自律神経研究紹介の最後の仕上げは、ハーバード大学からの論文、消化管の感覚野マップ作成を目指した研究で、８月３１日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「A brainstem map for visceral sensations（内臓感覚の脳幹マップ）」だ。

これまで２日にわたって、内臓感覚が、感染から食事の種類まで、実に様々な刺激を感知していることを見てきた。今日紹介する研究は、内臓感覚についての一種の集大成を目指した研究で、様々な種類や場所からの内臓刺激が延髄孤束核でどう表象されるかについて調べている。

読者の皆さんは、例えば体性感覚野が脳皮質上に、頭から足まで全て備えた、しかし、顔や手の領域が異常に大きなホムンクルスとして描かれているのを見たことがあると思う。この地図作りは、カナダのペンフィールドが転換手術の際に体性感覚野に電気刺激を与えて、どこに刺激を感じたかを丹念に聞き取るという大変な作業に始まっている。その後、体性感覚を刺激した時、どの領域が興奮するかについての研究も進み、このホムンクルス型感覚野は確認されている。

同じような感覚マップを、内臓の迷走神経を介する感覚について描こうとしたのがこの研究で、内臓局所に風船によるメカノ刺激、様々な化学刺激などを加え、その時に反応する延髄孤束核の神経細胞を、カルシウムセンサーの光をモニターする研究を重ねて地図を書いている。

まずストレッチによるメカノ刺激に対するマップを見てみると、ホムンクルスほどはっきりとはしないが、口腔・咽頭部位、胃、十二指腸・空腸がまとまって、上から下へと並んでいる。ただ、口腔と咽頭、あるいは十二指腸と空腸はひとまとまりの塊になっている。

反応する神経は、胃、十二指腸、咽頭の順で多く、迷走神経支配に限ると、口腔刺激に反応する細胞は少ない。これは、顔面神経など他の神経系が発達しているからだろう。

昨日の論文で示されたように、内臓刺激は甘み、うまみ、脂肪の全てに一つの細胞が反応することがある。実際、十二指腸に対応する神経で調べると42％のブドウ糖反応性の神経細胞が、ストレッチによるメカノ刺激にも反応する。すなわち、反応する臓器については比較的明確な階層性が存在しているが、対応する刺激については重なり合っている。

実際、それぞれの臓器から来ている迷走神経の端末と、感覚野の細胞の反応を調べると、感覚野の領域分けが、孤束核に投射してきた迷走神経端末の配置に対応している。

以上、迷走神経は孤束核に地図として表象することが出来、この表象は内臓の位置関係を反映している。一方、刺激については、例えば視覚野、聴覚野といった区別は全くなく、これは一つの神経が様々なインプットに反応することを反映している。

最後に、それぞれの臓器の感覚に対する反応が、狭い領域の孤束核に、臓器の配置に対応する領域を形成できる生理条件について検討し、迷走神経の端末から刺激を受けた抑制性ニューロン、例えば胃領域に存在する抑制性神経が、腸や喉頭領域に投射を伸ばして他の領域の反応を抑えることで、感覚野の局在性を高めていることを示している。

以上が結果で、内臓感覚マップを作るための苦労話も含めて、ゆっくりではあってもこの領域の進歩が感じられる論文だ。しかし、摂食異常など様々な内臓刺激に影響される病気の理解には欠かすことの出来ない過程だ。ただ、残念ながら延髄という場所柄から考えて、人間で正確なマップを描くことは、他の感覚と比べると簡単ではないだろう。それでも、この問題を乗り越えた研究が進むと期待する。

自律神経研究紹介２日目は、内臓で味を感じる回路の研究だ。甘みを感じる受容体を消失したマウスが、それでも人工甘味料ではなく砂糖に対する嗜好を示すという有名な研究が発表されて以来、腸で様々な栄養成分を感じるメカニズムの研究が続いている。例えば今１月１７日、腸内で砂糖に反応する neuropod 細胞を特定した論文を紹介した（https://aasj.jp/news/watch/18825）。

今日紹介するコロンビア大学からの論文は、脂肪に対する嗜好が、味とは別に生まれる自律神経回路を詳細に解析した論文で、９月７日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Gut-Brain Circuits for Fat Preference（脂肪嗜好性の腸脳回路）」だ。

