アミロイドタンパク質などの突然変異によりアルツハイマー病が誘導されることは疑いのない事実で、確実に発症させたい動物モデルの場合、ほぼ100％遺伝子変異マウスを用いている。しかし、多くのアルツハイマー病は、特に遺伝的な素因もなく一見全く正常な人にも突然襲ってくる。しかも、一旦アルツハイマー病を発症した人では、脳細胞にアミロイドβのような異常タンパク質が蓄積しているのは明らかなので、正常脳細胞のアミロイド前駆タンパク質（APP)におこった体細胞突然変異がアルツハイマー病の原因ではないかと考えられてきた。ただ、突然変異を持った細胞が他の細胞より増殖するガンと違って、遺伝的変異が起こっても細胞が増えるとは思えないアルツハイマー病では、変異が病気発症につながる道筋を考えるのは難しい。

今日紹介する米国Sanford Burmham Prebys医学研究センターからの論文は、アミロイドタンパク質をコードする遺伝子が、レトロウイルスのように組み替えで増殖することがアルツハイマー病の原因になっている可能性を示す恐ろしい研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons （アルツハイマー病と正常人でのアミロイド前駆タンパク質の体細胞組み換え）」だ。

この研究ではまずアルツハイマー病の患者さんの脳細胞でAPPが本当に変異しているのかどうか調べている。ただ脳細胞は増殖しないので、同じ変異を異なる脳細胞が持っている可能性は少なく、ゲノム解析でこのような変化を見つけることは困難が予想される。そこで、異常タンパク質の原因となるようなmRNAが存在するのか、前頭前皮質からの神経細胞を精製し、50個づつにわけ、それらの細胞が発現している変異型のRNAを探している。そして期待通り、全てのサンプルで、12種類の変異RNAを特定するのに成功し、そのうち5種類はタンパク質へと翻訳できることを示している。しかも、これら変異タンパク質は途中のエクソン・イントロンが喪失した、短いcDNAであることがわかった。

次にこれらの異常RNAが作られる過程を調べ、異常mRNAが正常遺伝子から転写されたのではなく、イントロンを持たないスプライシングを受けた後のcDNAが、ゲノムに多く存在していることを発見する（genomic cDNA: gencDNA)。これらが元々のゲノム遺伝子とは別にゲノム上に存在していることを、核DNAのin situ hybridizationで確かめ、アルツハイマー病の細胞では複数のコピーがゲノムの別の場所に存在する事を確認する。これらの結果は、APP遺伝子が一度転写された後、逆転写酵素でcDNAに転換され、それがゲノムに再挿入された可能性を示唆している。

しかも、このようなゲノムに挿入されたgencDNAは神経細胞だけに認められ、またアルツハイマー病で異常が起こることが知られている他の遺伝子では起こらない。このことから、APP遺伝子は、gencDNAを合成してトランスポゾンのように増幅されることがわかった。

この現象は、アルツハイマー病を発症した神経細胞だけでなく、正常人の脳細胞でも見られる。ただ、正常人の脳細胞ではアルツハイマー病の脳細胞と比べはるかにgencDNAの数は少ない。またアルツハイマー病の患者さんでは、病気の発症に関わることがわかっているAPP異常タンパク質をコードするgencDNAが増えていることがわかった。幸い、正常人の細胞では見つかっていない。

以上の結果は、アルツハイマー病では、APPmRNAが逆転写酵素でDNAへと転写され直し、それがゲノムDNAに挿入されると言う、レトロウイルスさながらの過程が神経細胞では起こることで、異常APP遺伝子が増幅できる事を示している。

この研究では、こんなことが本当に起こるのかについても、培養細胞を用いて確かめている。具体的には、発現ベクターを用いて一つのタイプの変異APP cDNAを導入、この遺伝子からgencDNAが作られ、ゲノムに挿入されるのか調べている。結果だが、どんな細胞でも、逆転写酵素を発現して、APPの短い異常型mRNAがが転写され、その上にゲノムDNAが加わると、gencDNAが新たに作られることがわかった。さらに、ヒトの異常APP遺伝子を導入したトランスジェニックマウスの脳細胞でも、gencDNAができていることも示している。

以上の結果は、細胞が増えなくても、異常DNAがそれ自身でゲノム上で増殖していく事を示す恐ろしい結果だが、DNAの切断が脳細胞では起こりやすいことが知られており、説得力のある結果だ。なぜAPP遺伝子のみこんなことが起こるのかなど、わからないことも多いが、アルツハイマー病を考える上では、説得力がある。

