今日は個人的話で終わる。さて自分の研究室メンバーではなくても、学会などで出会ったりするうち長年の付き合いが生まれる人たちが何人かいる。古谷さんもそんな一人で、彼が多田富雄先生の大学院に在籍していた時代から付き合いがある。彼のキャリアの節目節目にも不思議と立ち会った。中でも彼がNüsslein Vollhardtの研究室に行くと決めるきっかけになったケルンの会議でいろんな話をしたことをよく覚えている。その後もいろんな話をしに来てくれた。最後に会ったのは、彼が英国バースに行くことを決めた時だったと思う。今日紹介する論文はバースの古谷さんからの論文で、彼がドイツに渡ってから一貫して進めてきた仕事が凝縮している感慨を覚えた。タイトルは「YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape (YAPは脊椎動物の３次元形態を維持するための組織張力に必須)」で、Natureオンライン版に掲載された。ドイツに渡ってからの古谷さんは、一貫して無作為に突然変異体を誘導し、変異が起こった遺伝子を特定する研究スタイルを保持している。今でも覚えているが、「変異体を選ぶ時PhDの人たちは「美しい」突然変異を選びがちだが、自分はMDなので「醜い」突然変異を研究したい」と言っていた。今回選んだメダカの変異体は上下にひしゃげた醜い魚で、hirameと名付けている。この形態の原因を調べていくうち、ひしゃげるのは必ず重力方向で、魚の胚を横に寝かせて維持すると今度はひしゃげ方が変化することを発見している。重力が形態形成に影響し、私たちの細胞はそれに対処していることの証明だ。あとは常法に基づいて、変異した遺伝子を探索し、YAPと呼ばれる、今ガンや発生研究でもっとも流行っている転写因子を特定している。論文では様々な解析が示されているが、まとめてしまうとこのYAPは、下流で働く複数のRhoGTPase活性化分子を介して細胞骨格のアクトミオシン系の緊張を維持するのに必須の分子で、この分子の機能異常はこの緊張を低下させるため、細胞外マトリックスの形成異常や、マトリックスと細胞の接着異常がおこり細胞の重層構造がうまく作れず、結果重力に対して形態を維持することができなくなるという結果だ。ガン研究の分野では、YAPは細胞増殖や細胞死抑制に重要な分子として研究が進んでいるが、古谷さんたちは少なくともメダカに関してはこの細胞増殖に関わるのはYAPではなく、親戚の転写因子TAZで、YAPは細胞骨格調節を調節していることを示している。もちろん細胞骨格はガン研究にとっても重要で、おそらく今回の研究結果はガンについても再検討されるだろう。論文はわかりやすく書けており読んで面白い。彼自身も、オーソドックスな遺伝学からシナリオを書きあげるという点では満足できる仕事ができて喜んでいるだろうと推察する。もし隠居老人の私が何か加えるとしたら、１８世紀、フランスを中心にニュートンの引力を形態形成原理として使おうとした人たちがいたという歴史の話だろう。その中心は有名なジョルジュ・ビュフォンだが、２１世紀古谷さんたちは確かに引力も形態形成に関わる力であることを証明したと持ち上げたい（この辺りは今私が訳しているJeniffer Menschさんの「Kant’s Organicism」に詳しい）。いずれにせよ、古谷さんの顔が浮かんでくる論文だった。

ある病気の患者さんと正常人のゲノムを比べて、病気と一塩基変異(SNP)などの遺伝子変異を相関させる研究が、現在我が国でも普及が始まった個人ゲノム検査サービスにつながっている。しかし正直なところ、結論はともかく、SNP検査の統計学だけが結果として示されたSNP論文を読むのはあまり面白いものではない。おいおい結論だけ拾うことになって、しっかり論文を読んだ記憶がない。この理由は、ゲノムと病気の間にある複雑な過程が、SNP論文では飛んでしまっているからだ。この中間を埋める努力が今日紹介する米国国立衛生研究所と英国キングスカレッジからの論文で、４月９日掲載発行予定のCellに掲載された。