バレット食道は、食道粘膜が胃と同じような円柱上皮へ置き換わる状態を指し、食道に発生する腺ガンの母地になるのではと考えられているが、バレット細胞の由来については、胃と食道上皮の境目の細胞、食道腺と２説あり決着がついていない。さらに、食道ガンの中でも欧米人に多い腺ガン（日本人ではたかだか１割程度でほとんどは扁平上皮ガン）がバレット細胞由来かどうか、現在も重要な問題になっている。

今日紹介するケンブリッジ大学からの論文はバレット細胞および食道の腺ガンの起源を、正常と異常のヒト組織を集め、single cell RNA sequencing (sRNAseq)をはじめとする様々な方法を駆使して明らかにした研究で、８月１３日号Scienceに掲載された。タイトルは「Molecular phenotyping reveals the identity of Barrett’s esophagus and its malignant transition（分子レベルの解析によりバレット食道細胞とその悪性転換が一つの過程であることが明らかになった）」だ。

この研究では、まずバレット細胞の起源と考えられる食道腺と胃食道境界組織を採取、組織学的およびsRNAseqを用いて解析、上皮細胞をいくつかのタイプに分類している。さらに、胃や食道の他の上皮についてもこのコレクションに加え、最終的に最もバレット細胞に近い細胞を探索している。

その結果、遺伝子発現プロフィールで見たとき、扁平上皮化した食道細胞に続く噴門部の上皮細胞が、最もバレット細胞と近いことを発見する。

元々バレット細胞は食道上皮がプログラムされ直して、胃の上皮に転換したとされているが、この考えだと噴門上皮がそのまま食道へと伸びてバレット細胞へ転換したことになる。この点をさらに確実にするため、DNAメチル化解析や、ATAC-seqによる染色体のアクセシビリティー解析などを行い、バレット細胞と噴門上皮への分化が連続した過程であることを示している。

この過程でバレット細胞特異的に発現が見られる遺伝子を調べると、c-MycとHNF4Aが特定される。そこで、噴門上皮細胞のオルガノイド培養を行い、そこにMycとHNF4Aを導入する実験を行い、噴門上皮細胞からバレット細胞への転換が誘導できることを示している。

ただ、バレット細胞も、分化型のバレット細胞と、そこからメタプラシアを起こして細胞系譜が不鮮明になった未熟型バレット細胞に分けることができる。最後に、これらバレット細胞と、食道ガンのsRNAseqを比較すると、未分化型バレット細胞と食道腺ガンとの連続性が確認された。

以上の結果から、食道腺ガンの発生過程では、まず噴門部上皮がMycとHNF4Aを発現してバレット細胞へと転換し、これが未分化転換を起こした後、最終的に食道の腺ガンが発生すると考えられる。そして、この論文では、胃カメラでバレット症候群と診断できるサイズの病変が見られなくとも、ミクロのレベルで同じ過程が起こることで、食道腺ガンが発生すると議論している。

新しい組織学を実感させる、丹念な研究で、バレットからガンまでの過程を一つのシナリオで捉えられるという提案は、食道ガン発生を考える上で重要な考えだと思う。今後、なぜ日本人には腺ガンが少ないのかも、このスキームを当てはめて遡ってみると、理解できるかもしれない。