まずマウスに脂肪液と人工甘味料液を選べるようにして、どちらを選ぶかを調べると、最初は人工甘味料を選ぶことが多いのだが、１日たつと脂肪の方を選ぶようになり、この嗜好性は４８時間まで上昇し続ける。

この脂肪を摂取したときに活動する脳を調べると、昨日炎症を感じる領域として紹介した延髄孤束核に強い反応が現れる。昨日紹介した TRAP という方法を用いて、脂肪に反応した神経細胞を除去すると、脂肪への嗜好性は消失する。また、腸と脳をつなぐ自律神経系である迷走神経を切断すると脂肪嗜好性は消える。従って、脂肪に対する腸の感覚は迷走神経を伝って、延髄孤束核に投射することがわかる。

以前にも紹介したように、甘みやアミノ酸も腸で感じることが知られているので、脂肪を感じる経路と同じか違うのかをまず孤束核の細胞の反応で調べると、甘みを感じる経路は、アミノ酸にも、脂肪にも反応する一方、脂肪だけに反応する経路が存在することを突き止める。すなわち、腸では全ての栄養成分に反応する栄養感覚と、脂肪だけに反応する脂肪感覚があり、孤束核の異なる細胞がそれぞれの回路に関わることになる。

あとは、それぞれの経路を使われている受容体や、神経伝達因子について調べ、

1. これまで知られていたように砂糖の刺激は SGLT1 を受容体として、コレストキニンを神経伝達因子として伝えられ、おそらく同じ細胞が脂肪に反応する GPR40/GPR120 を発現し、脂肪刺激を伝えること。
2. 脂肪だけに反応する経路は、GPR40/GPR120 で脂肪が感知され、TRPA1 陽性迷走神経を介して延髄孤束核に信号が伝えられること。

が明らかになっている。 結果は以上で、脂肪だけに反応して、腸から脳へとシグナルを伝える自律神経系が、私たちが自然に脂肪を求める嗜好を支配しているという話だ。しかし、甘みやうまみに反応する経路は脂肪にも反応するのに、これとは別に脂肪に反応する経路が同じ程度に発達しているのは面白い。私たちの脳は要するに脂肪を求めるように出来ていることか。是非食生活とこの感覚との関係を調べてほしいものだ

最近 Nature に自律神経関係の面白い論文が３編相次いで発表されていたので、週末は、自律神経について勉強し直す意味でもこの３編の論文を紹介したい。

最初の論文はロックフェラー大学からで、病気になると誰もが共通に示す行動変化が起こるメカニズムについての研究で、９月７日 Nature にオンライン出版された。タイトルは「Brainstem ADCYAP1 + neurons control multiple aspects of sickness behaviour（脳幹の ADCYAP1 陽性神経細胞が病気にかかったときの様々な行動を支配する）」だ。

私の学生の頃読んだハンスセリエの Stress in Life のイントロダクションは、何十年もたった今も鮮明に覚えている。彼は医学部で病気を症状で分類する鑑別の講義を受けたとき、逆にほとんどの病気が熱や疲れなど共通の症状を持つことに興味を抱き、Just being sick という状態をテーマとして選び、ストレス学説を作り上げる。

このプロセスに副腎皮質ホルモンが深く関わるのだが、どうして just being sick といえる共通の症状が生まれる詳細なメカニズムについてはまだわかっていないことが多い。

今日紹介する論文では感染の代わりに LPS 注射を用い、注射により誘導される食欲減退、活動性の低下、そして深部体温の低下を直接支配する自律神経メカニズムを突き止めることを目的にしている。

LPS を注射して Fos 遺伝子の発現で反応細胞を調べると、２００領域に反応が認められる。すなわち、LPS は脳神経細胞に直接強い興奮を誘導する。中でも、延髄にある内臓からの様々な情報を集めている孤束核と延髄最後野が注射後３時間たっても高い反応を維持していること、自律神経の重要な感覚中枢であることなどから、この領域に焦点を絞って研究している。

焦点が決まると、今は特定の神経を操作する方法が確立している。この研究では、それぞれの領域で刺激に反応した細胞（この場合 LPS に反応した）だけを選んで操作する TRAP と呼ばれる方法を用いて、孤束核、最後野の LPS に反応する細胞を刺激すると、LPS 注射と同じ効果を、特に孤束核刺激で見ることが出来る。逆に、この細胞の興奮を抑えてやると、LPS の効果は見られない。