タイトルは「The genetic architecture of the human immune system: a bioresource for autoimmuneity and disease pathogensis(ヒト免疫システムの遺伝的構築：自己免疫と疾患病院のデータベース)」だ。この研究では、６６９組の双子について、ゲノム全体にわたるSNP検査、ほぼ８００００にも及ぶ免疫に関わる細胞の種類を集積することが目的だ。８００００種類というのは多いように思うが、例えばHIV感染の指標として用いられるCD4T細胞でも、もちろん発現しているCD4分子のレベルだけでなく、様々な表面分子で細かく細分できる。例えば、CD２５を発現するCD４T細胞は免疫抑制機能があり、またガンの治療標的として注目されているPD1は活性化されたCD8T細胞に発現してくる。研究では現在得られる限りの指標を用いて、リンパ球や白血球を細分し、その数や表面上の分子の発現レベルなどについてのデータを集めている。重要なのは、この８万にものぼる指標をそのままSNPと相関させるのではなく、双生児を調べることで、それぞれの指標が遺伝的性質かどうかを調べ、これにより遺伝性が確認された１５１の性質のみSNP検査と相関させている点だ。今年１月７日にスタンフォード大学から発表された免疫系指標のほとんどは遺伝性がないことを示す双生児研究を紹介したが、８万指標調べてようやく１５１の遺伝的な性質が見つかるという今回の結果もそれを裏付ける。しかし１５１とはいえ、遺伝性が確認された指標が見つかったことは重要だ。そしてこの１５１の性質をSNP検査結果と相関させると、２４１種類のSNPが見つかってきたという結果だ。この研究のゴールは、このようなデータベースの構築で、個々の性質につての詳しい検討ではないので、私も詳細を紹介するのはやめておくが、何が可能か例を挙げておこう。例えば様々な細胞でのCD27発現はFcγ2a受容体の多型と相関すると同時に川崎病や腸炎など様々な病気と相関する。あるいは、NK細胞の表面分子をコードする遺伝子の多型は、予想通りNK細胞のうちCD158を発現するセットの数と相関し、同じ多型がベーチェット病とも相関するという結果だ。確かに、ゲノムと病気をつなぐ中間段階のデータが集まっていることを実感する。また、論文を読むのも苦痛は全くない。ただ実際はもっと面白いデータが集まっているはずだ。すなわち、この研究ではただ双生児を集めただけではない。４０−７０歳の双生児、すなわちそれまでの様々なデータが集まったコホート研究だ。今後このデータと他のデータとの相関を探すのが面白い。また面白い仮説が浮かんだら、このデータと遊ぶだけで大発見が生まれるかもしれない。集まったゲノムデータを読み解く時、ただ統計学だけに頼らず、さらに必要なデータが何かを構想する２１世紀的視点を持った研究だと思う。我が国もある時までGWASやSNP研究が活発に行われていた。しかしこのような２１世紀的視点のある仕事は影を潜めている。再建が必要だと思う。

脊髄損傷治療のゴールは切断された神経の再生だ。ただ、すべての外傷で始まる炎症や組織修復反応が神経再生の大きな障害になることがわかっている。従って、神経そのものの再生とともに、障害部位の周辺で起こる組織反応の抑制も重要な課題になる。例えば我が国の岡野さんたちによって示されたIL-6抑制による治療を始め、様々な方法がこのために開発されている。今日紹介するドイツ・ボンの神経変性疾患研究所からの論文は、これまでとは少し異なる方法でこの課題を解決しようとした研究だ。タイトルは「Systemic adminstration of epothilone B promotes axon regeneration after spinal cord injury (epothilone Bの全身投与は脊髄損傷後の神経再生を促進する)」だ。タイトルにあるepothilone B(エポチロン)は、細胞の微小管を安定させる作用のある抗生物質で、その作用機序から抗がん剤として利用されている。