与えられるのではと思う。