次の実験では、LPS 刺激に反応した孤束核神経細胞を、single cell RNA sequencing で調べ、LPS で刺激を受ける細胞の特異的マーカーを探求し、最終的にアデニルシクラーゼ活性化ペプチド（ADCYAP1）を特異的マーカーとして使える可能性を突き止める。

後は、この遺伝子領域に Cre を導入し、この分子を発現する神経細胞の興奮を調節できるようにして、マウスの行動を調べると、孤束核の ADCYAP1 陽性神経細胞刺激によって食欲と活動性が低下することを確認している。

結果は以上で、just being sick という状態を、脳の活動に伝えるハブを決めた研究と言える。今後は、LPS 刺激がどのように感知されるのか、またこの領域の興奮が、脳全体にどう伝わるかを明らかにすることが必要になるだろう。

この過程にどの程度セリエのストレス経路が関わるかはわからないが、「具合が悪い」状態の理解は、ようやく具体的で面白い領域に発展しそうな気がする。

英国経験論の最後として、今、デビッドヒュームを読み直しているが、以前から感じていたように、それまでの哲学の収束点とも言うべき巨人だと思う。なかでも、統計学的現象を物理的因果性とは異なる因果性として理解していた最初の哲学者と言っていいのではないだろうか。

この統計学的因果性は、今や私たちの脳活動の解読研究には盛んに利用されているし、さらに深層学習アルゴリズムとして、人間活動のあらゆる面に進出している。このニューラルネット＝ AI が不思議な形で理解できるのがガンの診断だ。

現在様々な動物を使って臭いや味からガンを診断する試みが、特にメディアでは取り上げられるが、これはそれぞれの動物のニューラルネットを用いた AI と言っていい。一つの化学物質で話がすめば検査は簡単だが、もう少し複雑な組み合わせだと、検査に AI を用いる必要がある。ただ、化合物の組み合わせをいちいち調べる代わりに、臭いの入り口が複数ある動物のニューラルネットをそのまま用いてる方法は問題はない。ただ、病気を理解するという意味では、この時感知された化合物を知ることが重要だが、臭いの研究の人たちはそこまで行く気はなさそうだ。

今日紹介するオランダ・アムステルダム自由大学からの論文は、血小板に存在する RNA のパターンからガンの存在を診断するという試みで、タイトルが意表を突いていたので紹介することにした。そのタイトルは「Detection and localization of early- and late-stage cancers using platelet RNA（初期から後期のガンの存在と局在について血小板 RNA を用いて診断する）」で、９月１日 Cancer Cell に掲載された。

血小板に RNA が存在し、蛋白質を合成することで機能を維持することは知っていたが、ガン細胞とは何の関係もない血小板の RNA が、ガンの存在により変化させられるので、ガンの診断に使えるという研究だ。ただ、今日紹介する論文は、この前提での大規模研究で、２４００人の様々なガン患者さんを用いて PSO (粒子群最適化)という、少し変わったアルゴリズムを用いた AI を訓練し、最終的に AUC で０.９１レベルのガンの診断が可能になったという論文だ。

検出にステージごとの違いは大きくない。一方、全く症状がないヒトの方が診断精度が高くなる。というのも、炎症など様々な変化が合併すると、それ自体が検出感度を下げてしまう。その意味では、全く健康と思っている人たちのガンの診断に役立つ可能性がある。

また、少しアルゴリズムを変えると、肺がん、脳腫瘍などは８割近い確率で場所を特定できる。ただ、膵臓ガンになると、ガンがあるかないかについてはわかっても、膵臓ガンとまでは診断できない。

以上が結果で、まだまだ実地診療に使えるというところではないという印象だが、意外なルートでガンの診断が可能という結論になる。

しかし、診断はともかく、何故血小板 RNA でガンの診断が可能かが最も面白い。気になって論文をたぐっていくと、なんと２０１５年、同じ Cancer CellにTumor educated platelets の RNA という論文を発表している。

これによると、約５０００種類の血小板 RNA の中から、約１０００種類の RNA を選び出し、ガンと健常人で変化があるい RNA を選び出して、それを診断に使っていることはわかったが、やはり何故このような変化が起こるのかについては tumor education 以上にはわかっていない。すでに７年もたって、この肝心な点がわかっていないとすると、おそらく検査としては普及しないように思う。統計的因果性をそのまま信じられないのが我々自身のニューラルネットの傾向だ。その点で、臭い診断も、化合物の組み合わせがわからないと長続きしないように思う。