この論文では理由を示さず、この薬剤の微小管安定作用が脊髄損傷の神経再生に効果があるのではと研究が始まったことを述べている。同じ作用の薬剤と比べた時、マクロファージ刺激作用がないこと、また中枢神経系に到達できることからこの薬剤が選ばれたのだと思うが、着想の経緯がないと素人には唐突に感じる。いずれにせよ、脊髄損傷直後からこの薬剤を投与すると、微小管を安定させる効果があることを確認している。次に肝心の組織修復反応だが、フィブロネクチンやラミニンなどの間質への蓄積が著名に抑制される。一方、心配されたグリア細胞増殖阻害はほとんど見られない。次に、神経再生自体に及ぼす影響を調べるために、試験官内で線維芽細胞と神経細胞を培養すると、すぐに神経細胞の軸索形成が促進する。最後に実際の脊髄切断モデルにこの薬剤を投与すると、普通切断部位に起こる神経の退縮が抑制され、神経の再生が促進し、運動機能の障害がかなり抑制できるという結果だ。抗がん剤として使われている微小管安定剤を使ってみようというアイデア、組織反応だけでなく、神経再生も促進する効果があるという結果については評価できる。ただ、この分野ではこれまでも同じような報告が行われており、期待はずれに終わらないことを願う。これまで脊髄再生の論文を読んできて、最も印象に残ったのが昨年１０月２３日このホームページでも紹介したポーランドと英国の共同研究だ。この論文は１例報告だが、損傷後１年経過した患者さんの運動機能が回復したという点で画期的に思える。掲載されているレントゲンフィルムを友人の整形外科医に見てもらっても、完全な損傷で本当なら驚く結果であることを確認してくれた。今日紹介した研究は急性期が対象だが、もしポーランドからの論文が有望なら、組み合わせてさらに神経再生を促進させるような研究を進めてほしい気がする。脊髄損傷再生治療を心待ちにしているのは、損傷後時間が経った慢性期の患者さんだ。ぜひ慢性期治療の可能性の進展について、専門家の意見を聞きたいと思う。

ガンに対する免疫機能を高める樹状細胞療法は、健康保険の適用はないものの、普及している免疫治療と言える。様々な方法があるが、一般的には自己血から樹状細胞を調整し、ガン抗原を様々な方法でパルスし、患者さんに戻して免疫反応を誘導するというプロトコルが使われている。残念ながら我が国でこの治療法を提供する機関は、患者さん向けのサイトに全く治療成績を表示していない。従ってその効果についてははっきりしないが、科学的治験を行った論文からは一定の延命効果があることは明らかだ。今日紹介する論文を発表したデューク大学脳腫瘍センターのグループも、最も悪性のグリオブラストーマの治療として樹状細胞療法を積極的に取り入れており、その過程で見つかった新しい方法が治療成績を大きく改善することを発見し、Natureオンライン版に発表した。タイトルは、「Tetanus toxoid and CCL3 improve dendritic cell vaccines in mice and glioblastoma patients （破傷風トキソイドとCCL3はマウスモデルやヒトグリオブラストーマに対する樹状細胞ワクチンの効果を促進する）」だ。この論文は基礎研究から臨床研究へと進む通常の方向の逆で、臨床で効果が見られたプロトコルの科学的メカニズムを動物モデルを使って調べた研究だ。まずこの新しいプロトコルの効果を無作為化した１２人について比べている。プロトコルだが、患者さんは全て樹状細胞ワクチンを受けるが、このグループはガン自身の抗原の代わりに、グリオブラストーマの多くが発現しているサイトメガロビールスp65分子のRNAを樹状細胞に導入して、ガンへのキラー活性を誘導している。さて、普通の方法で樹状細胞ワクチンを投与しても、６例全員が３０ヶ月以内、ほとんどは１年で死亡している。しかし、樹状細胞ワクチンを投与する２１日前に破傷風トキソイド・ジフテリアトキソイド混合剤を注射、その後ワクチン投与時に破傷風トキソイドを打つプロトコルだと、なんと半数が４０ヶ月を超えて生存している。研究では主にマウスモデルを使って、この破傷風トキソイド前処理がなぜこれほど効くのか、そのメカニズムを探っている。