過去記事一覧
AASJホームページ > 2021年 > 2月 > 28日

2月28日 血小板由来ミトコンドリアがSLEの病態に関わる(2月17日号 Science Translational Medicine 掲載論文)

2021年2月28日

Covid-19の重症化に深く血栓がかかわり、この原因がSLEの様に白血球の特殊な細胞死NETosisや自己抗体が関わることが示唆されている。その意味で、SLEの病態を理解することは、Covid-19理解にも重要だと思うが、ではSLEの病態がどこまで解明されているのかと考えると、まだまだ不明な点が多い。

今日紹介するケベック大学からの論文は血小板がFcγRIIA受容体を介して、SLEの病態に深く関わる可能性を示し、SLE研究の盲点をついた研究で2月17日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Platelets release mitochondrial antigens in systemic lupus erythematosus (SLEで見られる血小板により分泌されるミトコンドリア抗原)」だ。

この研究は、SLEのシンボルマーク、抗核抗体や抗DNA抗体ができる過程に関わるDNAは本当に核内DNAだろうかと言う素朴な疑問に発している。DNAはミトコンドリアにも存在し、事実NETosisが起こるときにはミトコンドリアDNAも細胞外に吐き出される。さらに、白血球よりはるかに多い数の血小板も4個前後のミトコンドリアを持っている。これらの考察に基づき、この研究では最初からSLEの病態に血小板とそれ由来ミトコンドリアDNA がど関与しているかに絞って研究を行なっている。要するに、血小板は重要であると言う結論だが、そのために少しごちゃごちゃと実験が行われわかりにくいので、結論だけを要約すると以下の様になる。

  • 血小板に自己抗体と自己抗原(DNAなど)が結合した抗原抗体複合体が作用するとFcγRIIAを介してシグナルが入り、ミトコンドリアとともにミトコンドリアDNA(mtDNA)決勝番外に遊離される。
  • SLEでは病状に関わらず血小板が常に活性化された状態にあり、免疫複合体によりすぐにmtDNAが遊離される。
  • mtDNAはNETosisにより遊離される核内DNAと異なり、そのままでは拡散分解酵素の作用を受けない。
  • マウスはFcγRIIAを持たないので、ヒトFcγRIIA遺伝子を導入したトランスジェニックマウスでSLEを誘導すると、FcγRIIAを導入したマウスで腎臓への血小板のトラップが起こり、マウスの寿命も短くなる。すなわち、活性化された血小板が免疫複合体が沈着する局所に集まり、そこでミトコンドリアが遊離することで、mtDNAが供給され、病態を進行させる。

以上が主な結果で、結論としては、いったん自己免疫状態が発症して免疫複合体が形成されると、その作用で血小板からミトコンドリアが遊離され、ミトコンドリア自体、そしてSLEの場合mtDNA を供給することで、局所だけでなく全身の病態を進行させると言う考えだ。

すなわち、自己免疫の最初のトリガーがかかると、血小板は病気を進行させる危険な細胞へと変身することを示した研究だが、この変身はFcγRIIAを阻害することで完全に抑えられることになる。今後、FcγRIIAをSLEの新しい治療標的として利用する過程でこの仮説の妥当性が確かめられると思うが、同じ様なメカニズムが働いていそうな重症化Covid-19にも試してみる価値はある様に思う。

カテゴリ:論文ウォッチ
2021年2月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728