若い人たちにはにわかに信じられないことだと思うが、以前は、我が国のみならずほとんどの先進国で、公共交通機関でタバコが吸えた。今もたまにへんぴな国で飛行機に乗ると、まだ灰皿付きの座席に出会い懐かしく思う。かくいう私も、飛行機では喫煙席に座っていたし、驚くなかれ外来もタバコを吸いながら患者さんを診ていた。

現在でもタバコが吸えるレストランがあるように、我が国の取り組みはまだまだ腰が引けているが、それでも禁煙に向けた取り組みは進んでおり、その効果もガン統計に表れている。このように、ガンのリスクを明らかにし予防することは、ガンを減らすための１丁目１番地になる。

今日紹介するワシントン大学を中心とする何百もの研究機関が集まって発表した論文は、２０１９年に行われた、Global Burden of Disease, Injuries, and Risk Factor Study(GBD)と呼ばれる、疾患リスク分析調査の結果で、予防可能なガンのリスクを洗い出すことを目的にした研究で、８月２０日 The Lancet に掲載された。タイトルは「The global burden of cancer attributable to risk factors, 2010–19: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019（リスク要因が特定できるガンは2010−2019年の地球規模の問題である：GBD研究の総合的解析）」だ。

地域ごとにデータの質はまちまちと思えるので、国際比較についてはいろいろ問題もあるかもしれないが、このような試みが続けられて、それぞれの国でガンを減らすための科学に裏付けられた政策がプラン出来るのは素晴らしいと実感できる。

結果は膨大なので、一部重要と思った点を箇条書きに書き留めておく。医療に関わるひとは是非自分で読んでみて欲しい。

1. まず、現在もなお予防可能なガンによる死亡は全体の44％に及ぶ。
2. DALYと呼ばれる指標で、ガンにより失われた時間を換算する方法を用いることで、より正確にガンの世界的課題を算定できる。これによると、いまだ42％ DALY が予防により取り戻せる。
3. 予防可能なガンのリスクファクターのトップ３は、タバコ、アルコール、そして食事で、これは男女変わらない。特に男性ではいまもタバコが大きな位置を占めていることがわかる。
4. 地域別に見ると、この生活習慣によるリスクは東欧、中国が高い。不思議なことに、我が国のリスクは比較的低い方に属している。
5. 肥満など代謝との関わりで見たとき、予想通り米国は最も悪い地域になるが、同じように英国と東欧も最も悪い地域になる。一方、日本はアフリカやインド、そして北朝鮮とともに、代謝リスクが最も低い国になる。
6. ガンの場合、子宮頸がんのようにセックスにより媒介されるケースがあるので、出生率の高い国と低い国で統計を分けることが出来る。当然、セックスにより媒介される子宮頸がんなどは、多産の国で多い。一方、代謝リスクによるガンは、特に出生率の低い国で今も増加している。
7. とはいえ、DALY で計算すると、喫煙と飲酒によるガンの失われた時間は低下しており、喫煙では 10年で12％低下している。これに反し、肥満リスクによるガンは上昇している。

以上が私が気になった点だ。いずれにせよ、このような努力のおかげで DALY、ガンによって失われる時間は改善しているが、まだまだ道半ばというところだ。

昨日パーキンソン病を睡眠中の呼吸運動から診断するという論文を紹介した後、急に無脊椎動物は寝るのか？ということが気になって調べてみた。結構多くの論文があり、節足動物はもとより、線虫やクラゲでも、それを眠りと呼んでいいのかわからないが、寝て休んでいるような状態があることは広く認められているようだ。とはいえ、さすが夢を見ているかどうか調べた研究はないだろうと思って見てみると、なんと先月ワシントン大学の研究者が、米国アカデミー紀要に発表した、ハエトリグモのREM睡眠についての研究があったので紹介する。タイトルは「Regularly occurring bouts of retinal movements suggest an REM sleep–like state in jumping spiders（定期的に起こる網膜が動く発作はハエトリグモのREM睡眠状態の存在を示唆する）」で、8月8日米国アカデミー紀要に掲載された。

夢の研究をする前に必要なのは、蜘蛛の睡眠だが、２０２１年このグループは蜘蛛が一本の糸で枝からぶら下がって、足を縮こめて寝るという行動を報告している。

ただ、寝ていると言っても外敵に備えているようで、振動を感じると必ず地上に落下する。一方、起きているとき振動を感じると、糸を伝って登る行動をとる。

この研究では、まだ色素が皮膚を覆っていない、若い蜘蛛を用いて、糸を伸ばして休んでいるときビデオ撮影を行い、４種類の目の中で大きな３種類について網膜の動きを追跡している。