詳細を省いて結論だけを言うと、破傷風トキソイドを２回注射することで、活性化CD4T細胞が誘導され、局所の炎症だけでなく、全身のリンパ節でケモカインが産生されることで、注射した樹状細胞ワクチンの局所リンパ節への移動が促進され、最終的にガンに対するキラーT細胞効率よく誘導できるという結果だ。この移動に、CCL3ケモカインが関わること、またリンパ節でCCL21ケモカインの発現が上がることもこの反応に関わることを示している。臨床結果が先にあって、そのメカニズムを後からモデル動物で明らかにし、安心して臨床研究をさらに進めるという典型的研究だと思う。いずれにせよ、これまで、試行錯誤的に行われてきた様々な免疫治療が、一歩づつ予測可能な治療へと変化しつつあることを実感させる研究だ。もちろん樹状細胞ワクチンをPD1,PDL1,CTLA4抗体などと組み合わせることも可能だ。免疫治療はどこまでガンに勝利するのか、期待が膨らむ。

Old soldiers never die, but fade awayは、トルーマンにより解任されたマッカーサーの引退演説の最後の言葉として有名で、日本語では「老兵は死なず、ただ消え去るのみ」と訳されている。訳がマッカーサーの真意を伝えているかどうか議論になったようだが、neverはうまく訳せているとは思えない。本当は自分の功績を讃えるニュアンスもあるように思う。しかしどんなに功績があろうと、新旧が入れ替わることで社会も身体も若々しさを保てる。このことをマウスの老化防止という観点から示したのが今日紹介するメイヨークリニックからの論文でAging Cell４月号に掲載予定だ。タイトルは「The Achilles’ heel of senescent cells:from transcriptome to senolytic drugs（老化細胞のアキレス腱：トランスクリプトームから老化細胞死誘導剤）」だ。もともと放射線障害やDANN修復を研究していたグループだろうか？いずれにせよ、まず観念が先に来るスタイルの論文だ。このグループの観念とは、「老化による障害は、老化により機能低下した細胞を完全に除去できていないためにおこる」だ。これを示すために、まず１０グレイの放射線を照射し老化を誘導した脂肪細胞や血管内皮細胞の遺伝子発現を調べ、生き残った細胞で細胞死を防止するプログラムが働いていることを確認している。次に、このプログラムに関わる分子の中から、その機能を抑制すると完全な細胞死を誘導できる分子を探索し、細胞死を促進する一方、増殖細胞には影響を持たない６種類の分子を特定する。その上で、これらの分子の機能を抑制する分子を探して、ダサチニブと呼ばれるリン酸化酵素阻害剤、および抗炎症作用が知られている天然に存在するビタミン用物質、クェルセチンが、それぞれ脂肪細胞、血管内皮細胞の細胞死を促進する化合物として特定された。あとは、試験管内でこれらの化合物が確かに老化細胞を選択的に殺すことを確認した後、最後にマウスに対する影響を調べている。まず２年齢のマウスの心血管機能への影響を調べ、ダサチニブ+クェルセチン一回投与で心機能が改善することを見出している。即ち、老化してもなお心臓に残っている細胞を除去することで循環機能が改善するわけだ。次に、片足に強い放射線障害を与えたマウスに一回だけ両剤を投与し７ヶ月後の運動機能を調べると、トレッドミル検査で運動機能の改善が著しい。最後に、DAN修復欠損のため老化が早まったマウスに両剤を毎週飲ませると、運動障害をはじめ様々な老化による障害の発生が抑制される。実際の寿命については言及されていないが、要するに健康寿命が伸びるという結果だ。著者たちが予想したように、老兵は殺したほうが身体にはいいという結果だ。アイデアは面白く、ガンや老化による機能低下治療の一つの可能性を示した貢献だと思う。しかし年寄りから見ると複雑な結果だ。自分の体についてのことだと考えると、なんとか老兵を殺して元気になりたいと思う。しかし、その結果社会から見ると老兵が元気になり、新陳代謝が進まないという矛盾を抱える。おそらく、Old soldiers will survive, but hide away.が座右の銘としていいかもしれない。