子供の成長速度は年少時ほど早いため、学童期まで１年もたつと子供の身体や行動は大きく変化しているのが普通だ。しかし、幼稚園や学校に通い出すのは、わが国では４月と決まっており、４月生まれの子供と、３月生まれの早生まれでは、同じ学年でもほぼ一年という実年齢レベルの発達の違いがある。これがハンデとして様々な問題を引き起こすことは様々な調査でわかっており、小学校低学年までは早生れの子供は学力に差が見られる。しかし、生まれ月ごとに学業の開始時期をずらすことは現実に不可能なため、制度としての対策は難しい。

さて米国では学校の始業は９月になるが、今日紹介するハーバード大学医学部からの論文は、最も成長して就学する９月生まれの児童と、最も早く就学する我が国でいえば早生れに相当する８月生まれの児童で、ADHD（注意力欠如、多動性障害）の診断を受ける頻度が大きく変化することを４０万人規模の学童調査で示した研究で１１月２９日のThe New England Journal of Medicineに掲載された。タイトルは「Attention Deficit–Hyperactivity Disorder and Month of School Enrollment （ADHDと修学月）」だ。

研究では2007-2009年にかけて生まれたが児童の中でADHDと診断を受けてさまざまな治療を受けたケースを、保険会社の一種のレセプトから掘り起こし、症例をいくつかの条件で層別化し、９月生まれと、８月生まれの子供のADHD診断頻度を比べている。我が国で言えば、４月生まれの子供と、３月生まれの子供のADHDの診断率を比べるのと同じ研究だ。

少しわが国と異なるのは、小学校へ入学する前５歳前後でで幼稚園に入るが、この幼稚園入園は州によって９月で区切られている州と、入園時期を９月に限定しない州があるので、両者で診断率を比較している。

結果だが、幼稚園入園時期が厳密に９月になっている州では、９月生まれの児童と、８月生まれの児童でADHDと診断された頻度を見ると、３割高くなっている。ところが４月vs５月というように、他の前後の月を比べるとほとんど差がない。ADHDではなく、身体的な他の病気を比べると、このような差は見当たらない。さらに驚くのは、幼稚園の入園時期が小学校に連動して９月になっていない州では、このような差が見られない。そして、この差は男の子だけで有意に見られる。

以上が著者らが引き出した結果だ。ただ、データをよくみると、ADHDと診断される数は、もっとも年長の９月生まれが0.63%と最も低く、それから10月、11月、・・・６、７、８月と実年齢が低下するのに従って、0.69, 0.74, 0.76, 0,81, 0.89, 0.90, 0.90, 0.87となっており、実際には４月、５月生まれで診断率が最も高い。ただ、前の月とだけ比べると、その差が見えないようになっている。従って、私なら早生まれの最初の５ヶ月（４−８月生まれ）と最も年長の３ヶ月（９−１１月）ではADHDの診断率が異なっていると結論するだろうなと思う。

いずれにせよ、我が国で言う早生まれの子供は確かにADHDと診断されやすいという結論になるが、ではその原因は何かが問題だ。著者らは、ADHDの気づきが最初学校や幼稚園の先生や、親が他の子供との比較をきっかけに行われることが多いことから、実年齢が低いことによる注意障害などが年長の子どもと比較することでより顕著に見えてしまうからだと考えている。すなわち、多くは過剰診断と結論している。

ただ、幼稚園の入園時期が９月と区切られていない場合この傾向が薄まることから、個人的には大勢の子供との交流が、児童に対してストレスになり、実年齢の差がより強く現れているのではとも思う。

このように、私は著者の解釈だけしかあり得ないとは思はない。ただ、早生まれの子供には、これまで問題になっていなかったADHDと診断される頻度の問題があることはよくわかった。子供のことを親身になって調べた研究だと思う。我が国では、教育のためのマニュアルも大きく違うと思う。その意味で、ぜひ同じような調査を行い、同じような傾向があるのか明らかにして欲しい。というのも、このような差でADHDの診断数が変わるなら、介入の余地がある。しかし、このような調査研究を掲載したThe New England Journal of Medicineの編集者も社会のニーズをよく把握して雑誌を運営していることがよくわかった。