我々と違って蜘蛛には眼球がないため、動眼筋肉で目の方向を決めるのではなく、網膜を動かせて見る方向を決めている。

さて結果だが、休息中は基本的に目は全く動かない。しかし、１５−２０分に１回、規則的に網膜が動くことが観察される。さらに、網膜が動くときに、足も発作的に動くことが観察された。

結果は以上で、休息中に網膜が規則的に動くことは、我々のREM睡眠と同じで、蜘蛛の休息も、non-REMとREMに分けることが出来ると結論している。

網膜の動きは若い蜘蛛でないと観察できないのだが、成熟個体でも睡眠中規則正しく手足縮める発作が見られることから、これがREM睡眠状態に対応すると結論している。

これが正しいとすると、線虫やショウジョウバエでも休息中にピクッと動くことが観察されているので、REM睡眠は多くの無脊椎動物で観察できるのかもしれない。とすると、蜘蛛の夢とは何かを明らかにするのが、次の課題になる。以前紹介したように、マウスでも動眼運動の追跡から夢を解読できる可能性がある（https://aasj.jp/news/watch/20414）。おそらく蜘蛛の夢の解読は、もっと簡単ではないだろうか。蜘蛛の夢が解読できれば、イグノーベル賞は間違いない。

病気の中には、今も確定診断を現れている症状にもとづいて行っているケースがある。パーキンソン病（PD）もそんな一つで、α シヌクレインの蓄積があると言っても、まだ広く検査として使えるバイオマーカーは存在しない。

今日紹介する MIT からの論文は、睡眠時の呼吸状態を調べることで、PD を少なくとも問診に匹敵する精度で診断できるという研究で、８月２２日 Nature Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson’s disease using nocturnal breathing signals（睡眠時の呼吸シグナルを測定し人工知能で処理することでパーキンソン病の評価が出来る）」だ。

かなり昔から PD には睡眠時の呼吸パターンが異常を示すという論文が発表されていた。例えば睡眠時の酸素飽和度が低いことが知られているし、睡眠時無呼吸も高い確率で見られることも報告されている。また、その呼吸のパターンは、PD に特徴的であることも示唆されていた。

この研究では、睡眠時の呼吸パターン（頻度、深さなど）を呼吸を調べるベルト、あるいはラジオ波による呼吸モニタリングにより測定、それをエンコーダーで数値化し、Self-attention module を用いた深層学習で処理し、睡眠時の呼吸から PD の診断、あるいは PD の様々な指標を診断できるか調べている。

結果は上々で、呼吸ベルトで一日だけ呼吸を計測し分析したデータにより、正確度の評価に使われる ROC 曲線から割り出す AUC が0.889と期待通りだった。すなわち、十分相関性が有り診断に使える。

さらに、呼吸ベルトではなく、ラジオ波で呼吸状態を測定する方法を用いると、さらに良い結果で AUC で0.906になった。さらに、ラジオ波の場合、家庭で何回も測定可能なので、測定回数を増やすことでさらに高い精度が得られるか調べ、１２日間に計測数を増やすと、なんと0.95まで精度が高まることを明らかにしている。

さらに、この指標は問診による重症度診断指数とほぼ完全に一致しており、重症度の指標としても使える。そして、徐々に PD の症状が進行することも正確に捉えることが出来る。

この Self-attention モデルを用いた AI が PD のパターンとして特徴づけた眠りのセグメントについて、他の指標との相関を調べると、ノンレム睡眠時、脳波のδ波が低下し、代わりに β 波が上昇すると相関が認められており、呼吸の少なくとも一部が脳波を反映することも明らかにしている。

以上が結果で、AI を用いた研究なので、メカニズムを云々するより、やはり診断的価値を重視すればいいと思う。AI 診断の妙味は、決して難しい検査の解釈ではなく、これまで病気の診断には利用できなかった単純な生体情報を長期的にフォローすることで、これまで気づかなかった変化を検出し、診断に使うことが出来る点で、その意味ではこの研究は素晴らしいと思う。