食欲と摂食行動のつながりが正常でないと、拒食症や過食症を招く。幸い、この神経回路は人間だけでなく、ほとんどの高等動物にとって基本的な回路であるため、動物行動学をそのまま人間に当てはめることができると期待され、研究が行われてきた。中でも、視床下部に存在し、ニューロペプチドY(NPY)、GABA,そしてアグーチ関連ペプチド(Agrp)を分泌し、食欲に関わるレプチンなどの制御を受け、食欲と様々な行動を連携させるAgrpニューロンの特定がこの分野を大きく進展させた。とはいえ、未だ拒食症治療薬の決定打は開発されていない。今日紹介するエール大学からの論文はマウスの行動学を駆使してAgrpニューロンの役割を調べた研究で３月１２日号Cellに掲載された。タイトルは「Hypothalamic Agrp neuron drive stereotypic behaviors beyond feeding （視床下部Agrpニューロンは摂食だけでなく定型行動を誘導する）」だ。脳研究の論文に目を通しているとエール大学からの論文が目立つ気がするが、この研究もそうだ。おそらくこのグループは、食欲から摂食行動への神経回路を調べていたのだろう。これに関連する行動として、餌がない空腹時に見られる行動を解析し（例えば餌を探して歩き回ったり、心理学的転移行動としての毛づくろいなど）、空腹時の行動を類型化している。次に、Agrpニューロンだけでカプサイシン受容体を発現するマウスを作成し、カプサイシンを投与してこのニューロンを興奮させた時に起こる行動を観察している。もちろん、空腹行動をとることから、満腹していても餌に飛びつく。また、餌のない時は餌を探す行動や、毛づくろいをする。この行動をさらに詳しく分析する目的で、Marble-buryingテストと呼ばれるケージ内のビー玉を床敷きで隠す強迫的繰り返し行動や、見慣れない物体に対する不安行動などを調べた結果、Agrpニューロンが摂食行動だけでなく、強迫的繰り返し行動を誘導し、不安行動を抑制することを見出した。重要なことは、この強迫繰り返し行動と摂食に関連する行動が、異なるAgrpニューロンにより調節されていることがわかったことだ。特に、この強迫繰り返し行動はNPYの阻害剤で完全に抑制されるが、摂食自体には影響がない。この結果から、神経性食思不全の患者さんが持っている強迫観念をNPYの阻害剤で治療できないかという提案を行っている。実際、神経性食思不全の患者さんでは血中のAgrp濃度が高いようだ。身体はなんとか患者さんに摂食を促そうと努力している証拠だ。しかし、患者さんでは強迫行動が強く、摂食に至らないという可能性は十分納得できる。もしこの興奮を他の強迫行動回路から切り離し、摂食へとつなげることができれば素晴らしいことだ。しかし一方で、人間の行動がそんな簡単な図式で説明できるはずがないという気持ちもある。この論文を読んで、マウスの行動学が進んでいること、神経細胞操作術の進歩はよくわかったが、予言通りNPY抑制剤が神経性食思不全症に効くかどうかは、この行動学の意義を判断する上で重要な試金石になる気がする。

銃創・刺創など外傷性の出血に対しては、圧迫などで血流を抑え、輸液で循環血流量を維持しながら、早期に手術処置を行う必要がある。ただ、例えば先の震災や、大きな事故などでは、手術をする術者の手が足りない事が多い。こんな場合、少々の傷なら、もともと備わっている止血機能を高めることで、多くの人が救える可能性がある。これを達成するため、人工的血小板で止血を高める方法と、凝固系を促進し傷口のフィブリン形成を高める方法の２種類の方法が開発されている。今日紹介するワシントン大学からの論文はフィブリン塊形成を高める新しいペプチドについての研究で３月１０日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「A synthetic fibrin cross-linking polymer for modulating clot propertyes and inducing hemostasis （フィブリン塊の性質を変化させ止血を誘導するフィブリン分子の合成架橋ポリマー）」だ。