今日から２回、臨床にも用いられている薬剤が思いも掛けない副反応を誘導する可能性を示した論文を紹介することにする。

最初の論文はロサンジェルスにあるCedars-Sinal Medical Centerからの論文で、なんと膨大な数の高血圧患者さんに服用されているアンジオテンシン転換酵素阻害剤が、白血球の細菌殺傷力を低下させ、感染抵抗性を下げるという研究で７月２８日号Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「An ACE inhibitor reduces bactericidal activity of human neutrophils in vitro and impairs mouse neutrophil activity in vivo（ACE阻害剤は人間の好中球の細菌殺傷力を弱め、マウスでは白血球の活性が低下する）」だ。

ACE阻害剤は降圧剤として広く用いられており、アンジオテンシンIを分解して血圧を高める分子アンジオテンシンIIへ転換するタンパク質分解酵素だ。ただ、タンパク質分解酵素として他の基質に作用して、血圧を下げる以外の効果があることが予想される。

この研究グループは白血球でACEをノックアウトする実験から、この酵素で分解される何らかの分子が、白血球の細菌障害性に関わることを見出していた。

この研究はまず、ACE阻害剤（ACEI）と、アンジオテンシンII受容体阻害剤（ARB）を投与したマウスから白血球を取り出し、多剤耐性のMRSA、クレブシエラ、そして緑膿菌など、病院感染で問題になるバクテリアと共培養し、細菌殺傷能力を調べている。結果は恐ろしいもので、ACEIでは白血球の殺傷能力が強く阻害されるが、ARB投与群ではほとんど影響がない。すなわち、ACEはアンジオテンシンI分解とは全く異なる経路で、白血球の細菌殺傷機能を阻害することがわかった。

同じ実験を人間のボランティアでも行い、ACEIを７日服用することで、好中球の細菌殺傷能力が低下することを示している。人間の研究はここまでで、あとはマウスACEノックアウトモデルを用いてメカニズムなどの研究を行っている。

まず、こうして誘導した白血球機能低下が、マウスの細菌抵抗力を抑えるかどうかを調べるため、ACE―KOマウスにMRSAを静脈感染させ、細菌の除去能力を調べると、除去能力は強く低下する。また、ACEIを服用させたマウスも同じように抵抗力が低下している。

さらに、カテーテルで大動脈弁を傷つけたあと、少数のMRSAを投与するモデルで、弁への細菌の集積を抑える能力が、ACE-KOあるいはACEI投与群では強く抑制され、その結果は死亡率にまで反映されることが明らかになった。

以上のことから、ACEIは、少なくともマウスにおいて細菌感染症の抵抗力を低下させる。

この殺傷力の一部は、細胞内での活性酸素発生によることがわかっているが、ACEIがどの経路で細菌殺傷効果に関わるのか、そのメカニズムが問題になる。ARB阻害では同じ効果が得られないことから、アンジオテンシンI分解能とは異なる経路で効果が発揮されることになる。残念ながら、ACEが何を分解してこの効果が得られるのかは明らかにされていない。

しかし、様々な受容体下流で作用するp38シグナル経路を介するNOX2活性化が阻害されること、またACE活性が低下すると、白血球を局所に遊走させるリュウコトリエンの合成が低下し、白血球の寿命が短縮することなど、今後ACEの新しい標的を特定するために役立つデータを提供しているが、結局この現象の半分についてわかったという段階で論文は終わっている。

最も知りたいことが解明できなかったという点では不満が残るが、臨床上もう一度ACEIの副作用を調べ直すことが重要な課題となった。

以前も述べたが、ワクチン接種を躊躇する人の多くは、全く荒唐無稽な意見に惑わされているのではなく、「mRNAワクチンは初めて人類に使われるので、副反応など長期影響をもう少し見てから決断したい」という、当初は専門家からも聞こえてきた考えに基づいているように思う。

ただ、ほとんどの専門家がワクチン推進を唱えるようになった今、判断を変えない一般人が、何を根拠に躊躇しているのか、ぜひ詳しい分析をしてほしいと思う。専門家としていうと、ワクチン接種を受けるということは、当然様々なリスクが伴うことは明らかだ。そしてそのリスクをどう判断するのかも個人の状況によって異なる。従って、一般の方が副反応について、何が知りたいのかを知り、それに正確に答えるためのデータを早急に集めることが科学の使命だと思うが、現在まで何人に熱が出たとか、アナフィラキシーの頻度といった、医療統計的な答えしか専門家も持っていなかった。