アストロサイトは神経活動を様々な形で支援する役割を持つ細胞と考えられている。以前紹介したように、脳に全く線維芽細胞が存在しないという通説は間違っているようだが、組織学的にも神経細胞やシナプスを支持する細胞の主役は、脳ではアストロサイトになる。面白いのは、このアストロサイトも神経と同じように、刺激に反応してカルシウム流入が見られることで、例えば麻酔によりこの活動が低下することから、その機能に興味が集まっていた。

今日紹介するイスラエル・Edmond and Lily Safra 脳科学研究センターからの論文は、場所記憶を調べる課題を行っているマウスで、場所細胞が活動している CA1 領域のアストロサイトの興奮を持続的に調べる実験を行い、アストロサイト細胞の活動に何か法則性があるか調べた研究で、８月３１日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Hippocampal astrocytes encode reward location（海馬のアストロサイトは褒美をもらった場所を記録している）」だ。

要するに、このような課題を行わせるときの脳記録は普通神経細胞で行うのだが、この研究ではアストロサイトだけにカルシウムセンサーを発現させ、興奮を記録している。

すると期待通り、普通場所神経細胞の記憶が形成されるセッティングで、一定の法則に従ってアストロサイトが興奮する（カルシウム流入が起こる）ことがわかった。いつ興奮が高まるのか詳しく調べると、場所神経細胞のように決まった場所で興奮するのではなく、課題を遂行中に提供されるご褒美が約束されている場所に近づくにつれて興奮が高まることがわかった。

逆に新しい課題に直面すると、同じような興奮の高まりは見られないが、新しい状況を記憶して、褒美をもらえる場所がわかってくると、同じように興奮が高まることがわかった。また、新しい記憶が成立しても、既に勝手がわかっている課題では、アストロサイトの反応が起こる。

面白いことに、課題の途中で急に画面の投射を切断して、視覚が使えない状態でも、手探りで課題を続け、褒美が近くなるとアストロサイトも興奮する。すなわち、私たちが勝手がわかっている自分の家で、暗闇でもマークを見つけてトイレに行くことができるといったセッティングに対応しているように思える。

最後に、記憶した課題を遂行しているとき、海馬アストロサイトの興奮を記録することで、マウスが褒美にどれほど近づいているのかを解読できることから、この結論が間違いないとしている。

以上、アストロサイトにも記憶があるように見えることがこの研究のハイライトだが、基本的には神経ネットワークに従じているはずで、今後は神経の GPS ネットワークにどう組み込まれているのか、研究が必要になるだろう。いずれにせよ、認知症を考える時、神経だけでなくアストロサイトも常に調べることが必要になる。

21番染色体の全部、あるいは一部が余分に存在するダウン症では、様々な障害が生後現れるが、中でも重要なのは、年齢と共に認知機能が低下する症状だと思う。

今日紹介するフランス・リールにある、リール神経認知科学研究所からの論文は、ダウン症で起こる認知機能と嗅覚障害に絞ってその原因を探り、卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンの分泌を調節するゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌低下が背景にあることを突き止め、これを補うことで認知機能や嗅覚の低下を止める可能性があることを示した画期的な研究で、９月２日号 Science に掲載された。タイトルは「GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome（GnRH を補うことでダウン症の認知機能を救済できる）」だ。

この研究は、ダウン症で見られる嗅覚障害が、GnRH 欠損を示すカールマン症候群でも見られること、またダウン症の特に男児が性的成熟が欠如することなどから、ダウン症の病理、特に神経症状や性成熟の異常は GnRH 分泌異常にあるのではとの着想から始まっている。

ダウン症モデルマウスでも、人間と同じように、成熟に伴い、認知機能と嗅覚機能異常が現れることを確認した後、GnRH の発現を調べると、やはり年齢と共に GnRH を発現している視索前野神経細胞の数が低下することを明らかにする。

次に、ダウン症で GnRH の発現が低下するメカニズムを遺伝子発現から探って、遺伝子の翻訳調節を行っている miRNA のいくつかの発現が、ダウン症で年齢とともに低下しており、この中の miR-200 を視策前野神経に発現させることで、嗅覚機能や認知機能が少し回復することを示している。

メカニズムはともかく、この研究の真価は、GnRH 発現低下と嗅覚、認知機能低下を関係づけたことで、当然 GnRH を補充することで認知機能の回復が見られるかが最も重要な実験になる。