この研究はフィブリンに特異的に結合するペプチドをスペーサーでつないで、フィブリンを架橋する能力を持つように設計した水溶性ポリマーが、実際に自然のフィブリン塊形成を高め、またできたフィブリン塊の止血能力を高るか確認する、まさにトランスレーショナル研究だ。この方法で問題になるのは、フィブリノーゲンがトロンビンで切られてフィブリンができるまでは架橋材は働かないことを確認すること、及び大きなポリマーなので腎毒性などがないか調べることだ。試験管内の予備研究で、フィブリンだけに結合すること、フィブリン塊の強度を高め、隙間を減らすことなどを確認した後、いよいよラットを用いて、外傷性の出血を止める実験を行っている。実験ではラット大腿動脈に３ミリの切開を入れてまず圧迫止血なしに１５分出血させ、その後生理食塩水を点滴して血液量を維持する条件で、ラットの状態を観察している。何もしないと、１時間程度でラットは出血死する。生理的フィブリン架橋材の第８因子を出血が始まった時に注射すると２５％ぐらいは助かる。一方、新しいPolyStatと名付けられた架橋材を注射するグループは出血が止まり、全例生存するという画期的な結果だ。様々なテストで、このフィブリン塊が栓溶作用にも強く安定していることが示されている。さらに、副作用もほとんど認められず、注射後１時間ぐらいはクレアチニンが上昇し確かに腎毒性は見られるが、元に戻るようだ。ただ、ラットの実験だけでは手放しでは喜べない。もっと大型の動物で、外傷の種類も変えて適用を調べることが必要だろう。しかし、事故が起こってすぐに注射をしておけば手術までの時間が稼げるなら、これは大きな展開だ。AED並みに普及するかもしれない。この場合、静脈注射ぐらいは医師や看護婦以外もできるように学校で訓練が行われるかもしれない。いやおそらく、自動静脈注射機が開発されること必至だろう。ニーズはどこにでもある。問題は、それに気づかないことだ。

専門にこだわらず様々な分野の論文を読み始めると、シマウマの縞や、電気ウナギの狩りなどあらゆることが研究されていることを実感する。当然研究にはお金が必要で、自腹を切って行う時代ではないので、役に立つ・立たないを問わずに研究を支援する公的な仕組みが多くの国に存在することを知って励まされる。そんな一つが、ちょうど1年前インド・タタ基礎研究所とシカゴ大学から発表された、蝶のベイツ型擬態がdouble sexと呼ばれる昆虫の性決定に関わる分子の多形によって起こることを示したNature論文だった。毒のない蝶の種類が、毒を持つ蝶の形態を真似るという現象を、ゲノム解読も含めあらゆる技術を駆使して明らかにした論文を読んで、研究結果自体にも感心したが、我が国でもこのような研究に十分な助成が行われているのか少し心配になった。その意味で今日紹介する東京大学藤原さんたちがNature Geneticsに発表した論文は、我が国でも同じような研究が行えていることがわかって、少しホッとした。同じ蝶のベイツ擬態の分子メカニズム解明を目指す研究で、タイトルは「A genetic mechanism for female-limited Batesian mimicry in papilio butterfly（papilio蝶のメス特異的ベイツ型擬態の遺伝的メカニズム）」だ。昨年の米•印共同論文とテーマは全く同じだ。おそらく擬態の責任遺伝子を特定するために競争していたのだろう。先を越されて大変な思いをしたのではないかと推察する。もし、先を越された原因が、シークエンサーが自由に使えなかったことなどの物量が原因ならさぞかし残念だったことだろう。とはいえ、諦めずにこの研究を完成させ、論文として発表したことに敬意を表したい。この研究はメスだけが擬態を示す遺伝子多型の原因を、ゲノム解析を含む様々な方法を駆使して、doublesexと呼ばれるオス・メスを決定する遺伝子の多型であることを突き止めている。