エフェロサイトーシスについては1度このブログで紹介したが（https://aasj.jp/news/watch/19743）、マクロファージが細胞死が始まった細胞を見分けて組織から除去するプロセスのことで、これがうまくいかないと、死にかけの細胞により修復が遅れたり、炎症が起こったりする。勿論老化にともなうゼノリシスにも関わる。

エフェロサイトーシスは死にかけの細胞を区別するところから始まるが、これには健康細胞では細胞内にとどまっているフォスファチジルセリンが細胞膜上に出てくるので、これを BAI1 や TIM4分子が認識し、細胞の貪食を誘導することが知られている。このことからフォスファチジルセリンが老化予防のサプリとして売られている。

今日紹介するバージニア大学からの論文は、BAI1 や TIM4分子の細胞内シグナル経路をショートカットできるように遺伝子操作し、エフェロサイトーシスを高めることで、様々な炎症や組織障害を抑制するのに大きな効果があることを示した研究で、１２月２２日号 Cell に掲載された。タイトルは「Chimeric efferocytic receptors improve apoptotic cell clearance and alleviate inflammation（エフェロサイトーシスに関わる受容体キメラは死細胞の除去を高め、炎症改善する）」だ。　この論文の筆頭及び責任著者は米国で活躍している森岡さんで日本の研究者だ。

この研究の発想は極めてストレートだ。BAI1 が貪食とそれに続く処理機能を誘導するためには、フォスファチジルセリンと結合した後、ELMO分子、Dock180、そして Rac1 とシグナルカスケードが続くが、この中で反応効率を左右する ELMO分子との相互作用をスキップして、直接 Dock180 を活性化したら、エフェロサイトーシスを高められるのではと着想した。

そこで ELMO の Dock180 結合領域を BAI1 の細胞内ドメインに直接結合させたキメラ分子を作成し、これを試験管内で細胞に導入するとふぁごサイトーシスをなんと５倍に高められること、そして細胞の貪食だけでなく、貪食した細胞の処理も上昇するという、願っても無い効果があることを確認している。

その後、生体内でこのキメラ蛋白が機能することをゼブラフィッシュで確認した後、細胞特異的に発現を誘導できる系を用いてトランスジェニックマウスを作成している。

そしてこのマウスを用いて、組織障害後に発生する 1）腸炎モデル、2）肝炎モデル、そして 3）腎炎モデルを用いて、キメラ分子が炎症を抑え修復を早める効果を確かめている。全てのモデルで、組織内のエフェロサイトーシスが２−３倍に高まり、炎症性サイトカインの分泌を強く抑制、逆に炎症を抑える IL10のようなサイトカインの分泌を高められ、炎症を抑制できることを示している。さらに、組織に存在する死細胞の数を調べると、キメラ分子を発現したマウスではほぼ完全に死細胞が覗けていることもわかった。

この驚くべき効果のメカニズムを探るべく遺伝子発現を調べ、炎症反応が抑えられるだけでなく、ERでの蛋白質分解処理を高めて ERストレスを抑えていることを明らかにしている。すなわち、Rac1 によりアクチン系を活性化してファゴサイトーシスを高めた後、その細胞をスムースに処理するだけの細胞側の耐性が準備されていることを明らかにしている。

最後に、臨床応用を目指すため、BAI1 の代わりに TIM4 にELMO の Dock180結合部位を結合させた、少し小さな分子量のキメラ分子を作成、これをアデノウイルスに運ばせて、虚血による腎障害後の炎症を抑制できるか調べている。クレアチニンの上昇や、死亡率で見ても明確な効果が見られており、この発見が臨床にも応用可能であることを示している。

以上、細胞死研究は我が国の強い分野だが、新しい世代もしっかり育っていることがよくわかった。

「生命科学の目で見る哲学書」で現在取り組んでいるデビッド・ヒュームのまとめに時間がかかっている。ヒュームは経験論が陥る主観主義の罠を、因果性と蓋然性の概念を導入して克服した哲学者で、このアイデアは生命科学者から見て「ブラボー」と叫ぶしかないのだが、まとめるのが難しい。なんとか松の内の間にと考えているとき、今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文に出会った。まさに、ヒュームが考えた因果性の経験についての脳科学が行われており、感心した。是非ヒュームの原稿にも使いたいと思う論文だ。タイトルは「Mesolimbic dopamine release conveys causal associations（中脳辺縁系でのドーパミン遊離が因果的関係を伝達する）」だ。

科学的因果性を少し忘れて考えて欲しいが、我々は日常の経験から様々な因果関係を抽出し記憶している。動物実験では、一種の条件付けも因果性の判断に入り、ベルが鳴って砂糖水を得る経験を繰り返すと、ベルと砂糖水に因果関係があると判断する。この二つのイベントの因果性の判断に、中脳辺縁系でのドーパミンが関わることが知られているが、従来はこの過程を、ベルの音による砂糖水への予測が生まれ、その予測の成否で記憶をアップデートして学習が進めると考ていた。すなわち、原因から結果を推定するのが脳の因果性判断のアルゴリズムだと考えられ来た。これは原因と結果の時間的関係を考えると当然の結果だと思う。

しかしこの研究は、結果から過去を振り返って原因を探るのが脳のアルゴリズムで、この過程に中脳辺縁系でのドーパミンが関わると仮説を立て、予測の成否から学ぶか、結果から原因を探って学ぶのかを、ベルと砂糖水の提供の仕方を様々に変化させ、ネズミの学習過程を記録するとともに、中脳辺縁系でのドーパミン遊離量を連続的に量る実験を繰り返して、区別している。