浸透圧ポンプを用いて、３時間ごとに１０分間、不妊治療に用いられる GnRH を投与する実験を行い、嗅覚機能とともに、認知機能が回復することを確認している。

最後に、既に認知機能が低下している成人のダウン症患者さんに、同じように GnRH を6ヶ月投与する治験を行い。様々な認知機能が回復することを確認している。発達期を対象にしたマウス実験と異なり、嗅覚機能は回復していないが、fMRI で調べた、脳各領域の結合性が間違いなく上がっていることから、白質障害を間違いなく抑えられる可能性が示された。

これ以外に、視索前野に正常細胞を注射する細胞治療、あるいは GnRH の発現を視索前野で誘導する遺伝子治療もマウスでは劇的効果があることを示している。

以上の結果は、今後認知機能が低下する前から GnRH 補充療法、あるいは脳細胞の移植や遺伝子治療を行えば、ダウン症の児童の認知機能の低下を防げる可能性を示している。勿論成人への効果は示されたので第２相以降の治験を進めて欲しいし、発達期を標的にし治験も今後行われると思うが、期待できる画期的研究だと思う。

現在国立科学博物館では「化石ハンター」と題して、化石研究について展示が行われている。１０月までなので一度行こうと思っているが、もう少し感染が収まってからがいいだろう。しかし、どの国の自然史博物館を訪れても、恐竜の化石が一番人気だ。ただ、自然科学として見た時、こんな動物がいたという博物学を超えて、発掘された恐竜から何を学ぶのかを考えるのは面白いが、そのためには深い知識が必要になる。そこで今日は、アフリカ ジンバブエで発掘された竜脚目の恐竜の骨から何を学ぶことができるのかについてわかりやすく教えてくれるエール大学からの論文を紹介する。タイトルは「Africa’s oldest dinosaurs reveal early suppression of dinosaur distribution（アフリカで最も古い恐竜は恐竜の分布が最初抑制されていたことを明らかにする）」だ。

新種の恐竜の骨を見つけたというだけでは、マスコミは取り上げてくれても、科学としては高い評価は得られない。まず大事なのは Question を提示することだ。

現在恐竜と呼ばれている爬虫類は、ペルム紀の爬虫類の生き残りが三畳紀に進化、多様化したもので、その後ジュラ紀、白亜紀と恐竜は進化し続けていく。恐竜だけでなく、三畳紀初期が面白いのは、ペルム紀末の大火山活動で地球上の９割以上の生物が絶滅したため、三畳紀、地球上の生命は新たに生まれ変わる。この中で、恐竜や哺乳類が誕生する。

もう一つ面白いのは、三畳紀では、現在分離している大陸がパンゲア大陸にまとまっていたことで、その後分離された結果の独自の進化を比べることができる点だ。

この研究の Question は、三畳紀初期、恐竜はどこで最初に進化したのか、その後どのように分布したのかを明らかにすることだ。これまでの研究で、竜脚類、獣脚類、鳥盤類など主だった恐竜ははほとんどパンゲア大陸南部に限局して出土することがわかっている。ただパンゲアといってもほとんどの発掘場所は南米に限られており、分布を議論するには発見された化石の数が少ない。

これに対し、これまでほとんど恐竜の化石が発見されてこなかったアフリカジンバブエの三畳紀初期の地層から、現在続々恐竜の化石が発掘され、今回M.raathiと名付けた、最も古い竜脚類の完全な化石が発見され、論文として発表された。

骨格の特徴から竜脚類で、ブラジルで発見されたサトゥナリア、アルゼンチンで発見されたパンファギアなどの同時代の竜脚類に近いことがわかる。また同じ場所から、ヘレラサウルス、Hyperodapedoninae、Gomphodontosuchinae、 aetosaurus、ディキノドンなども出土していることから、パンゲア大陸東側（現在南アメリカ）とほぼ同じ恐竜分布を示す場所が、西側（現在のジンバブエより西）に存在していたことを示している。

結果は以上で、南アメリカに続いて、アフリカでも三畳紀初期の類似した恐竜分布が発見されたことで、恐竜の進化がパンゲア大陸南側の、雨季と乾期の差がはっきりした、高温の気候帯のみで進化したと結論している。その後、気候が温暖化することで、まず獣脚類、そして鳥盤類の北への移動が始まるが、それまではこの領域に限られることから、恐竜の初期の進化を知るためには、パンゲア南部に相当する領域を徹底的に調べる必要があるという結論だ。

恐竜の骨発掘は決してロマンだけではない。