結果は米・印共同論文と同じだが、この部位が多型を獲得できるようになった基礎として、遺伝子の逆位があること、そして何よりも擬態を示すdoublesex遺伝子を抑制すると、擬態が消失するという機能的証明を行っている。結果から、おそらく遺伝座の逆位が起こることでdoublesex多型による擬態への道が開け、この条件下で発生した多型を持つメス型doublesex分子が、羽の色を決定する機構を変化させることで、擬態が発生することが明らかになった。このように擬態が起こるメカニズムの大筋を明らかにした点で、重要な貢献だと思う。気になって藤原さんのデータを見ると、擬態についての研究で長期間の助成を受けているようなので、我が国も十分ではないにせよ、自然を理解することのみを目的とした研究にも助成が行われていることを確認でき、安心した。

食物アレルギーは、我が国の乳幼児の１割、学童期の５％程度に見られる極めて有病率の高い疾患だ。ただこれはアレルギー症状まで発展する率で、食物に含まれる抗原に対する免疫反応は、実に３割に近い幼児で成立することがアメリカの研究によりわかっている。しかし、なぜ同じ食べ物を摂取して、一部の子供にだけ免疫が成立するのか、また免疫が成立してもほとんどの子供はアレルギーを発症しないのかについては実はよくわかっていない。最初は、遺伝的な体質の差と考えられていたが、徐々に環境因子の重要性が認識され、現在の研究の中心になっている。例えば、母乳により食物アレルギーを防げるとか、帝王切開による出産児はアレルギーが多いなどを報告する研究も数多く見られるが、完全にエビデンスで裏付けられたというわけではない。最近では、大人のアレルギー疾患と腸内細菌との関係についての研究の進展に伴い、乳児の食物抗原に対する免疫も、離乳食が始まる以前に成立する腸内細菌の影響があるのではと研究が始まっている。今日紹介するカナダ・アルバータ大学からの論文は、生後1年目に食物抗原に対する免疫反応の成立と腸内細菌叢との関係を調べた論文で、Clinical and Experimental Allergy２月号に掲載された。タイトルは「Infant gut microbiota and food sensitization:association in the first year of life （幼児のマイクロビオームと食物感作：生後１年目での関連）」だ。研究では１６６人の乳児について、１歳時点で牛乳、卵白、大豆、およびピーナツに対する皮膚反応を調べるとともに、３ヶ月齢、および１年目に便を採取、存在する細菌リボゾームRNAの配列を調べることで細菌叢の構成を調べている。さて結果だが、まず１６６人追跡すると、１年目でいずれかの食物抗原に反応する。確かに免疫の成立する頻度はかなり高そうだ。次に、免疫が成立した子供の腸内細菌叢と、成立がなかった子供の細菌叢を比較すると、免疫が成立している子供の細菌叢は多様性が見られず、圧倒的にEnterobacteriaceaeと呼ばれる種類で締められている。一方、普通ならもっとも優勢のBacteroidaceaeは極端に低い。この２種類の比を標識にすると、logスケールで大きな差が認められる。ただ、１年目になるとこの差は縮小し、詳細に見ると確かに細菌叢の構成は異なっているが、多様性が成立していることが明らかになった。この結果から、離乳食が始まる前の時期に成立する腸内細菌叢が食物抗原に対する免疫の成立に影響を持つこと、免疫が成立していても腸内細菌叢は最終的に平均値へと戻っていくことが明らかになった。今後は、この段階で正常型の細菌叢を構築するには何が必要か調べられるだうろ。おそらく、離乳食摂取前に細菌叢を調べてアレルギーの危険性を診断し、その上で細菌叢を正常化したり、食物の摂取法を工夫してアレルギー発症を予防する介入試験が行われる気がする。また改めて、腸内細菌も体の一部であることを実感した。