実際には、同じような実験はこれまで何度も行われ、予測に基づく因果性の学習仮説が形成されたはずなのだが、結果から学習する可能性をこれまで全く考慮していなかったため、区別するための適切な実験が行われていなかったというのが批判だ。

このようにどちらかを区別するための実験が全部で１１種類考案され、全ての実験で、因果関係は結果から振り返って原因を探り学習することで判断されるという仮説が正しいことを示している。

実験を全部紹介するのは大変なので、２−３紹介しておこう。

1. これまでの実験ではベルと砂糖水の間隔は一定に保たれていた。すなわち、予測が当たるか外れるかが問題で、ベルが鳴ってからどこまで待って予測の成否を決めるのかなどの実験は行われなかった。しかし、砂糖水までの間隔が長すぎると、間違っていたと判断し、記憶はリセットされる。一方、砂糖水という結果から振り返ってベルという原因を探す場合、原因と結果の時間差の影響は少なく、１００％確信がある場合はじっと待てる。実際、ドーパミンの反応を見ると砂糖水までの時間が長くても決して落ち込まず、一定のレベルを維持するので、後者の可能性を支持している。
2. ベルと砂糖水の間隔は同じでも、学習後砂糖水が来ない、あるいはベルの後砂糖水が何回も来るという設定の実験も行っている。この場合砂糖水が来ないと予測型学習では確信が低下するが、結果から振り返る場合、いくらベルが鳴っていても、砂糖水が出ない場合は学習効果にほとんど影響はない。一方、褒美が何回も来る場合は逆で、砂糖水が何回も来てしまうと振り返り学習の確信は低下するが、期待型には何の影響もない。この実験でも、行動やドーパミンの反応は全て、振り返り型学習仮説を支持している。
3. ベルの後に異なるベルの音が鳴って、その後砂糖水が出るという課題の学習では、過去を振り返ると２番目のベルは１番目のベルにより鳴ると学習しており、最初のベルで砂糖水が来るという学習は、ドーパミンを光遺伝学的に抑制しても変化しない。

実験が複雑で、説明がわかりにくかったとお詫びするが、要するに私たちは因果関係について、原因から未来を予想することで学習するのではなく、結果から過去を振り返って学習していることを示している。

我々は原因と結果というと、時間関係が厳密に決まっていることを知っている。すなわち、結果が先にあることは決してない。しかしこのように、脳のアルゴリズムが常に結果から始まるとすると、最初から結果と原因の時間の逆転が起こっている。それでも因果性がはっきり学習できる場合はいいが、そうでない場合、世界という結果についての様々な神話に見られる原因論のような、自由な観念に委ねることになってしまう。私たちの脳はそのように出来てしまっているのだ。この点については、ヒュームも看破していたはずで、是非ヒュームとともに最後議論したい。

皆様、明けましておめでとうございます。AASJも今年で節目の10周年を迎えます。それだけ私たちも年をとったと言うことですが、事務所の維持を支援していただける間は、老体にむち打ってでも続けていきたいと思っています。

さて今年も伊藤カヲスさんにデザインしてもらった素晴らしい年賀状を添付します。AASJのシンボル、フンボルトペンギンと、今年の干支ウサギが、目の前で起こっている現象について議論しているところです（なぜアリかというと、アリや長い足のイメージを繰り返し使っているサルバトーレ・ダリから、この絵のヒントを得たからだそうです）。メンバーの里美は今年は年女になりました。論文ウォッチでは、この絵のように二人三脚で様々な情報を皆様に伝えていきたいと思います。

　　さて、新しい年を迎えたとは言え、ウクライナ戦争、コロナ禍と、昨年からの課題は2023年にそのまま重くのしかかっています。プーチンの起こしたウクライナ戦争を見ると、「道徳的判断は理性から引き出されるのではない」と18世紀に看破したヒュームを思います。確かにロシアの言い分を聴けば聴くほど、この認識は当たっていることがわかります。おそらく最近の脳科学も同じ意見ではないでしょうか。このように理性による道徳が存在しないなら、人類は滅亡の淵に立たされているのではと暗澹たる気持ちになります。ただ希望もあります。ヒュームは、少し前にガリレオから始まった科学が、全く新しい人類共通の理性を獲得する可能性があることには思い至らなかったようです。私は、人類滅亡が防げるとすれば、それは科学が示す人間の理解を起点にするしかないと思います。

幸い、昨年のノーベル賞はドイツ・マックスプランク人類進化研究所のペーボさんが受賞しました。ペーボさんの研究により、私たちは生殖を通してゲノムに残される人類交渉の歴史を知ることになりました。特に論文ウォッチで紹介したReichらの論文は、ロシア語も含むインドヨーロッパ語のルーツがアルメニアで、そこからウクライナ地方にわたった後、ロシアも含めヨーロッパ全体に伝搬したこと、そしてこの過程にウクライナ地方ヤムナの人たちのゲノムが、ヨーロッパ全体に拡がったことを見事に示しました。このように、世界は皆兄弟ということが、科学により実感できる時代が来ています。この科学的事実を起点に、ヒュームやスピノザが夢見た自然道徳の手がかりが得られれば、本当の平和が実現できるかも知れません。その時、おそらくペーボさんは世界を救った科学者の一人として名を残すのではと思っています。
　今年は、このような視点も交えて、毎日科学論文の紹介に励みますので、よろしくお願いします。