今日紹介するCovid-19のGood Newsは、スタンフォード大学から７月１２日Natureにオンライン出版された論文で、医療統計ではなく、ワクチン接種後私たちの体の中で何がおこっているのか、末梢血しか利用できないという限界はあるものの、徹底的な解析結果が出てきたことで、私たちの体にとってワクチンとは何かに、さらに詳しく答えられるようになった。タイトルは「Systems vaccinology of the BNT162b2 mRNA vaccine in humans　（BNT162b2 mRNAワクチンの系統的ワクチン学）」だ。

この研究では、ビオンテックのmRNAワクチンを接種した対象者の抗体やT細胞反応だけでなく、1回目、2回目接種後の血中サイトカイン量および、免疫関連細胞の数を詳細に調べることで、mRNAワクチンの反応、副反応のメカニズムを探っている。

まずワクチンの効果を、中和抗体価および、T細胞反応誘導を指標に確認している。昨日述べたように、どちらの免疫反応も個人差は大きい。また、ワクチンにより誘導された抗体は、南アフリカ株に対してはほぼ十分の１の活性に落ちている。

さらに残念なことに、年齢と抗体価は逆比例している。この辺が、ファイザーが高齢者への3回目の接種を呼びかける根拠かもしれない。

効果については、これまでも多くの論文があるが、副反応の背景になる炎症誘導作用については、これまでほとんどデータがない。これについて、この研究では徹底的に調べている。

• ワクチンでなくとも、mRNAを頻回に注射し続けると、炎症が誘導され、それによるエピトープ拡大現象により、自己抗体が誘導されることがあるが、2回接種では、自己抗体はほとんど誘導されない。
• 細胞レベルで最も目立つのはCD14CD16陽性のintermediate monocyteと呼ばれる、強い炎症惹起能力のある細胞の増加だ。これと呼応して、血中のインターフェロンγとその下流のシグナルが上昇する。
• これらの上昇は、1回目の摂取でも起こるが、２回目の方が数段強い。
• このインターフェロンγの作用をうけた末梢血は、炎症誘導型に転写プロファイルが変化する。また、2回目の接種では、自然免疫に関わる遺伝子の発現が誘導されるが、ほとんどは5日程度で正常化する。
• Single cell RNA sequencingを用いて末梢血を分画し、ワクチンにより最も変化する分画を探索すると、CD14陽性intermediate monocyteを含むクラスターを特定している。このクラスターはまさにインターフェロンγを分泌する細胞が含まれるクラスターで、2回目の接種直後に上昇する。
• これに対応する細胞クラスターは感染者ではほとんど発見できず、ワクチン接種特異的。
• 詳細は省くが、リンパ球の反応も含めてmRNAワクチンの末梢血への効果は、他のワクチンとかなり違っている。特に末梢血に抗体産生細胞があまり流れてこない点で、mRNAワクチンはユニーク。
• mRNAワクチン特有のサイトカイン上昇や、細胞クラスター上昇の程度は、確実に抗体やT細胞反応の強さと比例している。これがそのまま発熱や痛みとどうつながるのかについては示されていないが、自覚症状ではなく、客観的データで判断した副反応が強いほど、免疫ができやすいと言える。

以上が結果で、最後の副反応が強いほど免疫も高いという話も含め、効果と副反応を単純に分けることの難しさを物語る結果だ。

昨日も述べたが、効果だけでなく、副反応についてもこのように徹底的に調べることができる。そして、mRNAワクチンといえども複雑な体の反応を誘導し、しかもその個人差は大きい。

残念ながらこの研究では最も重要なリンパ節での反応が調べられていない。ただ、これほどの数のワクチン接種が行われており、おそらく接種後事故で亡くなった人のリンパ節の研究結果も追々出てくるだろう。そのデータが今回のパンデミックに役立つか分からないが、間違いなく次のmRNA ワクチン開発に大きく役立つことは間違いない。

最後に個人的印象だが、このようなパンデミックな状況で、ワクチン接種のほうが怖いと言える人は、本当に勇敢な人だと思う。いち早くワクチンを接種した私は、臆病な人間なので、３回目も射ちたい。