現在の地球を見れば、言葉を持つことで人間が、あらゆる生物種に君臨していることがよくわかる。もちろん２足歩行や、言葉を話す解剖学的構造などの身体能力などがこの人間の絶対能力の差に全く関わらないとは言わないが、なんと言ってもほとんどが脳の進化の結果であるのは間違いない。２１世紀に入って、ヒトの進化で何が起こったか明らかにしようとゲノムから解析が行われ、ゲノム全体でヒトとチンパンジーの遺伝子配列の違いが、たかだか１％前後であることがわかった。ほとんど差がないことが強調されているが、３０億塩基対の１％だから、３０００万箇所の違いが存在する。脳の進化に関わる変化を見つけるのは簡単ではない。これにチャレンジしているのが今日紹介するエール大学からの論文で、脳発生に関わる遺伝子発現調節領域の進化の理解を目指した研究だ。タイトルは「Evolutionary changes in promoter and enhancer activity during human corticogenesis （ヒトの脳皮質形成過程でのプロモーターとエンハンサー活性の進化）」で、３月６日号のScienceに掲載された。この研究ではまず、ヒトの脳皮質の構造が大きく変化する発生時期の胎児脳組織で働いているエンハンサーとプロモーターを、結合しているエピジェネティック・マークを指標に特定し、対応する発生段階のマウスとアカゲザルの脳組織での活性と比べている。すなわち、ヒト独特の脳発生様式に関わる遺伝子発現調節を特定しようと試みている。翻訳される遺伝子自体にサルと大きな差が見つからないなら、まず調節領域を調べてるのは当然のことだ。とはいっても、発生段階ごとのヒト胎児組織を入手し、得られた貴重な組織からゲノムワイドのエンハンサー、プロモーター部位のリストを作ることは並大抵のことではない。これまでも紹介したが、エール大学はヒト胎児脳発生の研究が活発に行われているようだ。さて結果だが、エンハンサー、プロモーター各活性がヒトで上昇している部位が各ステージで、１０００−５０００箇所特定されている。しかも、この調節活性の差を、遺伝子配列の違いとして特定するのは今のところ難しいようだ。このように、DNA配列上の差を特定できない変化が１０００以上存在すると、次のステップに進むのはなかなか難しい。この研究も結局はこのリストを作った上で、幾つかのアイデアを提示するだけで終わっている。最初に提案された方法は、ヒトエンハンサーと、サルエンハンサーを標識遺伝子につないでトランスジェニックマウスを作り、マウスの脳でサルとヒトの活性を調べる方法だ。論文では、マウスでは全く活性がないが、ヒトとサルで程度の異なるエンハンサー部位についてトランスジェニックマウスを作成し、ヒトとサルのエンハンサー活性の差をマウスの脳での発現で特定できることを示している。ただ、正直、これを真面目に他の何千箇所もの調節領域で繰り返して意味があるか疑問を感じる。ぜひ諦めず、提案したからには自らがこのまま探索を続けて欲しいと思う。もう一つの方法として提案されているのがネットワーク解析で、ヒトとサルの違いを多くの遺伝子が関わるネットワークの変化として捉える方法の導入だ。実際これまで脳発生について、異なる遺伝子ネットワークモジュールが９０種類程度特定されている。この研究では、それぞれのモジュールでネットワークを形成している遺伝子について、今回特定された調節領域の変化をマップして、サルからヒトへの変化に関わるモジュールを探そうと試みている。また、確かに大きな変化が見られたモジュールを幾つか示し、その生物学的意味についても議論している。しかし、ではこのモヂュールからどのようなシナリオが描けるのか明確ではない。チャレンジスピリットに感心しながら、結局ゲノムワイドに様々な状態が記述できるようになり、ビッグデータを使った論文がトップジャーナルを賑わせている。最初の頃は、挑戦をしようとする心意気に賞賛を送るのだが、論文の数が増えていくにつれ、このビッグデータをどうプロセス理解へつながるのか明確でなく、論文のための論文ではないかとフラストレーションがたまる。考えが古いのかもしれないが、このモヤモヤを晴らしてくれる論文を心待ちにしている。