現在、慶應大学の佐藤さんの決定的な研究によって、腸管上皮幹細胞システムは外部の細胞の支持なしで幹細胞システムを形成できることが明らかになった。とはいえ、試験管内には様々な増殖因子を加える必要があるし、また消化管の場所のアイデンティティーなどは周りの細胞の影響下にある。従って、上皮を裏打ちしている間質細胞について理解することは現在も重要な課題だ。そして組織上では同じに見える間質細胞を調べるツールとして single cell trascriptome 解析手法が利用できる。

今日紹介するイエール大学からの論文はこの腸管上皮を裏打ちしている間質細胞の single cell transcriptome 解析を行い、上皮細胞のガン化を促進する集団を発見した研究で４月１日号の Nature に掲載された。タイトルは「 Paracrine orchestration of intestinal tumorigenesis by a mesenchymal niche （間質細胞ニッチはパラクライン分子により腸上皮のガン化を統括する）」だ。

この研究ではまず腸管細胞の single cell transcriptome (SCT) 解析を行い、腸内ペースメーカーも含む間質細胞を大きな４タイプに分けることを発見する。そして上皮では全く発現のないプロスタグランジン合成に関わるオキジゲネース( PTSG )が多くの間質集団で発現していることに焦点を当てて、発ガンとの関係で研究を進めている。というのも、ずいぶん昔、私の医学部の同級生の武藤さん達により、プロスタグランジン合成系による炎症が腸上皮ガンの発生を促進することが示されていたからで、間質細胞だけでPTSGが発現しているという発見は、間質細胞が発ガンを支持するニッチとして働く可能性を示している。

期待通り、間質細胞特異的にPTSG をオフにすると、APC変異を導入したマウスでのポリープ発生数が低下する。しかし、発生した腫瘍の大きさについては変化がないことから、間質のPTSGは発がんの引き金に関わるが、ガンの増殖には関与しないと結論する。実際、PTSG遺伝子が間質細胞から除去されると、プロスタグランジンE２（PGE２）の濃度が腸管で強く低下する。これにより、腸管でのプロスタグランジン分泌の主役は間質細胞であることが確定した。

さらに腸上皮のオルガノイド培養にPGE2を添加する実験を行い、幹細胞の増殖が上昇するとともに分化が抑えられる結果、球状のオルガノイドになることを示している。

詳細は省くが、オルガノイドを用いた様々な実験から、PGE2は受容体PGER4を介してHippo経路を阻害、その結果Yapの脱リン酸化がおこり、Yapが核内に移行、転写のプログラムを変化させることで、分化した腸上皮細胞が幹細胞的能力を再獲得し、分化を伴わない自己再生が上昇することを明らかにする。

また、これと同じメカニズムが発ガン過程でも働き、Yapが核内移行した結果、幹細胞増殖を支える様々なプログラムが発現しその結果、発ガン過程が促進することを示している。

結果は以上で、間質細胞の single cell trascriptome 解析からスタートして、プロスタグランジンとガンについて、これまでの問題を見事に整理した研究だと感心した。